本發(fā)明屬于新型綠色農(nóng)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一系列1-(4-取代苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲及其結(jié)晶的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

眾所周知，中國是一個(gè)人口大國，同時(shí)也是一個(gè)農(nóng)業(yè)大國。農(nóng)業(yè)對(duì)于我國的發(fā)展和穩(wěn)定具有重大意義。但據(jù)報(bào)道我國每年因各種病蟲害的侵?jǐn)_給農(nóng)業(yè)造成巨大損失，大體就相當(dāng)于每年收獲量的1/3。因此，設(shè)計(jì)合成具有低毒，高效，無殘留和環(huán)保的新型綠色農(nóng)藥是當(dāng)前我國農(nóng)業(yè)領(lǐng)域研究的重大課題。而硫脲化合物具有廣泛藥學(xué)活性，包括抗菌，抗癌，抗結(jié)核和抗hiv，這其中又以抗菌活性研究的最多，在眾多學(xué)者的研究中，1，2-二(3-甲氧碳基-2-硫脲基)苯(商品名：甲基托布津)脫穎而出，已經(jīng)投入市場(chǎng)應(yīng)用。

1，2-二(3-甲氧碳基-2-硫脲基)苯是一種廣譜性內(nèi)吸低毒殺菌劑，具有內(nèi)吸、預(yù)防和治療作用。它最初是由日本曹達(dá)株式會(huì)社研制開發(fā)出來的。能夠有效防治多種作物的病害。但是，1，2-二(3-甲氧碳基-2-硫脲基)苯長期單一連續(xù)使用，病菌會(huì)產(chǎn)生抗藥性，降低防治效果，這種情況下，應(yīng)考慮與其他藥劑輪換使用。值得注意的是，我們常用的多菌靈和苯菌靈因與它抗菌機(jī)理相似而不能與它換用，這大大地限制它的應(yīng)用。而本專利中的1-(4-取代苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲可以滿足與常用藥劑的混用，這是本系列化合物的巨大優(yōu)勢(shì)之所在。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明以甲基托布津的核心集團(tuán)(硫脲集團(tuán))為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到一系列1-(4-取代苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲。

本發(fā)明的1-(4-取代苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中：r為ch2cl、och3、ch3、f、cl或no2。

本發(fā)明的1-(4-取代苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，其特征如下：

1-(4-氯甲基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲為三斜晶系，空間群p-1，晶胞參數(shù)a＝0.6663(3)nm，b＝0.82500(4)nm，c＝1.5438(6)nm，α＝78.748(8)°，β＝80.811(7)°，γ＝80.398(8)°，v＝0.8136(6)nm³，z＝2，μ＝0.400mm^-1，f(000)＝380，dc＝1.522g·cm^-3；

1-(4-甲氧基苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲為三斜晶系，空間群p-1，晶胞參數(shù)a＝0.48291(18)nm，b＝1.3259(5)nm，c＝1.3880(5)nm，α＝114.099(6)°，β＝95.442(7)°，γ＝90.250(7)°，v＝0.8067(5)nm³，z＝2，μ＝0.244mm^-1，f(000)＝364，dc＝1.459g·cm^-3.

1-(4-甲基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲為正交晶系，空間群pbca，晶胞參數(shù)a＝0.6622(2)nm，b＝1.5490(5)nm，c＝3.113(10)nm，α＝β＝γ＝90°，v＝3.1933(19)nm³，z＝8，μ＝0.238mm^-1，f(000)＝1392，dc＝1.408g·cm^-3；

1-(4-氟苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲為三斜晶系，空間群p-1，晶胞參數(shù)a＝0.7807(2)nm，b＝1.3593(4)nm，c＝1.4312(4)nm，α＝81.965(4)°，β＝85.382(4)°，γ＝81.585(5)°，v＝1.4849(7)nm³，z＝4，μ＝0.266mm^-1，f(000)＝696，dc＝1.531g·cm^-3；

1-(4-氯苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲為正交晶系，空間群p2(1)2(1)2，晶胞參數(shù)a＝1.1776(4)nm，b＝2.8887(9)nm，c＝0.46167(14)nm，α＝β＝γ＝90°，v＝1.5705(8)nm³，z＝4，μ＝0.415mm^-1，f(000)＝744，dc＝1.551g·cm^-3；

1-(4-硝基苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲為單斜晶系，空間群c12/c1，晶胞參數(shù)a＝3.0380(7)nm，b＝0.75658(17)nm，c＝1.5421(3)nm，α，β＝102.474(4)°，v＝3.4609(13)nm³，z＝8，μ＝0.243mm^-1，f(000)＝1608，dc＝1.506g·cm^-3。

本發(fā)明的另一方面，還包括所述的1-(4-取代苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)將硫氰酸鉀置入的四氫呋喃中，并加入相轉(zhuǎn)移催化劑peg-400，攪拌并加熱至35℃，緩慢滴加4-取代苯甲酰氯，待滴加完畢后，緩慢升溫至65～75℃，反應(yīng)2-4小時(shí)，其中4-取代苯甲酰氯與硫氰酸鉀的摩爾比為1∶(1.5-2)，其中4-取代苯甲酰氯為4-氯甲級(jí)苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯或4-硝基苯甲酰氯；

(2)向反應(yīng)體系中加入對(duì)氨基三氟甲苯，其中對(duì)氨基三氟甲苯與步驟(1)中4-取代苯甲酰氯的摩爾比為1∶(0.95-1)，反應(yīng)4-6小時(shí)；

(3)待反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液中的雜質(zhì)過濾，旋蒸至剩余少量溶液，烘干，用乙醇重結(jié)晶。

本發(fā)明的另一方面，還包括所述的1-(4-取代苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲的結(jié)晶的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)將硫氰酸鉀置入的四氫呋喃中，并加入相轉(zhuǎn)移催化劑peg-400，攪拌并加熱至35℃，緩慢滴加4-取代苯甲酰氯，待滴加完畢后，緩慢升溫至65～75℃，反應(yīng)2-4小時(shí)，其中4-取代苯甲酰氯與硫氰酸鉀的摩爾比為1∶(1.5-2)，其中4-取代苯甲酰氯為4-氯甲級(jí)苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯或4-硝基苯甲酰氯；

(2)向反應(yīng)體系中加入對(duì)氨基三氟甲苯，其中對(duì)氨基三氟甲苯與步驟(1)中4-取代苯甲酰氯的摩爾比為1∶(0.95-1)，反應(yīng)4-6小時(shí)；

(3)待反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液中的雜質(zhì)過濾，旋蒸至剩余少量溶液，烘干，用乙醇重結(jié)晶。

(4)將步驟(3)得到的化合物用1∶1配比的乙酸乙酯、甲醇的混合溶液溶解后，用緩慢溶劑揮發(fā)法在室溫下培養(yǎng)單晶，即可得到6個(gè)化合物的單晶結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的另一方面，還包括所述的1-(4-取代苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲在制備抑菌劑上的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一方面，還包括所述的1-(4-取代苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲結(jié)晶在制備抑菌劑上的應(yīng)用。

優(yōu)選的，1-(4-氯苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯基)硫脲對(duì)小麥赤霉菌的抑制率可達(dá)到52％-55％。

本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：

(1)1-(4-取代苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲中引入了三氟甲基集團(tuán)，增加了藥物的脂溶性，使藥物更容易被吸收，從而提高了藥效。

(2)本發(fā)明中的所有化合物都有良好的溶解性，可做成乳油等劑型。

(3)本發(fā)明合成方法簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是實(shí)施例1中化合物1的核磁h譜圖；

圖2是實(shí)施例1中化合物2的核磁h譜圖；

圖3是實(shí)施例1中化合物3的核磁h譜圖；

圖4是實(shí)施例1中化合物4的核磁h譜圖；

圖5是實(shí)施例1中化合物5的核磁h譜圖；

圖6是實(shí)施例1中化合物6的核磁h譜圖；

圖7為實(shí)施例1的化合物3的核磁c譜圖；

圖8為實(shí)施例2的化合物1，2，4，5，6的晶體結(jié)構(gòu)圖。

圖9為實(shí)施例2的1-(4-取代苯甲?；?-3-(三氟甲基苯基)硫脲的晶體精修數(shù)據(jù)。

圖10為本發(fā)明中所有合成硫脲化合物的抑菌率表格。

圖11為本發(fā)明中所有合成硫脲化合物的抑菌率柱狀圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明。

本發(fā)明中利用各種4-取代苯甲酰氯與親核試劑-硫氰酸鉀反應(yīng)生成了4-取代苯甲酰異硫氰酸酯，進(jìn)而再與4-三氟甲基苯胺反應(yīng)生成了6個(gè)硫脲衍生物。所得到的?；螂宥际侨碌囊志鷦?。眾所周知，氟原子具有獨(dú)特特性，在不帶電荷的情況下，氟原子是氯原子體積的1/4，而且氟原子過強(qiáng)的電負(fù)性也是其優(yōu)勢(shì)所在。因此，在藥物中引入f原子可以干擾害蟲的電子傳遞，也可以增加藥物的親油性，改變藥物的細(xì)胞通透性，有助于藥物傳輸?shù)交钚宰饔貌课弧Ｔ僬?，c-f鍵不宜斷裂，在體內(nèi)代謝緩慢。綜上，氟取代硫脲抗菌效果整體好于不被氟取代的硫脲化合物.

本發(fā)明中，在苯環(huán)上引入三氟甲基并得到一系列新的硫脲衍生物，并通過抑菌試驗(yàn)測(cè)定了它們的抑菌率。

實(shí)施例1

將0.015mol硫氰酸鉀置入20ml的四氫呋喃中，并加入7-8滴的相轉(zhuǎn)移催化劑peg-400，攪拌并加熱至35℃，緩慢滴加0.01mol的4-取代酰氯，待滴加完畢后，緩慢升溫至65℃，反應(yīng)2小時(shí)后，向反應(yīng)體系中加入對(duì)氨基三氟甲苯，在同樣條件下反應(yīng)4小時(shí)，待反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液中的雜質(zhì)過濾，旋蒸至剩余少量溶液，烘干，用乙醇重結(jié)晶，即可得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。

4-取代酰氯分別為4-氯甲級(jí)苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯，制備得到高純的目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下所示：

(1)化合物1：1-(4-氯甲基苯甲酰基)-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲

白色固體.產(chǎn)率：82％.熔點(diǎn)167-169℃.理論上元素分析結(jié)果：c16h12clf3n2os(％)：c，51.55；h，3.24；n，7.51.實(shí)際測(cè)得的元素分析結(jié)果：c，51.53；h，3.17；n，7.49.紅外測(cè)試結(jié)果(kbr)：v，cm-13273(n-h)，2991(h-n-c＝s)，1674(c＝o)，1264(c＝s).1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ，ppm12.70(s，1h)，11.75(s，1h)，7.96-8.01(t，j＝8.0hz，4h)，7.79-7.81(d，j＝8.0hz，2h)，7.60-7.62(d，j＝8.0hz，2h)，4.86(s，2h，ch2cl).

(2)化合物2：1-(4-甲氧基苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲

白色固體.產(chǎn)率：84％.熔點(diǎn)：154.4-156.1℃.理論上元素分析結(jié)果：c16h13f3n2o2s(％)：c，54.23；h，3.70；n，7.91.實(shí)際測(cè)得的元素分析結(jié)果：c，54.21；h，3.58；n，7.93.紅外測(cè)試結(jié)果(kbr)：v，cm-13330(n-h)，3208(h-n-c＝s)，1668(c＝o)，1253(c＝s).1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ，ppm12.88(s，1h)，11.54(s，1h)，8.02-8.05(d，j＝12.0hz，2h)，7.96-7.98(d，j＝8.0hz，2h)，7.07-7.09(d，j＝8.0hz，2h)，3.86(s，3h，och3).

(3)化合物3：1-(4-甲基苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲

白色固體.產(chǎn)率：79％.熔點(diǎn)：154.9-156.5℃.理論上元素分析結(jié)果：c16h13f3n2os(％)：c，56.80；h，3.87；n，8.28.實(shí)際測(cè)得的元素分析結(jié)果：c，56.78；h，3.78；n，8.28.紅外測(cè)試結(jié)果(kbr)：v，cm-13344(n-h)，3197(h-n-c＝s)，1677(c＝o)，1246(c＝s).1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ，ppm12.81(s，1h)，11.63(s，1h)，7.97-7.99(d，j＝8.0hz，2h)，7.91-7.94(d，j＝12.0hz，2h)，7.78-7.80(d，j＝8.0hz，2h)，7.35-7.37(d，j＝8.0hz，2h)，2，40(s，3h，ch3).13cnmr(101mhz，dmso)：δ，ppm179.98(c＝s)，168.48(c＝o)，144.24(ar-c)，142.16(ar-c)，129.55(ar-c)，129.51(2c)，129.32(2c)，126.78(ar-c)，126.23(m，2c)，125.03(2c)，123.22(cf3)，21.63(ch3).

(4)化合物4：1-(4-氟苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲

白色固體.產(chǎn)率：83％.熔點(diǎn)：129.9-131.1℃.理論上元素分析結(jié)果：c15h10f4n2os(％)：c，52.63；h，2.94；n，8.18.實(shí)際測(cè)得的元素分析結(jié)果：c，52.65；h，2.78；n，8.28.紅外測(cè)試結(jié)果(kbr)：v，cm-13292(n-h)，3005(h-n-c＝s)，1674(c＝o)，1264(c＝s).1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ，ppm12.68(s，1h)，11.77(s，1h)，8.06-8.10(q，j＝16.0hz，2h)，7.96-7.98(d，j＝8.0hz，2h)，7.79-7.81(d，j＝8.0hz，2h)，7.37-7.41(t，j＝16.0hz，2h).

(5)化合物5：1-(4-氯苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲

白色固體.產(chǎn)率：81％.熔點(diǎn)：135.8-136.5℃.理論上元素分析結(jié)果：c15h10f3n2clos·0.5(h2o)(％)：c，48.99；h，3.01；n，7.62.實(shí)際測(cè)得的元素分析結(jié)果c，48.98；h，2.90；n，7.64.紅外測(cè)試結(jié)果(kbr)：v，cm-13338(n-h)，3208(h-n-c＝s)，1677(c＝o)，1266(c＝s).1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ，ppm12.03(s，1h)，11.79(s，1h)，7.95-8.01(q，j＝24.0hz，4h)，7.78-7.80(d，j＝8.0hz，2h)，7.61-7.64(d，j＝12hz，2h).

(6)化合物6：1-(4-硝基苯甲?；?-3-(4-三氟甲基苯胺基)硫脲

青色固體.產(chǎn)率：56％.熔點(diǎn)：154.8-155.2℃.理論上元素分析結(jié)果：c15h10f3n3o3s·0.5(c2h5oh)(％)：c，48.98；h，3.34；n，10.71.實(shí)際測(cè)得的元素分析結(jié)果：c，48.94；h，3.19；n，10.65.紅外測(cè)試結(jié)果(kbr)：v，cm-13293(n-h)，3034(h-n-c＝s)，1699(c＝o)，1265(c＝s).1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ，ppm12.51(s，1h)，12.09(s，1h)，8.35-8.37(d，j＝8.0hz，2h)，8.17-8.19(d，j＝8.0hz，2h)，7.96-7.98(d，j＝8.0hz，2h)，7.80-7.82(d，j＝8.0hz，2h)，4.36(s，1h，oh)，3.44(t，2h，ch2)，1.06(t，3h，ch3).

圖1-圖6分別為本發(fā)明化合物1-化合物6的核磁h譜圖?？淳w衍射圖譜結(jié)合以上結(jié)構(gòu)表征內(nèi)容的描述可知，h譜圖與該化合物結(jié)構(gòu)式一致。

圖7為化合物3的的核磁c譜圖。由圖可知，共有12組峰：179.98(c＝s)，168.48(c＝o)，144.24(ar-c)，142.16(ar-c)，129.55(ar-c)，129.51(2c)，129.32(2c)，126.78(ar-c)，126.23(m，2c)，125.03(2c)，123.22(cf3)，21.63(ch3)，與該化合物結(jié)構(gòu)式一致。

實(shí)施例2：

將實(shí)施例1中的化合物用乙酸乙酯，甲醇等溶劑溶解后，用緩慢溶劑揮發(fā)法在室溫下培養(yǎng)單晶，即可得到6個(gè)化合物的單晶結(jié)構(gòu)。

圖8為實(shí)施例2的化合物1-化合物6的晶體結(jié)構(gòu)圖。

圖9為實(shí)施例2的1-(4-取代苯甲?；?-3-(三氟甲基苯基)硫脲的晶體精修數(shù)據(jù)。

實(shí)施例3：

將實(shí)施例1中的化合物進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)，采用紙片擴(kuò)散法，具體操作是將藥(20mg)物溶解于二甲基亞砜(4ml)中，將溶液到如200ml滅好菌的pda培養(yǎng)基中，此時(shí)藥物濃度為100μg/ml，待培養(yǎng)基冷卻后，將8mm供試菌菌餅(小麥赤霉菌，葡萄黑豆菌，蘋果干腐菌和蘋果螺紋菌)接在培養(yǎng)基上，每組做5組平行試驗(yàn)，試驗(yàn)完成后放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)。小麥赤霉菌和葡萄黑豆菌培養(yǎng)72小時(shí)，蘋果干腐菌和蘋果螺紋菌培養(yǎng)120小時(shí)后，采用十字交叉法測(cè)量其抑菌圈。

圖10和圖11為本發(fā)明中所有合成硫脲化合物的抑菌結(jié)果。從圖中可知，本發(fā)明中的化合物絕大多數(shù)具有良好的抑菌性能。尤其是化合物5對(duì)小麥赤霉菌的抑制率可達(dá)到53.22％，這與嘧霉胺的抑菌效果相當(dāng)。

以上對(duì)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，不能被認(rèn)為用于限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。凡依本發(fā)明申請(qǐng)范圍所作的均等變化與改進(jìn)等，均應(yīng)仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內(nèi)。