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一種合成萊菔子素的化學(xué)方法與流程

文檔序號:12856188閱讀:1644來源:國知局

本發(fā)明涉及一種具有抗癌活性的天然產(chǎn)物萊菔子素的化學(xué)合成新方法,屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。



背景技術(shù):

萊菔子素,又名萊菔硫烷(sulforaphane),是一種硫代異氰酸酯類化合物,廣泛存在于十字花科蔬菜中。

萊菔子素是目前自然界發(fā)現(xiàn)的具有預(yù)防癌癥、抗癌效果最好的天然產(chǎn)物之一,同時(shí)還具有防止血管炎癥、動脈粥樣硬化、抗糖尿病和抗菌性能。生物學(xué)研究表明萊菔子素是一種多功能酶誘導(dǎo)物,可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生ⅱ相解毒酶-谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和酪還原酶,進(jìn)而中和致癌物質(zhì),防止致癌物質(zhì)破壞健康細(xì)胞內(nèi)的遺傳因子,從而起到預(yù)防和抗癌作用。

鑒于萊菔子素的優(yōu)異藥用性能,將其進(jìn)行應(yīng)用一直是研究熱點(diǎn)。萊菔子素可以從植物中提取,但在分離純化過程中非常容易受環(huán)境因素導(dǎo)致降解,使其提取效率極低,損失嚴(yán)重。因此,通過化學(xué)合成的方法制備萊菔子素引起了人們的重視。中國專利cn102093273a公開了一種以1,3-丙二醇為原料合成萊菔子素的路線;中國專利cn102249968a公開了一種以4-氨基-1-丁醇為起始原料合成萊菔子素的路線;中國專利cn105001135a公開了一種以1-溴-4-氯丁烷為其實(shí)原料合成萊菔子素的路線。現(xiàn)有合成方法有兩方面的缺陷:(1)反應(yīng)選擇性較低,反應(yīng)過程中容易造成多反應(yīng)位點(diǎn)競爭而導(dǎo)致純化困難。(2)硫氰酸酯異構(gòu)化過程需要升高溫度,會造成更多副產(chǎn)物的生成。

鑒于上述原因,在多年來有機(jī)合成經(jīng)驗(yàn)積累的基礎(chǔ)上,本發(fā)明提出了一種高效、溫和的合成萊菔子素的新方法,可高收率的合成萊菔子素,具有重要的應(yīng)用價(jià)值。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明以解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足為出發(fā)點(diǎn),提出了一種合成萊菔子素的新方法,六步的總收率達(dá)到75%;其反應(yīng)式如下:

一種萊菔子素的合成新方法,其特征在于包括如下步驟:

(1)以乙醇為溶劑,碘化鈉為催化劑,將4-氯-1-丁醇與甲硫醇鈉進(jìn)行反應(yīng),得到4-甲硫基-1-丁醇;其中所述的4-氯-1-丁醇、甲硫醇鈉與碘化鈉的摩爾比為1:1~3:0.025~0.2,優(yōu)選1:1.1:0.05。

(2)在堿的存在下,將4-甲硫基-1-丁醇與甲基磺酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)2小時(shí),得到4-甲硫基-1-丁基甲磺酸酯;其中所述的堿為三乙胺、吡啶、n-甲基嗎啉、碳酸氫鈉,優(yōu)選三乙胺;其中所述的4-甲硫基-1-丁醇、甲基磺酰氯與堿的摩爾比為1:1~1.5:1~2,其中優(yōu)選1:1.2:1.4。

(3)將4-甲硫基-1-丁基甲磺酸酯與疊氮化鈉溶于混合溶劑中,加入相轉(zhuǎn)移催化劑,在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)6小時(shí),得到1-疊氮基-4-甲硫基丁烷;其中所述的4-甲硫基-1-丁基甲磺酸酯與疊氮化鈉的摩爾比為1:1~5,優(yōu)選1:2;其中所述的混合溶劑是丙酮和水、二氧六環(huán)和水、乙腈和水、n,n-二甲基甲酰胺和水,優(yōu)選丙酮和水;其中丙酮和水的體積比是3~7:1,優(yōu)選5:1。

(4)1-疊氮基-4-甲硫基丁烷經(jīng)兩步反應(yīng)得到1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷,首先1-疊氮基-4-甲硫基丁烷與三苯基膦溶于有機(jī)溶劑,在室溫條件下反應(yīng)4小時(shí)得到磷亞胺中間體;其中所述的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃,優(yōu)選甲苯;其中所述的1-疊氮基-4-甲硫基丁烷與三苯基膦的摩爾比為1:1~1:1.5,優(yōu)選1:1.1。隨后反應(yīng)液直接與二硫化碳在室溫條件下反應(yīng)24小時(shí),得到1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷;其中所述的二硫化碳與1-疊氮基-4-甲硫基丁烷的摩爾比為1~8:1,優(yōu)選2:1。

(5)將1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷溶于有機(jī)溶劑中,低溫條件下緩慢滴加間氯過氧苯甲酸的有機(jī)溶劑溶液,滴加完畢,繼續(xù)在此溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí),反應(yīng)后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。其中所述的有機(jī)溶劑是四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷,優(yōu)選二氯甲烷;其中所述的低溫指的是反應(yīng)溫度在-10℃~10℃,優(yōu)選-5℃~0℃;其中1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷與間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1:1~1.5,優(yōu)選為1:1.1。

本發(fā)明合成萊菔子素的方法具有如下顯著優(yōu)點(diǎn):(1)整個(gè)合成過程反應(yīng)位點(diǎn)單一,不會造成多反應(yīng)位點(diǎn)競爭而導(dǎo)致體系復(fù)雜,后處理純化困難。(2)異硫氰酸基團(tuán)的引入簡單高效,常溫反應(yīng)可保持異硫氰酸基團(tuán)的穩(wěn)定存在。(3)整個(gè)合成路線的工藝流程簡單、操作方便、后處理簡單、收率高,可有效的規(guī)?;a(chǎn)萊菔子素。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述,但本發(fā)明并不局限于此。

實(shí)施例1:(1)4-甲硫基-1-丁醇(化合物1)的制備

稱取2.71克(25mmol)4-氯-1-丁醇放入250ml圓底燒瓶中,加入50ml乙醇溶解,然后室溫條件下分別加入0.18克(1.25mmol)碘化鈉和1.92克(27.5mmol)甲硫醇鈉,在室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí),然后用水洗滌,用二氯甲烷萃取(30ml×3),合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥,過濾后減壓旋蒸脫溶,得油狀產(chǎn)物(化合物1)2.85克(95%)。

(2)4-甲硫基-1-丁基磺酸酯(化合物2)的制備

稱取2.64克(22mmol)4-甲硫基-1-丁醇放入250ml圓底燒瓶中,加入40ml二氯甲烷溶解,然后加入2.66克(26.4mmol)三乙胺并將圓底燒瓶置于-10℃的低溫反應(yīng)浴中,冷卻5分鐘后用恒壓滴液漏斗緩慢滴加2.77(24.2mmol)甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液(10ml)。滴加完畢,升溫至室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí),然后用水洗滌,用二氯甲烷萃?。?0ml×2),合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥,過濾后旋蒸脫溶,得油狀產(chǎn)物(化合物2)4.27克(98%)。

(3)1-疊氮基-4-甲硫基丁烷(化合物3)的制備

稱取3.96克(20mmol)4-甲硫基-1-丁基磺酸酯放入250ml圓底燒瓶中,加入60ml丙酮和水(丙酮與水的體積比5:1)溶解,然后分別加入2.60克(40mmol)疊氮化鈉和0.32克(1mmol)四丁基溴化銨,氮?dú)獗Wo(hù)條件下回流反應(yīng)6小時(shí),然后用水洗滌,用二氯甲烷萃?。?0ml×3),合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥,過濾后旋蒸脫溶,得油狀產(chǎn)物(化合物3)2.75克(95%)。

(4)1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物4)的制備

稱取2.61克(18mmol)4-甲硫基-1-丁基磺酸酯放入200ml圓底燒瓶中,加入50ml無水甲苯溶解,混合溶液冰浴冷卻至0℃,然后加入5.19克(19.8mmol)三苯基膦,氮?dú)獗Wo(hù)條件下升溫至室溫反應(yīng)4小時(shí),然后直接加入2.74克(36mmol)二硫化碳并繼續(xù)在室溫下反應(yīng)24小時(shí),然后減壓條件下脫除甲苯和過量的二硫化碳,粗產(chǎn)物用環(huán)己烷萃取,干燥后減壓脫除環(huán)己烷并經(jīng)快速硅膠柱層析(洗脫劑:10%乙酸乙酯/石油醚)純化得油狀產(chǎn)物(化合物4)2.61克(90%)。

(5)萊菔子素(1-異硫氰基-4-甲亞磺?;⊥?,化合物5)的制備

稱取2.42克(15mmol)1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷放入200ml圓底燒瓶中,加入50ml無水二氯甲烷溶解,混合溶液冰浴冷卻至-5℃,冷卻5分鐘后用恒壓滴液漏斗緩慢滴加2.85(16.5mmol)間氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液(10ml),滴加完畢保持該溫度下繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí),反應(yīng)完畢,用30ml飽和碳酸氫鈉溶液中止反應(yīng),用二氯甲烷萃?。?0ml×2),合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。減壓條件下脫除二氯甲烷并經(jīng)快速硅膠柱層析純化得萊菔子素(化合物5)2.52克(95%)。

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