本發(fā)明涉及一種磺酰脲類降糖藥物格列齊特中間體的制備方法，具體涉及一種化合物八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法。

背景技術(shù)：

格列齊特(Gliclazide)作為一種廣泛使用的降糖藥，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，特別適用于各種亞型的非胰島素依賴型糖尿病病人，并且副作用較小，但是生產(chǎn)工藝的陳舊導(dǎo)致成本一直居高不下，使得該藥品的市場(chǎng)售價(jià)相對(duì)較高，阻礙了該藥品的大規(guī)模使用。

因此改進(jìn)格列齊特的生產(chǎn)工藝成為該領(lǐng)域工作者的熱點(diǎn)，而八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯作為其關(guān)鍵中間體，原來(lái)一直采用鄰戊二甲酸酯作為原料，經(jīng)過(guò)一系列的還原、鹵代、環(huán)合等等步驟制備得到，該工藝雖然目前已經(jīng)工業(yè)化，但是步驟較長(zhǎng)，期間還原用到的還原劑有一定的危險(xiǎn)性，對(duì)設(shè)備和工人的要求都較高，而且總收率不盡如人意。

本申請(qǐng)通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)總結(jié)了一條全新的合成路線，采用2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯為原料，與硝基甲烷進(jìn)行縮合反應(yīng)后，經(jīng)氫化還原成環(huán)，再通過(guò)紅鋁還原得到產(chǎn)物，僅通過(guò)三步就制備到產(chǎn)物，大大縮短了合成步驟，總收率有較大的提高，有效的控制了產(chǎn)品的成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和，易于控制，總收率高的格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法。

為達(dá)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯的制備方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齊特中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯按照如下步驟獲得：

A.2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備

按照質(zhì)量比1:11.76-23.53:0.43-0.59稱取2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯、17％乙醇鈉乙醇溶液和硝基甲烷，然后在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯和17％乙醇鈉乙醇溶液，攪拌均勻后滴加硝基甲烷，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過(guò)濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；

B.六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制備

按照質(zhì)量比1:0.1:4-10稱取2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、10％鈀碳催化劑和甲醇，然后在高壓反應(yīng)器中加入2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、甲醇和10％鈀碳催化劑，加畢攪拌均勻后用氫氣置換體系，再用氫氣加壓，在50-60℃、2-4MPa壓力下攪拌反應(yīng)6-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物加入少量乙酸乙酯保持0℃條件下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾收集析出的固體，用少量冷的乙酸乙酯洗滌，干燥后得到的黃色固體為六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)；

C.八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制備

按照質(zhì)量比1:1-2:2-6稱取六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、紅鋁的甲苯溶液和甲苯，然后在反應(yīng)器中加入六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、紅鋁的甲苯溶液和甲苯，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8-20小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入適量的稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至堿性，過(guò)濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，殘余物減壓蒸餾，收集80-90℃/55mmHg餾分，得到淡黃色油狀液體，為八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

1.本發(fā)明采用了一條全新的合成路線，通過(guò)三步反應(yīng)制備得到了格列齊特關(guān)鍵中間體八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯，大大縮短了合成步驟，總收率有較大的提高，有效的控制了成本。

2.本發(fā)明采用的原料均為市售，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，并且反應(yīng)條件溫和，易于控制，能有效的提高生產(chǎn)的安全性。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明是如何實(shí)現(xiàn)的：

實(shí)施例1

A.2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備

在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇鈉乙醇溶液(3670g)，攪拌均勻后滴加硝基甲烷(91.5g，1.5mol)，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過(guò)濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物170.2g，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率約85.5％，收率經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；

B.六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制備

在高壓反應(yīng)器中加入2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(1950g)和10％鈀碳催化劑(19.9g)，加畢攪拌均勻后用氫氣置換體系，再用氫氣加壓，在50-60℃、4MPa壓力下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物加入少量乙酸乙酯保持0℃條件下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾收集析出的固體，用少量冷的乙酸乙酯洗滌，干燥后得到的黃色固體100.4g，為六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率約80.3％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)；

C.八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制備

在反應(yīng)器中加入六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、紅鋁的甲苯溶液(250g)和甲苯(750g)，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，過(guò)濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，殘余物減壓蒸餾，收集80-90℃/55mmHg餾分，得到淡黃色油狀液體89.7g，為八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率約80.8％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。

實(shí)施例2

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備方法如下：

在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇鈉乙醇溶液(1840g)。攪拌均勻后滴加硝基甲烷(67.1g，1.1mol)，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過(guò)濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物153.7g，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率約77.2％，收率經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例3

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是A步驟的2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制備方法如下：

在帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)器中加入2-氧雜環(huán)戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇鈉乙醇溶液(2755g)。攪拌均勻后滴加硝基甲烷(79.3g，1.3mol)，滴加完畢后升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)完畢后降至室溫，過(guò)濾除去不溶物，常壓蒸餾除去大部分溶劑，得到的殘余物加入到蒸餾水中，攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯萃取，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，再蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物160.5g，為2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率約80.7％，收率經(jīng)HPLC檢測(cè)含量大于95％，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。

實(shí)施例4

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制備方法如下：

在高壓反應(yīng)器中加入2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(800g)和10％鈀碳催化劑(19.9g)，加畢攪拌均勻后用氫氣置換體系，再用氫氣加壓，在50-60℃、2MPa壓力下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物加入少量乙酸乙酯保持0℃條件下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾收集析出的固體，用少量冷的乙酸乙酯洗滌，干燥后得到的黃色固體72.3g，為六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率約57.8％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)。

實(shí)施例5

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是B步驟的六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制備方法如下：

在高壓反應(yīng)器中加入2-(硝基甲基)-1-環(huán)戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(1400g)和10％鈀碳催化劑(19.9g)，加畢攪拌均勻后用氫氣置換體系，再用氫氣加壓，在50-60℃、3MPa壓力下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾除去催化劑，濾液蒸餾除去溶劑，殘余物加入少量乙酸乙酯保持0℃條件下攪拌4小時(shí)，過(guò)濾收集析出的固體，用少量冷的乙酸乙酯洗滌，干燥后得到的黃色固體90.6g，為六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率約72.5％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)。

實(shí)施例6

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、紅鋁的甲苯溶液(125g)和甲苯(250g)，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，過(guò)濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，殘余物減壓蒸餾，收集80-90℃/55mmHg餾分，得到淡黃色油狀液體60.1g，為八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率約54.1％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。

實(shí)施例7

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、紅鋁的甲苯溶液(180g)和甲苯(500g)，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，過(guò)濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，殘余物減壓蒸餾，收集80-90℃/55mmHg餾分，得到淡黃色油狀液體77.4g，為八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率約69.7％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。

實(shí)施例8

其他步驟與實(shí)施例1相同，只是C步驟的八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制備方法如下：

在反應(yīng)器中加入六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、紅鋁的甲苯溶液(220g)和甲苯(650g)，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，再升溫至50℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，加入稀鹽酸淬滅，再加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，過(guò)濾除去不溶物，分液，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，殘余物減壓蒸餾，收集80-90℃/55mmHg餾分，得到淡黃色油狀液體82.8g，為八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率約74.6％；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。

盡管發(fā)明人已經(jīng)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做了較為詳細(xì)的闡述和列舉，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于本領(lǐng)域一個(gè)熟練的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，對(duì)上述實(shí)施例作出修改和/或變通或者采用等同的替代方案是顯然的，都不能脫離本發(fā)明精神的實(shí)質(zhì)，本發(fā)明中出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)用于對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的闡述和理解，并不能構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。