本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿普斯特的制備方法。
背景技術(shù)：
阿普斯特(apremilast)是Celgene研發(fā)的PDE4抑制劑，臨床應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎等多個(gè)適應(yīng)癥。結(jié)節(jié)病是一種病因未明的疾病，其特點(diǎn)是在一個(gè)或多個(gè)器官中存在肉芽腫，可能是急性的也可能是慢性的。大量資料表明，免疫機(jī)制在疾病的發(fā)病機(jī)制中很重要，經(jīng)臨床試驗(yàn)證明阿普斯特在治療成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)時(shí)具有較好的安全性和有效性，被FDA批準(zhǔn)為治療PsA的藥物。Evaluate Pharma預(yù)測(cè)2018年阿普斯特銷(xiāo)售額將超過(guò)12億美元。
阿普斯特化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
其化學(xué)名稱(chēng)為(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1,3-二酮。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開(kāi)的阿普斯特合成方法如下：
美國(guó)專(zhuān)利US20100324108A1和中國(guó)專(zhuān)利CN102781443A所用的阿普斯特合成路線如下所示：
此方法需要利用N-乙?；?L-亮氨酸對(duì)外消旋中間體1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨進(jìn)行成鹽拆分，工藝過(guò)程收率低，成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種阿普斯特的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種阿普斯特的制備方法，包括以下步驟：
1)式IV所示中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨經(jīng)氧化反應(yīng)制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨：
2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應(yīng)制備阿普斯特(式I)：
上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)所用氧化劑優(yōu)選為高錳酸鉀、高錳酸鈉；更優(yōu)選為高錳酸鉀。
上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)的氧化反應(yīng)溫度為-10℃至40℃；優(yōu)選為0℃至30℃。
上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)所用反應(yīng)溶劑優(yōu)選為丙酮、丁酮；更優(yōu)選為丙酮。
上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)的氧化反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)；優(yōu)選為1.5～3小時(shí)。
上述阿普斯特的制備方法中，步驟1)所用氧化劑與中間體IV的摩爾比為0.8～2.0∶1；優(yōu)選為1.0～1.5∶1。
上述阿普斯特的制備方法中，步驟2)反應(yīng)時(shí)間為3～12小時(shí)；優(yōu)選為6～8小時(shí)。
上述阿普斯特的制備方法中，步驟2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1∶1.0～1.5；優(yōu)選為1∶1.1～1.3。
上述阿普斯特的制備方法中，步驟2)反應(yīng)完成后用堿性飽和水溶液對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行洗滌，然后結(jié)晶得阿普斯特。所述堿性飽和水溶液可以是飽和碳酸鈉、飽和碳酸鉀、飽和碳酸氫鈉、飽和碳酸氫鉀；優(yōu)選為飽和碳酸鈉。
上述阿普斯特的制備方法中，中間體IV可以通過(guò)下述方法制備得到：以二甲亞砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)為原料，在烷基鋰存在下，利用有機(jī)錫催化劑在合成過(guò)程中與Lewis堿原料形成配位鍵，從而達(dá)到空間誘導(dǎo)、手性合成的目的，制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)。如下式所示：
其中，所用有機(jī)錫催化劑優(yōu)選為R3SnCl，R表示烷基或芳基，優(yōu)選為C1～C12的烷基或芳基，更優(yōu)選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。所述有機(jī)錫催化劑例如三丁基氯化錫、三丙基氯化錫，更優(yōu)選為三丁基氯化錫。
所述烷基鋰表示為R'Li，其中R'表示直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基，優(yōu)選為C1～C12的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。所述烷基鋰最優(yōu)選為正丁基鋰。
上述制備式IV化合物的方法中，反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)；優(yōu)選為四氫呋喃。反應(yīng)溫度為-10℃至60℃；優(yōu)選為0℃至20℃。
上述制備式IV化合物的方法具體操作是：先將二甲亞砜和烷基鋰單獨(dú)反應(yīng)一段時(shí)間，然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機(jī)錫催化劑繼續(xù)反應(yīng)，得到所述阿普斯特中間體。其中，二甲亞砜與烷基鋰單獨(dú)反應(yīng)時(shí)反應(yīng)溫度最優(yōu)選為0～5℃，加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機(jī)錫催化劑后自然升溫到15～20℃進(jìn)行反應(yīng)。二甲亞砜與烷基鋰的單獨(dú)反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.5-3小時(shí)，更優(yōu)選為1-1.5小時(shí)。加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機(jī)錫催化劑反應(yīng)一段時(shí)間(通常1～3小時(shí))后，加水繼續(xù)保溫反應(yīng)8-16小時(shí)(優(yōu)選為10-12小時(shí))。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢(shì)：
1.本發(fā)明提供一種利用中間體IV制備阿普斯特的方法。
2.本發(fā)明以化合物IV為原料，通過(guò)氧化等步驟實(shí)現(xiàn)了阿普斯特的制備。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明沒(méi)有成鹽拆分步驟，提高了工藝總收率，降低了成本。
3.本發(fā)明提供的制備阿普斯特方法收率較理想，所用原料均為常用試劑，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)的制備
反應(yīng)瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，再加入置于450mL四氫呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時(shí)，自然升溫至15℃到20℃反應(yīng)2小時(shí)，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應(yīng)12小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液中所得的固體過(guò)濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類(lèi)白色固體109.6g，按化合物III計(jì)算摩爾收率85.2％，HPLC純度為98.1％，ee值97.3％。
實(shí)施例2：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)的制備
反應(yīng)瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，再加入置于450mL四氫呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時(shí)，自然升溫至15℃到20℃反應(yīng)2小時(shí)，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應(yīng)10小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液中所得的固體過(guò)濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類(lèi)白色固體107.9g，按化合物III計(jì)算摩爾收率83.9％，HPLC純度為97.9％，ee值97.1％。
實(shí)施例3：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)的制備
反應(yīng)瓶中加入600mL丙酮、77.2g(0.3mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)攪拌溶解，降溫至10℃到20℃；加入50g無(wú)水硫酸鎂，攪拌均 勻后加入高錳酸鉀(將47.4g(0.3mol)高錳酸鉀分三次加入到反應(yīng)瓶中，每次間隔0.5小時(shí))。最后一次高錳酸鉀加完后反應(yīng)0.5小時(shí)，停止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，除去反應(yīng)液中的固渣。將濾液濃縮至干，得淡黃色油狀物72.3g，HPLC純度為97.1％，ee值97.7％。
實(shí)施例4：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)的制備
反應(yīng)瓶中加入600mL丙酮、77.2g(0.3mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)攪拌溶解，降溫至10℃到20℃；加入50g無(wú)水硫酸鎂，攪拌均勻后加入高錳酸鉀(將71.1g(0.45mol)高錳酸鉀分三次加入到反應(yīng)瓶中，每次間隔0.5小時(shí))。最后一次高錳酸鉀加完后反應(yīng)0.5小時(shí)，停止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，除去反應(yīng)液中的固渣。將濾液濃縮至干，得淡黃色油狀物73.6g，HPLC純度為96.8％，ee值98.1％。
實(shí)施例5：阿普斯特(式I)的制備：
反應(yīng)瓶中加入350mL冰乙酸、60.1g(0.22mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)、51.3g(0.25mol)3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，攪拌均勻，回流反應(yīng)6小時(shí)，停止反應(yīng)，脫溶后殘留物用400mL乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌(300mL×2次)，再用鹽水洗滌(150mL×1次)。再次脫溶后加入400mL無(wú)水乙醇和150mL丙酮的混合溶劑攪拌析晶5小時(shí)，抽濾，濾餅用100mL無(wú)水乙醇洗滌，烘干后得81.3g產(chǎn)品，摩爾收率80.2％，HPLC純度為98.1％，ee值98.2％。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：C22H24N2O7S，分子量：460.5，[M+H]+測(cè)量值：461.3。
實(shí)施例6：阿普斯特(式I)的制備：
反應(yīng)瓶中加入350mL冰乙酸、60.1g(0.22mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)、57.4g(0.28mol)3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，攪拌均勻，回流反應(yīng)6小時(shí)，停止反應(yīng)，脫溶后殘留物用400ml乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌(300mL×2次)，再用鹽水洗滌(150mL×1次)。再次脫溶后加入400mL無(wú)水乙醇和150mL丙酮的混合溶劑攪拌析晶5小時(shí)，抽濾，濾餅用100mL無(wú)水乙醇洗滌，烘干后得82.6g產(chǎn)品，摩爾收率81.5％，HPLC純度為98.3％，ee值97.9％。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：C22H24N2O7S，分子量：460.5，[M+H]+測(cè)量值：461.5。