本發(fā)明涉及一種帕比司他乳酸鹽的新晶型及其制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及帕比司他乳酸鹽晶型Ⅰ及其制備方法。

背景技術(shù)：

帕比司他乳酸鹽(Panobinostat lactate，商品名為Farydak)，其化學(xué)名為：N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺乳酸鹽，由諾華公司開發(fā)。2015年2月23日，美國(guó)食品和藥品監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)Farydak作為用于治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

MM是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等。隨著人口老齡化，MM的發(fā)病率正逐年增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，它占惡性腫瘤1％，血液腫瘤10％。歐美國(guó)家年發(fā)生率是2～5/10萬，我國(guó)發(fā)病率約1/10萬，主要集中在老年人，發(fā)病年齡50～70歲，中位年齡55歲， 40歲以下者少見，男女比例為3:1，近20年來發(fā)病率有上升趨勢(shì)，MM至今仍被認(rèn)為是不能治愈的惡性血液病。

帕比司他乳酸鹽是一種新型、廣譜組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，組蛋白去乙酰化酶與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，通過催化組蛋白N-端賴氨酸殘基的去乙酰化進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色體重組，此外組蛋白去乙?；敢部梢源呋墙M蛋白去乙?；?。抑制HDAC可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停止、分化及凋亡。該藥能夠?qū)Π┘?xì)胞施以嚴(yán)重的應(yīng)激直至其死亡。

諾華公司在專利WO2007146716中公開了帕比司他乳酸鹽的晶型A、晶型HA和晶型SA等三種晶型。其中晶型A是無水晶型，其XRPD圖譜中的特征峰包括：9.9、11.4、13.8、15.7、18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(2θ角)，熔點(diǎn)為183-186℃，此晶型具有略微的引濕性，在120℃下失重0.2％，晶型A的XRPD圖譜如圖1所示；晶型HA為含水晶型，其XRPD圖譜的特征峰包括5.8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.8和21.2(2θ角)，此晶型具有略微的引濕性，在110℃下失重為0.4％，在130℃下失重為3.0％，在155℃下失重為4.4％，晶型HA的XRPD圖譜如圖2所示；晶型SA為甲醇溶劑化物，其XRPD圖譜的特征峰包括9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(2θ角)，此晶型在123℃下熔化并分解。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是在于提供了一種帕比司他乳酸鹽的新晶型，將其命 名為晶型I，以及該晶型的制備方法。

一方面，本發(fā)明提供了帕比司他乳酸鹽晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜(XRPD)在2θ±0.2°為5.5、10.9、12.8、14.7和16.6處具有特征衍射峰。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜在2θ±0.2°為5.5、10.9、12.8、14.7、16.6、19.4、20.7、21.3、23.9、24.5、25.3、25.9和26.5處具有特征衍射峰。

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型I，其粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)基本如表1。

表1

優(yōu)選地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜基本如圖4所示。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型I，其熱重分析圖(TGA)基本如圖5所示。

經(jīng)研究，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型I的含水量為2％～6％，并且含水量對(duì)本晶體的XRPD圖譜無明顯影響。

另一方面，本發(fā)明提供了帕比司他乳酸鹽晶型I的晶種的制備方法，包括：將帕比司他乙酸鹽的丙酮溶劑化物置于水與丙酮的混合溶液中，加入乳酸，室溫下攪拌，過濾得到帕比司他乳酸鹽晶種。

其中，帕比司他乙酸鹽的丙酮溶劑化物的制備方法可參考專利WO2007146716，具體操作示例如下：稱取帕比司他游離堿的水合物晶型HA樣品0.5g，置于5ml丙酮中，加入0.1g乙酸，加熱至50℃保溫0.5h后，置于室溫下攪拌14h，過濾得到帕比司他乙酸鹽丙酮溶劑化物。

優(yōu)選地，所述丙酮與水的體積比為5-10:1，優(yōu)選9:1。

優(yōu)選地，所述攪拌在室溫下進(jìn)行，攪拌時(shí)間可為5-10天。

再一方面，本發(fā)明提供了帕比司他乳酸鹽晶型I的制備工藝，包括：

步驟1)：將帕比司他置于酮類溶劑中，加入乳酸水溶液混合，加熱 至固體溶解；

步驟2)：將步驟1)所得溶液降溫，加入帕比司他乳酸鹽晶型I的晶種，攪拌析晶得到所述晶型I。

優(yōu)選地，步驟1)中所述酮類溶劑為丙酮、丁酮、戊酮，更優(yōu)選丙酮。

優(yōu)選地，步驟1)中所述帕比司他與乳酸的質(zhì)量比為1:0.1～1，更優(yōu)選1:0.3～0.5，最優(yōu)選1:0.35。

優(yōu)選地，步驟1)中所述帕比司他與酮類溶劑的質(zhì)量體積比為1:5～20，更優(yōu)選1:9～18。

優(yōu)選地，步驟1)中所述乳酸與水的質(zhì)量體積比為1:2～10，更優(yōu)選1:2.5～5。

優(yōu)選地，步驟1)中所述加熱溫度為30℃～80℃，更優(yōu)選50℃～60℃。

優(yōu)選地，步驟2)中所述降溫溫度為-30℃～-5℃，更優(yōu)選-15℃～-5℃。

優(yōu)選地，步驟2)中所述加入晶種的量一般為帕比司他投料量(以析晶工藝中投入帕比司他的質(zhì)量計(jì))的1‰～10％，析晶速度隨著加入晶種量的增加而增快。

作為本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型I制備工藝的示例，所述制備工藝包括如下步驟：

步驟1)：將帕比司他置于丙酮中攪拌，緩慢滴加乳酸水溶液，加熱至50℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，形成溶液；

步驟2)：將溶液降溫至-15℃～-5℃，加入晶種，保溫?cái)嚢?2小時(shí)后過濾，真空干燥12小時(shí)得到晶型I。

優(yōu)選地，步驟1)中所述帕比司他與乳酸的質(zhì)量比為優(yōu)選1:0.3～0.5，更優(yōu)選1:0.35。

優(yōu)選地，步驟1)中所述帕比司他與酮類溶劑的質(zhì)量體積比為1:5～20，更優(yōu)選1:9～18。

優(yōu)選地，步驟1)中所述乳酸與水的質(zhì)量體積比為1:2～10，更優(yōu)選1:2.5～5。

再一方面，本發(fā)明提供了帕比司他乳酸鹽晶型I，在制備治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的應(yīng)用。帕比司他乳酸鹽晶型I可制成藥物組合物，同時(shí)該藥物組合物可通過口服或注射液途徑給藥，優(yōu)選口服給藥途徑，包括片劑、膠囊、微丸等，優(yōu)選片劑。

本發(fā)明的帕比司他乳酸鹽晶型I具有良好的穩(wěn)定性，通過影響因素試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)晶型I樣品在高溫(60℃)、高濕(25℃/RH92.5％)和強(qiáng)光(5000Lx)條件下放置30天，未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變和化學(xué)降解；同時(shí)本發(fā)明的帕比司他乳酸鹽晶型I還具有良好的流動(dòng)性，通過休止角法測(cè)定，晶型I的平均休止角為21.3°，表明晶型I的流動(dòng)性好，非常適合于藥物制劑。本發(fā)明帕比司他乳酸鹽晶型I的制備方法，操作簡(jiǎn)單、安全環(huán)保、重現(xiàn)性好。

附圖說明

圖1：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽無水晶型A的XRPD圖譜；

圖2：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽水合物晶型HA 的XRPD圖譜；

圖3：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽甲醇溶劑化物晶型SA的XRPD圖譜；

圖4：本發(fā)明中的帕比司他乳酸鹽晶型I的XRPD圖譜；

圖5：本發(fā)明中的帕比司他乳酸鹽晶型I的TGA圖譜。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：晶種的制備

稱取帕比司他的水合物晶型HA樣品0.5g，置于5ml丙酮中，加入0.1g乙酸，加熱至50℃，保溫0.5h后，置于室溫下攪拌14h，過濾得到帕比司他乙酸鹽丙酮溶劑化物。

將帕比司他乙酸鹽的丙酮溶劑化物置于丙酮與水(體積比9:1)的混合溶液10ml中，加入0.2g乳酸(質(zhì)量百分比為85％)，室溫下攪拌7天，過濾得到帕比司他乳酸鹽晶種。

實(shí)施例2：制備帕比司他乳酸鹽晶型I

稱取帕比司他1.0g，置于18ml丙酮中攪拌，緩慢滴加2.4g乳酸水溶液(質(zhì)量百分比為15％)，加熱至50℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，形成溶液，將溶液降溫至-15℃，加入實(shí)施例1制備得到的晶種100mg，保溫?cái)嚢?2小時(shí)過濾，真空干燥12小時(shí)得到1.16g晶型I。經(jīng)檢測(cè)，晶型I的XRPD圖譜基本如圖4所示，TGA圖譜基本如圖5所示。

實(shí)施例3：制備帕比司他乳酸鹽晶型I

稱取帕比司他1.0g置于9ml丙酮中攪拌，緩慢滴加1.4g乳酸水 溶液(質(zhì)量百分比為25％)，加熱至50℃，保溫?cái)嚢?小時(shí)，形成溶液，將溶液降溫至-5℃，加入實(shí)施例1制備得到的晶種100mg，保溫?cái)嚢?2小時(shí)過濾，真空干燥12小時(shí)得到1.18g晶型I。經(jīng)檢測(cè)，晶型I的XRPD圖譜基本如圖4所示，TGA圖譜基本如圖5所示。

實(shí)施例4：流動(dòng)性研究

通過注入法測(cè)定帕比司他乳酸鹽晶型I與帕比司他乳酸鹽晶型A的休止角，測(cè)定實(shí)驗(yàn)內(nèi)容如下：

按照實(shí)施例2的方法制備帕比司他乳酸鹽晶型I樣品，共制備三批，分別過100目藥篩，參考實(shí)專利WO2007146716中實(shí)施例18提供的方法制備三批帕比司他乳酸鹽晶型A樣品，每批樣品分別過100目藥篩。各批樣品分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，測(cè)定結(jié)果如下表：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的帕比司他乳酸鹽晶型I的休止角小于帕比司他乳酸鹽晶型A，表明帕比司他乳酸鹽晶型I的流動(dòng)性優(yōu)于晶型A，晶型I更適合藥用開發(fā)。

實(shí)施例5：穩(wěn)定性研究

將本發(fā)明的帕比司他乳酸鹽晶型I樣品進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，并定期觀察晶體的外觀變化和檢測(cè)帕比司他乳酸鹽晶型I的含量，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果如下：

(1)影響因素試驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果

(2)加速試驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，帕比司他乳酸鹽晶型I樣品在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)和光照(5000勒克斯)的條件下能夠至少穩(wěn)定存儲(chǔ)30天。在溫度25℃，濕度RH60％的加速實(shí)驗(yàn)條件下至少可以穩(wěn)定存儲(chǔ)6個(gè)月，說明本發(fā)明帕比司他乳酸鹽晶型I穩(wěn)定可控，方便存儲(chǔ)與運(yùn)輸，符合藥用要求。