本發(fā)明涉及一種含雜環(huán)稠合化合物的合成方法，特別地涉及一種含氮藥物中間體吲哚衍生物合成方法，屬于有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在有機化學合成技術(shù)和藥物化學領(lǐng)域中，吲哚類化合物作為一種含氮稠合環(huán)化合物，在藥物化學中間體合成技術(shù)領(lǐng)域中常作為重要的母體構(gòu)建單元、中間體和/或活性單元而存在，其還在功能材料中有著重要的作用和地位。
例如在如下的藥物中，吲哚環(huán)均為其母體結(jié)構(gòu)：
也正是由于吲哚類化合物如此重要的用途和應(yīng)用前景，人們對于其合成方法進行了大量的研究，主要是C-C偶聯(lián)反應(yīng)，或者是縮合成環(huán)反應(yīng)，例如：
CN100999490A公開了一種由手性磷酸作為催化劑，由磺酰亞胺和吲哚化合物高效率高對映選擇性合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適用于多種不同類型的吲哚類化合物和磺酰亞胺類化合物，反應(yīng)條件溫和，操作簡便。另外，反應(yīng)中無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產(chǎn)和處理。且反應(yīng)的產(chǎn)率也較好，對映選擇性高。
CN102718692A公開了一種7-甲基-5-氧代吲哚化合物的合成方法，所述方法在THF溶劑中，零下50-20℃下由兩種原料反應(yīng)而得到目的化合物，其反應(yīng)式如下：
CN102718694A公開了一種3-氰基取代吲哚化合物的合成，其使用叔丁基異腈為氰基來源，以吲哚為原料、銅鹽和乙酸鈀為催化劑，從而避免了毒性大的金屬氰化物的使用。反應(yīng)中使用常規(guī)的反應(yīng)溶劑，操作非常簡單，條件適中，反應(yīng)環(huán)保，產(chǎn)率最高可達74％，在工業(yè)生產(chǎn)中具有很好的應(yīng)用前景。
CN105384674A公開了一種二苯基取代吲哚類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于雙組分催化劑、膦配體和酸性化合物存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到吲哚類化合物，其反應(yīng)式如下：
Yuan-Qing Fang等人(“Pd-Catalyzed Tandem C-N/C-C Coupling of gem-Dihalovinyl Systems：A Modular Synthesis of 2-Substituted Iodoles”，Organic Letters,2005,7,3549-3552)中公開了一種吲哚化合物的合成方法，其反應(yīng)式如下：
Huifeng Wang等人(“Ready synthesis of free N-H 2-arylindoles via the copper-catalyzed amination of 2-bromo-arylacetylenes with aquoues ammonia and sequential intramolecular cyclization”,Organic&Biomolecular Chemistry,2011,9,4983-4986)公開了鄰溴苯炔化合物先進行胺化反應(yīng)，得到氨基取代的苯炔化合物，再進行環(huán)化得到吲哚化合物，其反應(yīng)式如下：
如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成吲哚化合物的多種方法，但這些方法仍存在一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率過低、催化劑過于昂貴或者用量過大、反應(yīng)過于繁瑣、底物仍需擴展等等。
針對這些缺陷，本申請人合作方的CN201610392535.7中提出了一種全新的吲哚化合物合成方法，該方法是在溶劑中和惰性氣體氛圍下，于催化劑、含氮配體、酸性促進劑和KF存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，
在該方法中，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)：1、在所有的催化劑中，乙酸鈀(Pd(OAc)2)具有最好的催化效果，即便是與其非常類似的三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)，其催化效果也大幅度降低，而乙酰丙酮鈀降低更為明顯；2、酸性促進劑的種類和有無對于反應(yīng)有著顯著的影響，三氟甲磺酸具有最好的效果，而與其高度類似的甲烷磺酸，其產(chǎn)率也有著顯著的降低，該結(jié)論也可以從乙酸和三氟乙酸的產(chǎn)率對比中得到證實。此外，在該方法中，當作為原料的式(II)化合物為苯基硼酸時，則必須在KF存在下才能進行反應(yīng)。
為了研究合成吲哚化合物的新型方法，本申請人經(jīng)過繼續(xù)研究，完成了本發(fā)明，具體內(nèi)容可見下面的
技術(shù)實現(xiàn)要素：
和實施例部分，本發(fā)明提供了一種含氮藥物中間體吲哚衍生物的全新合成方法，具有良好的研究價值和應(yīng)用潛力。
發(fā)明內(nèi)容
本申請人對含氮藥物中間體吲哚衍生物的合成方法進行了進一步研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明涉及一種可作為含氮藥物中間體的吲哚衍生物，也即下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶劑中和惰性氣體氛圍下，于催化劑、含氮配體和酸性促進劑存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，
其中，R1選自H或鹵素；
R2選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素，或者R2與其所取代的苯基一起形成萘基。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)、氯化鈀(PdCl2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述含氮配體為下式L1-L6中的任意一種，
所述含氮配體最優(yōu)選為L1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸性促進劑為甲烷磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對硝基苯磺酸或樟腦磺酸中的任意一種，最優(yōu)選為甲烷磺酸。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述溶劑為四氫呋喃(THF)與水的混合物，其中四氫呋喃(THF)與水的體積比為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。
其中，所述溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.15-0.25，例如可為1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:6-10，例如可為1:6、1:8或1:10。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為70-90℃，例如可為70℃、80℃或90℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為20-30小時，例如可為20小時、25小時或30小時。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層(即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機層)，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩者體積比為8:1)提純，從而得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種含氮藥物中間體吲哚衍生物的合成方法，所述方法通過合適的底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑以及溶劑等的綜合選擇與協(xié)同，從而拓展了底物的范圍，并可以良好產(chǎn)率得到芳基取代吲哚化合物，從而在有機化學合成領(lǐng)域中具有良好的應(yīng)用前景和研究價值，為該類化合物的合成提供了全新的方法。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
室溫下，向適量溶劑(為體積比1:1的四氫呋喃與水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、5mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、15mmol含氮配體L1和600mmol酸性促進劑甲烷磺酸，然后用氮氣吹掃，保持反應(yīng)氛圍為惰性環(huán)境；攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)30小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層(即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機層)，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為88.9％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝1.5Hz,1H)。
實施例2
室溫下，向適量溶劑(為體積比1:1.5的四氫呋喃與水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、20mmol含氮配體L1和800mmol酸性促進劑甲烷磺酸，然后用氮氣吹掃，保持反應(yīng)氛圍為惰性環(huán)境；攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)25小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層(即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機層)，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為80.5％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),7.63-7.60(m,3H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,3H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H)。
實施例3
室溫下，向適量溶劑(為體積比1:2的四氫呋喃與水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、15mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、25mmol含氮配體L1和1000mmol酸性促進劑甲烷磺酸，然后用氮氣吹掃，保持反應(yīng)氛圍為惰性環(huán)境；攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)20小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層(即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機層)，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為85.2％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),7.07(dd,J＝8.5Hz,1H),6.98(dd,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),2.34(s,3H)。
實施例4
室溫下，向適量溶劑(為體積比1:1.5的四氫呋喃與水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、15mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、15mmol含氮配體L1和700mmol酸性促進劑甲烷磺酸，然后用氮氣吹掃，保持反應(yīng)氛圍為惰性環(huán)境；攪拌升溫至75℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)23小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層(即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機層)，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為84.9％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.58(m,4H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(s,1H)。
實施例5
室溫下，向適量溶劑(為體積比1:1.5的四氫呋喃與水的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、230mmol上式(II)化合物、12mmol催化劑乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)、22mmol含氮配體L1和900mmol酸性促進劑甲烷磺酸，然后用氮氣吹掃，保持反應(yīng)氛圍為惰性環(huán)境；攪拌升溫至85℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)27小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將混合物傾入乙酸乙酯中，順次用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，分離出水層，將水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層(即合并洗滌后的有機層和萃取得到的有機層)，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物通過快速柱色譜(石油醚/乙酸乙酯，兩者體積比為8:1)提純，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為83.6％。
核磁共振：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),7.74(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.29(m,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(s,1H),2.46(s,3H)。
實施例6-20：催化劑的考察
實施例6-10：除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為乙酸鈀(Pd(OAc)2)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例6-10。
實施例11-15：除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例11-15。
實施例16-20：除將催化劑由乙酰丙酮鈀替換為氯化鈀(PdCl2)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例16-20。
結(jié)果見下表1。
表1
其中，產(chǎn)物產(chǎn)率分別與各個實施例的順次依次對應(yīng)，例如針對實施例6-10而言，其對應(yīng)關(guān)系為：實施例6產(chǎn)率為80.2％、實施例7產(chǎn)率為70.9％、實施例8產(chǎn)率為72.3％、實施例9產(chǎn)率為75.4％和實施例10產(chǎn)率為78.1％，其它實施例(以及下面的表格中)也具有同樣的順序?qū)?yīng)關(guān)系，不再重復進行詳細描述。
由此可見，在所有的催化劑中，乙酰丙酮鈀具有最好的催化效果，即便是與其非常類似的三氟乙酰丙酮鈀，其催化效果也大幅度降低(甚至要低于相似度更差的乙酸鈀)，還可以看出氯化鈀的產(chǎn)物產(chǎn)率更低，這些都證明了催化劑的技術(shù)效果具有不可預測性。
實施例21-45：含氮配體的考察
實施例21-25：除將含氮配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例21-25。
實施例26-30：除將含氮配體L1替換為L3外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例26-30。
實施例31-35：除將含氮配體L1替換為L4外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例31-35。
實施例36-40：除將含氮配體L1替換為L5外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例36-40。
實施例41-45：除將含氮配體L1替換為L6外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例41-45。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，在本發(fā)明的方法中，含氮配體的種類對于反應(yīng)有著顯著的影響，例如雖然與L1高度類似，但L2-L3的產(chǎn)率有顯著的降低。而當為L4或L6時甚至不恩能夠得到產(chǎn)物。這證明含氮配體的種類選擇非常重要，其所取得的效果是不可預測的。
實施例46-65：酸性促進劑的考察
實施例46-50：除將酸性促進劑甲烷磺酸替換為三氟甲磺酸外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例46-50。
實施例51-55：除將酸性促進劑甲烷磺酸替換為對甲苯磺酸外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例51-55。
實施例56-60：除將酸性促進劑甲烷磺酸替換為對硝基苯磺酸外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例56-60。
實施例61-65：除將酸性促進劑甲烷磺酸替換為樟腦磺酸外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-5，順次得到實施例61-65。
結(jié)果見下表3。
表3
由此可見，在本發(fā)明的方法中，酸性促進劑的種類對于反應(yīng)有著顯著的影響，其中甲烷磺酸具有最好的效果，即便是與其高度類似的三氟甲磺酸，其產(chǎn)率也有著明顯降低，其它酸性促進劑降低則更為明顯。這證明酸性促進劑的種類選擇非常重要，其所取得的效果是不可預測的。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種含氮藥物中間體吲哚衍生物的合成方法，所述方法通過合適的底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑以及溶劑等的綜合選擇與協(xié)同，從而拓展了底物的范圍，并可以良好產(chǎn)率得到芳基取代吲哚化合物，從而在有機化學合成領(lǐng)域中具有良好的應(yīng)用前景和研究價值，為該類化合物的合成提供了全新的方法。
應(yīng)當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。