亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

一種格列美脲ε晶型及其制備方法與流程

文檔序號:12690588閱讀:331來源:國知局
一種格列美脲ε晶型及其制備方法與流程

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域,具體涉及一種格列美脲ε晶型及其制備方法。

[

背景技術:
]

糖尿病是一種由于體內(nèi)胰島素絕對或相對不足而導致的葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝紊亂的綜合癥。以血糖升高為基本特征,常伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變。糖尿病患病率日益增高,全球當前有近2.9億人患有糖尿病,預計在2030年前將達到4.4億。

格列美脲,1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環(huán)己基)-脲,是由德國赫斯特(Hoechst Marion Roussel)公司于20世紀80年代研制開發(fā)的第三代磺酰脲類降糖藥。1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市,1996年進入美國市場,是第一個被FDA批準的可與胰島素同時使用的第三代磺酰脲類降血糖藥,主要用于飲食或運動治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。2001年由安萬特公司以商品名“亞莫利”在中國推出,其市場很快就呈快速增長的態(tài)勢,當年上半年就占據(jù)了整個糖尿病(口服降糖藥+胰島素)臨床用藥市場份額的0.02%。

格列美脲微溶于1,4-二氧六環(huán)、環(huán)己酮、乙腈、甲醇,極微溶于乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、正丁醇,不溶于水、乙酸丁酯、環(huán)己烷、正庚烷、四氯化碳,為BCSⅡ類藥物。據(jù)《日本醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報局》報道其在水、pH1.2鹽酸、pH4.0乙酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH7.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度(37℃)分別為2.7×10-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3、7.1×10-3mg/ml。其常規(guī)口服制劑由于藥物的溶解度較小,進而導致給藥后血藥濃度偏低,生物利用度不高,治療效果差。

格列美脲為無味,白色或淺黃白色結晶粉末,有無定型和兩種結晶型,晶型Ⅰ為相對較穩(wěn)定的晶型,用于治療糖尿病,在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.(1997).1997,53(3):329-331中公開過,晶型Ⅰ的熔點在207℃;晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公開過,晶型Ⅱ在加熱過程中轉變?yōu)榫廷?,差示掃描量熱曲線(DSC)顯示為在104℃有放熱峰。

本發(fā)明的研究目的是從格列美脲本身物理性質(zhì)研究入手,通過晶型篩選技術,尋找格列美脲的優(yōu)勢晶型物質(zhì)狀態(tài),以提高溶解度,進而提高生物利用度。

本發(fā)明成功制備了一種格列美脲ε晶型,發(fā)現(xiàn)該晶型具有比文獻報道的格列美脲較穩(wěn)定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性,該特性適于醫(yī)藥研發(fā),且其制備方法簡單易操作。

[

技術實現(xiàn)要素:
]

本發(fā)明的目的是制備得到一種格列美脲ε晶型,其溶解度較文獻報道的格列美脲較穩(wěn)定的晶型Ⅰ,有明顯提高。

格列美脲ε晶型具有以下特征:

1、粉末X射線衍射

儀器:銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶:Cu-Kα輻射

波長:

X-射線光管電壓:45kV

X-射線光管電管流:40mA

步長:0.01313°

掃描速度:0.041683°/s

掃描范圍:5°-40°

結果表明:在9.4781°、10.1102°、10.8687°、11.4473°、12.3903°、13.0435°、14.4138°、15.6942°、18.6501°、18.9844°、19.3336°、21.8282°、22.2909°、22.8052°、23.6366°、24.6926°、25.7252°、27.1884°、31.6797°、34.0455°處有特征峰。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器:DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國,TA儀器)

溫度范圍:25℃-225℃

升溫速度:10℃/min

結果表明:格列美脲ε晶型分別在43.25℃、208.5℃(onset temperature)有吸熱峰。

3、熱重分析法(TGA)

儀器:TGA Q500熱重分析儀(美國,TA儀器)

溫度范圍:30℃-400℃

升溫速度:10℃/min

結果表明:格列美脲ε晶型在30-100℃范圍內(nèi)失重17.97%。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備格列美脲ε晶型的方法。

將格列美脲晶型Ⅰ在80℃-90℃溫度下溶于1,4-二氧六環(huán)中;

在-80℃--24℃下結晶,結晶時間為12-36小時;

常溫下解凍,過濾得到固體,即為格列美脲ε晶型。

本發(fā)明中公開的格列美脲ε晶型與已有報道的格列美脲晶型的粉末X射線衍射、DSC均不同,因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于現(xiàn)有技術的格列美脲的晶型形態(tài)。同時該新ε晶型的溶解度高于已知格列美脲較穩(wěn)定的晶型,可提高格列美脲溶解性。

[附圖說明]

圖1是本發(fā)明格列美脲ε晶型的XRPD衍射圖譜;

圖2是本發(fā)明格列美脲ε晶型的DSC圖;

圖3是本發(fā)明格列美脲ε晶型的TGA圖。

[具體實施方式]

檢測方法

1、粉末X射線衍射

儀器:銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶:Cu-Kα輻射

波長:

X-射線光管電壓:45kV

X-射線光管電管流:40mA

步長:0.01313°

掃描速度:0.041683°/s

掃描范圍:5°-40°

結果表明:在9.4781°、10.1102°、10.8687°、11.4473°、12.3903°、13.0435°、14.4138°、15.6942°、18.6501°、18.9844°、19.3336°、21.8282°、22.2909°、22.8052°、23.6366°、24.6926°、25.7252°、27.1884°、31.6797°、34.0455°處有特征峰;如圖1所示。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器:DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國,TA儀器)

溫度范圍:25℃-225℃

升溫速度:10℃/min

結果表明:格列美脲ε晶型分別在43.25℃、208.5℃(onset temperature)有吸熱峰,如圖2所示。

3、熱重分析法(TGA)

儀器:TGA Q500熱重分析儀(美國,TA儀器)

溫度范圍:30℃-400℃

升溫速度:10℃/min

結果表明:格列美脲ε晶型在30-100℃范圍內(nèi)失重17.97%,如圖3所示。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備格列美脲ε晶型的方法。

將格列美脲晶型Ⅰ在80℃-90℃溫度下溶于1,4-二氧六環(huán)中;其中,格列美脲晶型Ⅰ是由廣州卡芬生物科技有限公司生產(chǎn),CAS號為93479-97-1,通過X-RPD、DSC的表征,并與文獻對比,鑒定出其為文獻報道的格列美脲晶型Ⅰ;

在-80℃--24℃下結晶,結晶時間為12-36小時;

常溫下解凍,過濾得到固體,即為格列美脲ε晶型。

實施例1:格列美脲ε晶型制備方法

將300mg格列美脲晶型Ⅰ,加入1,4-二氧六環(huán)3.0ml,90℃下攪拌至完全溶解,置于-24℃下結晶24小時,常溫下解凍,過濾分離,得格列美脲ε晶型。

實施例2:格列美脲ε晶型制備方法

將300mg格列美脲晶型Ⅰ,加入1,4-二氧六環(huán)3.0ml,90℃攪拌至完全溶解,置于-40℃下結晶16小時,常溫下解凍,過濾分離,得格列美脲ε晶型。

實施例3:格列美脲ε晶型制備方法

將300mg格列美脲晶型Ⅰ,加入1,4-二氧六環(huán)4.0ml,85℃下攪拌至完全溶解,置于-80℃下結晶12小時,常溫下解凍,過濾分離,得格列美脲ε晶型。

實施例4:格列美脲ε晶型制備方法

稱取300mg格列美脲晶型Ⅰ,加入1,4-二氧六環(huán)4.0ml,85℃下攪拌至完全溶解,置于-24℃下結晶36小時,常溫下解凍,過濾分離,得格列美脲ε晶型。

實施例5:格列美脲ε晶型制備方法

稱取300mg格列美脲晶型Ⅰ,加入1,4-二氧六環(huán)4.5ml,80℃攪拌至完全溶解,置于-40℃下結晶36小時,常溫下解凍,過濾分離,得格列美脲ε晶型。

實施例6:格列美脲ε晶型制備方法

將300mg格列美脲晶型Ⅰ,加入1,4-二氧六環(huán)4.5ml,85℃攪拌至完全溶解,置于-56℃下結晶24小時,常溫下解凍,過濾分離,得格列美脲ε晶型。

上述制備方法里用的格列美脲晶型Ⅰ是由廣州卡芬生物科技有限公司生產(chǎn),CAS號為93479-97-1,通過X-RPD、DSC的表征,并與文獻對比,鑒定出其為文獻報道的格列美脲晶型Ⅰ。

溶解度測定:

紫外可見分光光度法條件

儀器:UV756CRT紫外可見分光光度計(上海佑科儀器儀表有限公司)

有機溶劑:甲醇

檢測波長:229nm

分別測定格列美脲較穩(wěn)定的晶型Ⅰ和格列美脲ε晶型在甲醇中不同時間點格列美脲的溶解度。分別量取一定體積的甲醇于樣品瓶中,加入等量樣品后將樣品瓶密封置于同一磁力攪拌器上。攪拌30秒、1分鐘、2分鐘、5分鐘后,取溶液過0.22μm濾膜,取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進樣紫外分光光度計,掃描波長100-1000nm,格列美脲在229nm處有最大吸收峰。選擇229nm作為定量測定波長,測得溶解度。結果見下表1所示:

表1樣品在甲醇中格列美脲的溶解度(mg/mL)

由上表1可見,格列美脲ε晶型相比于較穩(wěn)定的格列美脲晶型Ⅰ有更高的溶解度。

當前第1頁1 2 3 
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1