本發(fā)明涉及一種帕比司他乳酸鹽的新晶型及其制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及帕比司他乳酸鹽晶型II及其制備方法。
背景技術(shù)：
：帕比司他乳酸鹽(Panobinostatlactate，商品名為Farydak)，其化學(xué)名為：N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺乳酸鹽，由諾華公司開發(fā)。2015年2月23日，美國食品和藥品監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)Farydak作為用于治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：MM是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等。隨著人口老齡化，MM的發(fā)病率正逐年增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，它占惡性腫瘤1％，血液腫瘤10％。歐美國家年發(fā)生率是2～5/10萬，我國發(fā)病率約1/10萬，主要集中在老年人，發(fā)病年齡50～70歲，中位年齡55歲， 40歲以下者少見，男女比例為3:1，近20年來發(fā)病率有上升趨勢，MM至今仍被認(rèn)為是不能治愈的惡性血液病。帕比司他乳酸鹽是一種新型、廣譜組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，組蛋白去乙?；概c腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，通過催化組蛋白N-端賴氨酸殘基的去乙酰化進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色體重組，此外組蛋白去乙酰化酶也可以催化非組蛋白去乙?；Ｒ种艸DAC可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停止、分化及凋亡。該藥能夠?qū)Π┘?xì)胞施以嚴(yán)重的應(yīng)激直至其死亡。諾華公司在專利WO2007146716中公開了帕比司他乳酸鹽的晶型A、晶型HA和晶型SA等三種晶型。其中晶型A是無水晶型，其XRPD圖譜中的特征峰包括：9.9、11.4、13.8、15.7、18.2、19.7、20.3、21.5、25.3、27.4和30.0(2θ角)，熔點(diǎn)為183-186℃，此晶型具有略微的引濕性，在120℃下失重0.2％，晶型A的XRPD圖譜如圖1所示；晶型HA為含水晶型，其XRPD圖譜的特征峰包括5.8、8.5、9.0、11.7、13.7、14.5、15.1、17.1、17.4、17.7、18.5、20.8和21.2(2θ角)，此晶型具有略微的引濕性，在110℃下失重為0.4％，在130℃下失重為3.0％，在155℃下失重為4.4％，晶型HA的XRPD圖譜如圖2所示；晶型SA為甲醇溶劑化物，其XRPD圖譜的特征峰包括9.9、17.2、17.7、18.1、19.5、20.5、21.4、21.7、22.5、23.6、24.6和26.1(2θ角)，此晶型在123℃下熔化并分解。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供了一種帕比司他乳酸鹽的新晶型，將其命 名為晶型II，以及該晶型的制備方法。本發(fā)明帕比司他乳酸鹽晶型II具有穩(wěn)定性好、溶解度高的優(yōu)點(diǎn)。一方面，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型II，其粉末X-射線衍射圖譜(XRPD)在2θ±0.2°為6.2、12.4、14.9、20.1、21.9、23.7和26.5處具有特征衍射峰。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型II，其粉末X-射線衍射圖譜在2θ±0.2°為6.2、12.4、14.9、16.7、20.1、21.9、23.7、25.7和26.5處具有特征的衍射峰。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型II，其粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)基本如表1。表12θ(°)D值相對強(qiáng)度(％)6.214.2100.012.47.119.014.95.926.216.75.337.420.14.450.621.94.124.223.73.77.025.73.530.826.53.454.3優(yōu)選地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型I，其粉末X-射線衍射圖譜基本如圖4所示。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的帕比司他乳酸鹽晶型II為水合物晶型，通過熱重分析(TGA)測定含有約3.8％的水，優(yōu)選其TGA圖譜基本如圖5所示。另一方面，本發(fā)明提供了帕比司他乳酸鹽晶型II的晶種的制備工藝，包括：在丙酮與水(體積比2:1)的混合溶劑中，攪拌使帕比司他丙烯酸鹽與乳酸反應(yīng)，至反應(yīng)體系中析出含帕比司他乳酸鹽的固體，過濾得到所述晶型II的晶種。優(yōu)選地，所述攪拌在室溫下進(jìn)行。優(yōu)選地，所述帕比司他丙烯酸鹽通過將帕比司他與丙烯酸在丙酮中成鹽制得。又一方面，本發(fā)明提供了帕比司他乳酸鹽晶型II的制備工藝，包括：步驟1)，將帕比司他置于水和酮類溶劑的混合溶劑中，加入乳酸水溶液，加熱至固體溶解；步驟2)，將步驟1)所得溶液降溫，加入晶種，攪拌析晶得到晶型II。優(yōu)選地，步驟1)中所述酮類溶劑為丙酮、丁酮、戊酮，更優(yōu)選丙酮。優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑中水的含量為20％～60％(體積含量比)，更優(yōu)選20％～40％。優(yōu)選地，步驟1)中所述帕比司他與乳酸的質(zhì)量比為1:0.1～1，更優(yōu)選1:0.3～0.5，最優(yōu)選1:0.45。優(yōu)選地，步驟1)中所述加熱溫度為40℃～60℃，更優(yōu)選50℃～55℃。優(yōu)選地，步驟2)中所述降溫溫度為-20℃～0℃，更優(yōu)選-15℃～-10℃。優(yōu)選地，加入晶種的量為帕比司他投料量的1‰～10％。作為本發(fā)明帕比司他乳酸鹽晶型II的制備工藝的示例，所述制備工藝包括如下步驟：步驟1)：將帕比司他置于水和丙酮的混合溶劑中，緩慢滴加乳酸水溶液，加熱至50℃，保溫?cái)嚢?小時，形成溶液；步驟2)：將溶液降溫至-15℃～-10℃，加入晶種，保溫?cái)嚢?2小時后過濾，真空干燥12小時得到晶型II。本發(fā)明的帕比司他乳酸鹽晶型II具有良好的穩(wěn)定性，通過影響因素試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)晶型I樣品在高溫(60℃)、高濕(25℃/RH92.5％)和強(qiáng)光(5000Lx)條件下放置30天，未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變和化學(xué)降解。本發(fā)明的帕比司他乳酸鹽晶型II不僅具有良好的溶解度，而且在水中的溶解度受pH值影響很小，這對于制劑處方篩選非常有利。再一方面，本發(fā)明提供了帕比司他乳酸鹽晶型II，在制備治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中的應(yīng)用。帕比司他乳酸鹽晶型II可制成藥物組合物，同時該藥物組合物可通過口服或注射液途徑給藥，優(yōu)選口服給藥途徑，包括片劑、膠囊、微丸等，優(yōu)選片劑。附圖說明圖1：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽無水晶型A的XRPD圖譜；圖2：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽水合物晶型HA的XRPD圖譜；圖3：專利WO2007146716中公開的帕比司他乳酸鹽甲醇溶劑化物晶型SA的XRPD圖譜；圖4：本發(fā)明中的帕比司他乳酸鹽晶型II的XRPD圖譜；圖5：本發(fā)明中的帕比司他乳酸鹽晶型II的TGA圖譜。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：晶種制備稱取帕比司他0.5g置于丙酮中，加入丙烯酸0.2g，室溫下攪拌24小時，過濾，得到帕比司他丙烯酸鹽。將上述得到的帕比司他丙烯酸鹽置于丙酮/水(體積比為2:1)的混合溶劑中，加入0.3g乳酸，室溫下攪拌3天，過濾得到帕比司他乳酸鹽晶種。實(shí)施例2：制備帕比司他乳酸鹽晶型II稱取帕比司他50g置于含水量為30％的丙酮1000ml中攪拌，緩慢滴加125g乳酸水溶液(質(zhì)量百分比18％)，加熱至50℃，保溫?cái)嚢?小時，形成溶液，將溶液降溫至-10℃，加入實(shí)施例1中得到的晶種100mg，保溫?cái)嚢?8小時過濾，室溫下真空干燥12小時得到58.2g晶型II。經(jīng)檢測，晶型II的XRPD圖譜基本如圖4所示，TGA圖譜 基本如圖5所示。實(shí)施例3：制備帕比司他乳酸鹽晶型II稱取帕比司他10g置于含水量為20％的丙酮200ml中攪拌，緩慢滴加25g乳酸水溶液(質(zhì)量百分比18％)，加熱至50℃，保溫?cái)嚢?小時，形成溶液，將溶液降溫至-15℃，加入實(shí)施例1得到的晶種50mg，保溫?cái)嚢?4小時過濾，室溫真空干燥12小時得到11.6g晶型II。經(jīng)檢測，晶型II的XRPD圖譜基本如圖4所示，TGA圖譜基本如圖5所示。實(shí)施例4：溶解度研究將本發(fā)明帕比司他乳酸鹽晶型II和根據(jù)專利WO2007146716實(shí)施例18制備得到的帕比司他乳酸鹽晶型A樣品，分別研磨后過80目藥篩，在25℃±2℃條件下測定樣品在不同pH值水溶液中的溶解性。檢測結(jié)果如下：實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明帕比司他乳酸鹽晶型II不僅具有較高的溶解度，而且在不同pH值水溶液中的溶解度變化范圍小，這對制劑處方篩選非常有益。實(shí)施例5：穩(wěn)定性研究將本發(fā)明的帕比司他乳酸鹽晶型II樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果如下：(1)影響因素試驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果(2)加速試驗(yàn)內(nèi)容和結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，帕比司他乳酸鹽晶型II樣品在高溫(60℃)、高濕(RH92.5％)和光照(5000勒克斯)的條件下能夠至少穩(wěn)定存儲30天。在溫度25℃，濕度RH60％的加速實(shí)驗(yàn)條件下至少可以穩(wěn)定存儲6個月，說明本發(fā)明帕比司他乳酸鹽晶型II穩(wěn)定可控，方便存儲與運(yùn)輸，符合藥用要求。當(dāng)前第1頁1 2 3