格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種在各種緩沖液中具有顯著提高的溶解度與溶出度的格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物。該共無(wú)定形物是一種完全不同于格列齊特和卡維地洛晶體的無(wú)定形態(tài)，與格列齊特和卡維地洛晶體的熔點(diǎn)、粉末X射線衍射圖譜、DSC譜圖、紅外光譜均不同。使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜沒(méi)有尖銳的衍射峰，只有一個(gè)較大的衍射環(huán)。其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約為69.2℃。
【專利說(shuō)明】格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及格列齊特與卡維地洛按摩爾比1 : 1結(jié)合形 成的格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 格列齊特（GL)是糖尿病患者常用的藥物之一，屬于第二代磺酰脲類口服降血糖 藥，其化學(xué)名稱為1-(3-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛基）-3-對(duì)甲苯磺酰脲。相比于甲磺丁脲、氯 磺丙脲等第一代磺酰脲類降糖藥，格列齊特能降低空腹血糖與餐后血糖，降糖作用強(qiáng)，降糖 效果受其他藥物影響和干擾少，副作用較輕、較少。它的降糖機(jī)制主要是通過(guò)促進(jìn)胰腺胰島 B細(xì)胞膜上的Ca2+通道的轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激胰島素的分泌；同時(shí)，也能通過(guò)增加肝門靜脈胰島素水 平，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，致使肝臟生成和輸出葡萄糖減少，從而降低血糖；而 且，本品有降低血小板聚集和粘附力的作用，有助于糖尿病微血管病變的防治。但是格列齊 特為BCS II類藥物，在水中溶解性很差，幾乎不溶于水，藥物進(jìn)入體內(nèi)后，其溶出為藥物吸 收發(fā)揮療效的限速步驟，如果能在保證用藥安全的情況下，提高它的溶解度及溶出，就能大 大改善格列齊特的吸收和生物利用度。
[0003] 卡維地洛（CVD)，化學(xué)名稱是1-咔唑-4-氧基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基）乙胺 基]-2-丙醇，屬于新型擴(kuò)血管藥物。用于治療原發(fā)性高血壓，心功能不全。但是CVD也屬 于BCS II類藥物，口服生物利用度極低，可通過(guò)改善其溶解性使其吸收得到較大程度的改 善。我們通過(guò)大量研宄，發(fā)現(xiàn)可以將格列齊特與卡維地洛兩種藥物制成一種共無(wú)定形物，這 種共無(wú)定形物中格列齊特和卡維地洛的溶解度和溶出度均得到顯著的提高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物。
[0005] 本發(fā)明的格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物，具有如下特征：
[0006] 1、粉末X射線衍射
[0007] 儀器：XTRA/3KW X射線衍射儀（瑞士 ARL公司）
[0008] 靶：Cu-Ka 輻射
[0009] 波長(zhǎng)：1.5406 A
[0010] 管壓：40KV
[0011] 管流：40mA
[0012] 步長(zhǎng)：0.02°
[0013] 掃描速度：10° /min
[0014] 結(jié)果表明：格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的譜圖只有一個(gè)較大的衍射環(huán)，沒(méi)有尖 銳的衍射峰。
[0015] 2、差示掃描量熱法（DSC)
[0016] 儀器：Pyris I DSC 差示掃描熱分析儀（PerKinElmer，USA)
[0017] 范圍：-5-300°C
[0018] 升溫速度：10°C/min
[0019] 格列齊特的吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?70. 4°C。
[0020] 卡維地洛的吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?20. 0°C。
[0021] 格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變?cè)?9. 2°C，轉(zhuǎn)晶出現(xiàn)在117. 6°C。
[0022] 3、紅外光譜
[0023] 儀器：TENSOR 27 型紅外光譜儀（Bruker，Germany)
[0024] 格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物（溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cnT1)為：3289. 9、 3059. 4、2945. 8、2863. 2、1709. 8、1505. 7、1454. 9、1347. 7、1254. 9、1222. 3、1127. 1、1092. 4、 1021. 0、921. 4、875. 6、814. 7、752. 9、725. 2、670. 5、605. 5、553. 6cm-1。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供制備格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的方法。
[0026] -種所述格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的制備方法，它包括將格列齊特和卡維地 洛溶解于乙醇、甲醇、或甲醇與乙醇的混合溶劑中，得到澄清液體，于40_60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)溶劑，真空干燥。
[0027] 所述有機(jī)溶劑優(yōu)選使用甲醇。
[0028] 格列齊特格的用量是卡維地洛的1倍摩爾當(dāng)量。
[0029] 減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑的溫度40?60°C，優(yōu)選溫度為為55°C。
[0030] 本發(fā)明中公開(kāi)的格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物與已有專利報(bào)道的格列齊特晶體 和卡維地洛的粉末X射線衍射圖譜、DSC圖譜、紅外光譜均不同，因此所述固體形態(tài)是一種 完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的格列齊特和卡維地洛的形態(tài)。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1是格列齊特的粉末X射線衍射圖。
[0032] 圖2是卡維地洛的粉末X射線衍射圖。
[0033] 圖3是格列齊特卡維地洛晶體物理混合物的粉末X射線衍射圖。
[0034] 圖4是格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的粉末X射線衍射圖。
[0035] 圖5是格列齊特的DSC圖。
[0036] 圖6是卡維地洛的DSC圖。
[0037] 圖7是格列齊特卡維地洛晶體物理混合物的DSC圖。
[0038] 圖8是格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的DSC圖。
[0039] 圖9是格列齊特的紅外光譜圖。
[0040] 圖10是卡維地洛的紅外光譜圖。
[0041] 圖11是格列齊特卡維地洛晶體物理混合物的紅外光譜圖。
[0042] 圖12是格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的紅外光譜圖。

【具體實(shí)施方式】 [0043] 實(shí)施例
[0044] 1、粉末X射線衍射
[0045] 儀器：XTRA/3KW X射線衍射儀（瑞士 ARL公司）
[0046] 靶：Cu-K α 輻射
[0047] 波長(zhǎng)：1·5406Α
[0048] 管壓：40KV
[0049] 管流：40mA
[0050] 步長(zhǎng)：0.02。
[0051] 掃描速度：1〇。/min
[0052] 結(jié)果表明：格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的譜圖只有一個(gè)較大的衍射環(huán)，沒(méi)有尖 銳的衍射峰。
[0053] 2、差示掃描量熱法（DSC)
[0054] 儀器：Pyris I DSC 差示掃描熱分析儀（PerKinElmer，USA)
[0055] 范圍：-5-300°C
[0056] 升溫速度：10 °C /min
[0057] 格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變?cè)?9. 2°C，轉(zhuǎn)晶出現(xiàn)在117. 6°C。
[0058] 3、紅外光譜
[0059] 儀器：TENSOR 27 型紅外光譜儀（Bruker，Germany)
[0060] 格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物（溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cm-1)為： 3436.7、2936.9、2873.8、1734.1、1693.0、1494.2、1424.3、1330.5、1177.0、1026.4、896.9、 742. 4、591· 9 和 521. 3CHT1。
[0061] 實(shí)施例1 :格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的制備
[0062] 將0. 323g格列齊特和0. 406g卡維地洛加入50ml無(wú)水乙醇中，室溫（20±5°C)攪 拌得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色粉 末 0· 601g。
[0063] 實(shí)施例2 :格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的制備
[0064] 將0· 323g格列齊特和0· 406g卡維地洛加入50ml甲醇中，室溫（20±5°C )攪拌 得澄清溶液，將此澄清溶液于55°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25°C真空干燥24h，得到白色粉末 0. 646g〇
[0065] 溶解度測(cè)定
[0066] 分別測(cè)定格列齊特、卡維地洛晶體和格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物在水及各種pH 緩沖液中格列齊特和卡維地洛的溶解度。分別量取20ml的介質(zhì)（水、0.01m〇l/L HCl溶 液、pH 4. 5和pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液）于西林瓶中，加入過(guò)量的藥物后將西林瓶密封置于 37°C恒溫振蕩器。振搖24h達(dá)到平衡后，取溶液過(guò)0. 22um濾膜，取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進(jìn) 樣于HPLC測(cè)得溶解度。
[0067] 高效液相色譜色譜條件如下：
[0068] 儀器：Shimadzu LC-2010 AHT高效液相色譜儀
[0069] 色譜柱：Inertsil ODS-SP 色譜柱（150X4. 6臟，5 μ m)
[0070] 流動(dòng)相：乙腈：0· 02mol/LKH2P04溶液（磷酸調(diào) pH 4. 5) = 50 : 50(V/V)
[0071] 流速：L0ml/min
[0072] 檢測(cè)波長(zhǎng)：222nm
[0073] 對(duì)照品溶液的配制：精密稱取格列齊特對(duì)照品50mg，置50ml量瓶中，用甲醇溶解 并稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iml置IOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，即得；精密稱取卡維 地洛對(duì)照品l〇mg，置IOOml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iml置IOml 量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，即得結(jié)果見(jiàn)表1。
[0074] 表1樣品在各種介質(zhì)中格列齊特和卡維地洛的溶解度（μ

【權(quán)利要求】
1. 一種格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物，其特征在于，是由格列齊特與卡維地洛按摩爾 比1 : 1結(jié)合形成，使用Cu-K a輻射，以度2 0表示的X射線粉末衍射光譜只有一個(gè)較大的 衍射環(huán)，沒(méi)有尖銳的晶體衍射峰；用KBr壓片測(cè)定得到的紅外吸收光譜在3289. 9、3059. 4、 2945. 8、2863. 2、1709. 8、1505. 7、1454. 9、1347. 7、1254. 9、1222. 3、1127. 1、1092. 4、1021. 0、 921. 4、875. 6、814. 7、752. 9、725. 2、670. 5、605. 5、553. 6CHT1 處有吸收峰；其 DSC 玻璃化轉(zhuǎn)變 溫度為69. 2 °C。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的制備方法，其特征在于，是 將格列齊特和卡維地洛按照摩爾比1 : 1溶解于有機(jī)溶劑中，于40_60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶 劑，真空干燥，即得格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物。
3. 如權(quán)利要求2所述的格列齊特卡維地洛共無(wú)定形物的制備方法，其特征在于，所述 有機(jī)溶劑為乙醇和甲醇。
【文檔編號(hào)】C07D209/52GK104447502SQ201510011519
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2015年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月6日
【發(fā)明者】高緣, 王閃閃, 張建軍 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)