專利名稱：：格列齊特緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以格列齊特緩釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。格列齊特(甲磺吡脲，gliclazide)屬于第二代磺酰脲類口服降糖藥，化學(xué)名稱為1-(3-氮雜雙環(huán)[3,3，0]辛基)-3-對甲苯磺酰脲，結(jié)構(gòu)如下格列齊特是白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、無味；熔點為162166'C;其在氯仿中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，屬于典型的難溶性藥物。格列齊特主要用于II型(非胰島素依賴型)糖尿病的治療，其作用機制為在胰島e細胞膜上與特異性受體結(jié)合后，可促進細胞鈣離子內(nèi)流，抑制磷酸二酯酶的活性，使細胞內(nèi)CAMP水平升高，從而剌激胰島素的釋放，增加胰島e細胞對刺激物的敏感性，并能使肝糖原合成增多，分解減少，通過對粒細胞受體或受體后的作用，使周圍組織對胰島素的敏感性增強，對葡萄糖的攝取增多。格列齊特與第一代磺酰脲類藥物相比，口服吸收快，作用強，引發(fā)低血糖、粒細胞減少以及心血管不良反應(yīng)的幾率較小。它兼具降血糖及改善凝血功能的雙重作用，不僅可以改善糖尿病患者的代謝，而且可以改善或延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生，在國內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用于臨床，成為目前治療n型糖尿病最常用的藥物之一。人體藥代動力學(xué)研究表明，格列齊特在人體內(nèi)吸收速度迅速，與血漿蛋白結(jié)合廣泛，絕大部分在肝臟代謝為無降糖活性的代謝物，代謝物與少量原形藥物從腎臟排泄，半
背景技術(shù)：
：4衰期為810小時。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的格列齊特緩釋片，具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點。本發(fā)明所述的格列齊特緩釋片，其特征在于是由格列齊特、緩釋材料、填充劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑組成。所述格列齊特緩釋片，格列齊特有效劑量為10mg600mg，優(yōu)選為20mg120mg。所述的格列齊特緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。所述的格列齊特緩釋片，其特征在于所述填充劑可選用微晶纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、中的一種或一種以上。所述的格列齊特緩釋片，其特征在于所述助流劑可選用微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉中的一種或一種以上。所述的格列齊特緩釋片，其特征在于所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述的格列齊特緩釋片，其特征在于所述濕潤劑可選用水、甲醇、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的種或一種以上。所述的格列齊特緩釋片，其特征在于所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以pH7.4的磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在2小時、4小時、12小時分別取溶液10ml濾過，并即時在操作容器中補充同體積的磷酸鹽緩沖液，經(jīng)孔徑為0.45urn的微孔濾膜濾過，用八烷基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55:45:0.1:0.1)溶液為流動相；檢測波長為235nm;流速為0.9ml/min，柱溫為25°C的條件下，精密量取續(xù)濾液取20)ti1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取格列齊特對照品適量，精密稱定，加入少許乙腈溶解后，加釋放介質(zhì)定量稀釋制成濃度為33.3pg/ml的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的釋放量。本品每片在2小時、4小時和12小時的釋放量應(yīng)分別為標示量的17~31%、35~55%和85%以上。所述的格列齊特緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>所述格列齊特緩釋片的制備方法為稱取處方量的格列齊特、填充劑、緩釋材料，混合均勻，加入濕潤劑適量，濕法制成顆粒，6(TC干燥，干顆粒整粒，加入處方量的助流劑和潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下1、填充劑的選擇以HPMCK100LV為緩釋骨架材料，分別對緩釋片劑中的填充劑進行了考察篩選。考察的填充劑種類包括乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素101、微晶纖維素102等。片劑的處方組成見下表。填充劑篩選的片劑處方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>片劑制備方法為采用等量遞加法將主藥、緩釋骨架材料和填充劑混勻，然后以卯％乙醇為粘合劑制軟材；過20目篩制粒，于6(TC烘箱干燥1小時，18目篩整粒，再加入微粉硅膠和硬脂酸鎂混勻；采用單沖壓片機進行壓片，片重約為200mg。以上市的格列奇特緩釋片(達美康)為對照制劑，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以pH7.4的磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在0.5h、lh、2h、4h、6h、9h和12h分別取溶液10ml濾過，并即時在操作容器中補充同體積的磷酸鹽緩沖液，經(jīng)孔徑為0.45um的微孔濾膜濾過，用八垸基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55:45:0.1:0.1)溶液為流動相；檢測波長為235nm;流速為0.9ml/min，柱溫為25°C的條件下，精密量取續(xù)濾液取20)^1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取格列齊特對照品適量，精密稱定，加入少許乙腈溶解后，加釋放介質(zhì)定量稀釋制成濃度為33.3pg/ml的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的釋放量。并以與對照制劑比較得到的相似因子/2為指標對釋放行為進行評價。不同填充劑對格列齊特釋放的影響見圖1。根據(jù)公式/2=501og'xlOO計算以不同填充劑制備的緩釋片劑與對照制劑中藥物釋放的相似因子。計算結(jié)果顯示以乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素101和微晶纖維素102作為填充劑時，得到的格列齊特片劑藥物的釋放行為與對照制劑相比，其相似因子/2分別為43.6、35.8、42.5、46.5禾口68.9。由于當(dāng)/2在50100時，表明兩種制劑的體外釋放度相似或者接近，由試驗結(jié)果可知，當(dāng)以微晶纖維素102為填充劑時，制備的緩釋片與對照制劑相比，其相似因子/2為68.9，表明二者的釋放行為非常接近，因此，選用微晶纖維素102作為本品的填充劑。2、緩釋骨架材料的選擇緩釋骨架材料的種類是決定緩釋制劑效果的最重要因素，分別以不同型號的羥丙基甲基纖維素HPMC為骨架材料，制備格列奇特緩釋片，并對其釋放效果7進行比較。緩釋片的處方組成見下表。緩釋骨架材料篩選的處方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>按照上述處方，分別對HPMCK4M，HPMCK15M，HPMCK100M，HPMCKIOOLV以及HPMCKIOOLV與HPMCE50LV混合使用(6:1)等緩釋骨架材料進行了篩選，壓片并考察藥物從各處方中的釋放情況。各個處方12小時的累積釋放結(jié)果見圖2。以上市的格列奇特緩釋片(達美康)為對照制劑，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以pH7.4的磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在0.5h、lh、2h、4h、6h、9h和12h分別取溶液10ml濾過，并即時在操作容器中補充同體積的磷酸鹽緩沖液，經(jīng)孔徑為0.45um的微孔濾膜濾過，用八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55:45:0.1:0.1)溶液為流動相；檢測波長為235nm;流速為0.9ml/min，柱溫為25°C的條件下，精密量取續(xù)濾液取20)al，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取格列齊特對照品適量，精密稱定，加入少許乙腈溶解后，加釋放介質(zhì)定量稀釋制成濃度為33.3pg/ml的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的釋放量。并以與對照制劑比較得到的相似因子/2為指標對釋放行為進行評價。由結(jié)果可知，由于HPMCK4M，HPMCK15M，HPMCK100M等三種骨架材料黏度過大，影響藥物的釋放，與對照制劑相比藥物釋放過慢，它們的相似因子分別為29.4、21.9、20.0。HPMCK100LV及HPMCK100LV與E50LV混合使用的處方，其釋放行為與對照制劑均較相似，相似因子分別為68.9、57.9?？紤]到在大生產(chǎn)過程中，由于不同批次的輔料質(zhì)量可能存在差異，從而影響藥物制劑的緩釋效果，為減小不同批次輔料帶來的制劑質(zhì)量差異，選擇HPMCK100LV與E50LV兩種不同粘度的骨架材料混合使用，以協(xié)同調(diào)控藥物的釋放速率。3、粘合劑的選擇濕法制粒時，不同的粘合劑會對顆粒乃至片劑的質(zhì)量產(chǎn)生影響。因此，采用下表中的處方，分別以95%乙醇、90%乙醇、75%乙醇和5%PVPK30無水乙醇溶液等為潤濕劑/粘合劑進行緩釋片劑的制備。比較顆粒的成型性、片劑的可壓性和藥物的釋放度。粘合劑篩選的處方組成處方mg/片w/w%格列齊特3015HPMCK100LV7035MCC1029849微粉硅膠10.5硬脂酸鎂10.5按照上述處方，分別考察不同粘合劑/潤濕劑的顆粒制備及釋放情況，計算累積釋放率并與對照制劑比較。實驗結(jié)果顯示，以75%乙醇作潤濕劑時，制得的軟材過粘，無法過篩制顆粒。以90%乙醇、95%乙醇和5。/。PVPK30無水乙醇作潤濕劑時，制顆粒及可壓性均較好，故對其作進一步的釋放考察。不同粘合劑制備的緩釋片12小時的累積釋放率結(jié)果見圖3。由結(jié)果可知，以5%PVPK30無水乙醇作粘合劑時可加快藥物釋放，而以90%乙醇、95%乙醇作粘合劑時，藥物體外釋放曲線與達美康緩釋片較接近，故90%乙醇、95%乙醇較5%PVPK30無水乙醇更理想。在對粘合劑90%乙醇與95%乙醇的比較中發(fā)現(xiàn)，以95%乙醇作粘合劑時，制得的顆粒過松，堆密度過小，壓得的緩釋片過薄，而以90%乙醇作粘合劑時，制得的顆粒堆密度相對較大，壓得的片劑厚度相對適宜，故最終選擇90%乙醇作粘合劑。根據(jù)單因素考察結(jié)果選取對制劑處方有顯著影響的兩個因素骨架材料HPMCK100LV與E50LV的比例以及填充劑MCC102的用量，進行處方優(yōu)化。有益效果將格列齊特制成緩釋片具有以下有益效果1、格列齊特的主要藥理作用是降血糖，服用普通片劑時由于血糖濃度迅速降低而導(dǎo)致低血糖等不良反應(yīng)，而緩釋制劑則可維持較為平穩(wěn)的血藥濃度，避免由于血藥濃度迅速升高而引起的不良反應(yīng)。糖尿病是一種慢性進行性疾病，需要長期服藥，格列齊特普通片通常需要每日給藥23次，劑量為80320mg/天，將給患者帶來諸多不便，若制成日服一次的緩釋制劑，將極大地提高患者的順應(yīng)性，獲得較好的治療效果；2、可使體內(nèi)有效血藥濃度維持時間長，藥物利用率可達到90%以上；3、可減少藥物對胃腸道的副作用。常規(guī)制劑由于口服后在胃腸道中崩解溶出，對胃腸道刺激大，制成緩釋制劑可減少副作用；4、與常規(guī)制劑比較，緩釋制劑釋藥速率平穩(wěn)，接近零級速度過程，能克服普通制劑多劑量給藥后所產(chǎn)生的"峰谷"現(xiàn)象。常規(guī)制劑服藥后，藥物濃度迅速上升至最大值，然后由于代謝，排泄及降解作用，又迅速降低，要將藥物濃度控制在最小有效濃度和最大安全濃度之間比較困難。本發(fā)明的格列齊特緩釋片工藝簡單，重現(xiàn)性好，適于工業(yè)化實施。具體實施例實施例l1、處方格列齊特微晶纖維素羥丙甲基纖維素K100LV羥丙甲基纖維素E50LV微粉硅膠硬脂酸鎂90%乙醇溶液共制成2、制劑工藝稱取處方量的格列齊特、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素K100LV、羥丙甲基纖維素E50LV，混合均勻，加入卯％乙醇適量，濕法制成顆粒，60'C干燥，干1030g80g75g15glglg適量1000片顆粒整粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。實施例21、處方格列齊特30g微晶纖維素90g羥丙甲基纖維素K100LV80g微粉硅膠lg硬脂酸鎂lg90%乙醇溶液適量共制成1000片2、制劑工藝稱取處方量的格列齊特、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素K100LV、羥丙甲基纖維素E50LV,混合均勻，加入90%乙醇適量，濕法制成顆粒，60'C干燥，干顆粒整粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。實施例31、處方格列齊特30g微晶纖維素100g羥丙甲基纖維素E50LV70g微粉硅膠lg硬脂酸鎂lg90%乙醇溶液適量共制成1000片2、制劑工藝稱取處方量的格列齊特、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素K100LV、羥丙甲基纖維素E50LV，混合均勻，加入90%乙醇適量，濕法制成顆粒，6(TC干燥，干顆粒整粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。1、處方格列齊特30g微晶纖維素65g羥丙甲基纖維素K100LV90g羥丙甲基纖維素E50LV15g微粉硅膠lg硬脂酸鎂lg90%乙醇溶液適量共制成1000片2、制劑工藝稱取處方量的格列齊特、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素K100LV、羥丙甲基纖維素E50LV，混合均勻，加入90%乙醇適量，濕法制成顆粒，6(TC干燥，干顆粒整粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得。各實施例與對照制劑的釋放度對比數(shù)據(jù)及釋放曲線如下釋藥百分率(％)0.5hlh2h4h6h9h12h實施例15.8011.3722.9043.8860.8385.2098.54實施例24.487.4417.0433.7650.1071.5887.67實施例312.0117.7436.0365.3192.17102.87103.27實施例47.5313.8927.7850.0273.1696.8998.73對照制劑6.0812.4324.3144.8762.4984.94100.063個實施例釋放曲線圖見圖4。圖1是不同填充劑對格列齊特釋放的影響曲線圖；圖2是各個處方12小時的累積釋放曲線圖；圖3是不同粘合劑制備的緩釋片12小時的累積釋放曲線圖;圖4是4個實施例釋放曲線圖。1權(quán)利要求1、一種格列齊特緩釋片，其特征在于是由格列齊特、緩釋材料、填充劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑組成。2、權(quán)禾腰求1所述的緩釋片，格列齊特有效劑量為10mg600mg，優(yōu)選為20mg120mg。3、權(quán)利要求1-2中任一項所述的緩釋片，其特征在于所述緩釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、羥甲基纖維素中的一種或一種以上。所述填充劑可選用微晶纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八垸醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的一種或一種以上。所述助流劑可選用微粉硅膠、滑石粉、Cab-O-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉中的一種或一種以上。所述潤滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。所述濕潤劑可選用水、甲醇、乙醇、無水乙醇、淀粉漿、三氯甲垸、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、輕丙甲基纖維素和/或其他纖維素類中的種或一種以上。4、上述權(quán)利要求1-3中所述的緩釋片，其特征在于按重量百分比計算，其組成為格列齊特530%緩釋材料070%填充劑070%助流劑05%潤滑劑05%濕潤劑適量。5、上述權(quán)利要求l-4中所述的緩釋片，其特征在于按重量計算，其組成為:格列齊特30g微晶纖維素78g羥丙甲基纖維素K100LV75g羥丙甲基纖維素E50LV15g微粉硅膠lg硬脂酸鎂lg90%乙醇溶液適量共制成1000片。6、權(quán)利要求1-5中任一項所述的緩釋片的制備方法為稱取處方量的格列齊特、填充劑、緩釋材料，混合均勻，加入濕潤劑適量，濕法制成顆粒，6(TC干燥，干顆粒整粒，加入處方量的助流劑和潤滑劑，混合均勻，壓片，即得。7、權(quán)利要求1-6中任一項所述的緩釋片，其特征在于，所述緩釋片按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，以pH7.4的磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，在2小時、4小時、12小時分別取溶液10ml濾過，并即時在操作容器中補充同體積的磷酸鹽緩沖液，經(jīng)孔徑為0.45um的微孔濾膜濾過，用八垸基硅垸鍵合硅膠為填充劑；以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(55:45:0.1:0.1)溶液為流動相；檢測波長為235nm;流速為0.9ml/min，柱溫為25°C的條件下，精密量取續(xù)濾液取20ial，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取格列齊特對照品適量，精密稱定，加入少許乙腈溶解后，加釋放介質(zhì)定量稀釋制成濃度為33.3pg/ml的溶液，同法測定。分別計算每片在不同時間的釋放量。本品每片在2小時、4小時和12小時的釋放量應(yīng)分別為標示量的17~31%、35~55%和85%以上。全文摘要本發(fā)明的目的是提供一種藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的格列齊特緩釋片，其特征在于是由有效治療量的格列齊特、緩釋材料、填充劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑組成。本發(fā)明的格列齊特緩釋片具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點。文檔編號A61K9/22GK101647785SQ200810118378公開日2010年2月17日申請日期2008年8月15日優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司