本發(fā)明涉及式(4)化合物及其制造方法和用途，

其中，每個(gè)X獨(dú)立地是氟或氯；n是1或2；R¹是C₃-C₈烷基、苯基或芐基；并且R²是C₁-C₆烷基。

式(4)化合物可用在α₂腎上腺素受體拮抗劑的合成中作為中間體，所述α₂腎上腺素受體拮抗劑諸如4-(2-乙基-5-氟二氫化茚-2-基)-1H-咪唑(Fipamezole)和4-(5-氟二氫化茚-2-基)-1H-咪唑，這二者在EP0618906中有所描述。

式(4)化合物到上述α₂腎上腺素受體拮抗劑中任意一個(gè)的反應(yīng)可以通過(guò)式(7)化合物進(jìn)行，

其中X，n和R²如上所定義，R³是C₁-C₁₂烷基。

EP1581504描述了適于將2-乙基-5-氟-2-乙酰基二氫化茚轉(zhuǎn)化成4-(2-乙基-5-氟二氫化茚-2-基)-1H-咪唑的合成途徑。未經(jīng)鹵化的類似化合物(2-乙基-2-乙酰基二氫化茚)在Wong和Gluchowski的Synthesis(2)139-40，1995中所描述的α₂腎上腺素受體拮抗劑4-(2-乙基-二氫化茚-2-基)-1H-咪唑(Atipamezole)的合成中作為中間體。

希望獲得一種經(jīng)濟(jì)的4-(2-烷基-鹵代二氫化茚-2-基)-1H-咪唑(例如4-(2-乙基-5-氟二氫化茚-2-基)-1H-咪唑)的合成路線。因此，本發(fā)明的目的是制備式(7)化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于制備式(7)化合物的結(jié)晶固體起始原料，這種結(jié)晶固體起始原料適于作為藥物合成的注冊(cè)中間體或注冊(cè)起始原料。本發(fā)明的另一個(gè)目的是避免使用有害的試劑。

因此，本發(fā)明提供了式(4)化合物，

其中，每個(gè)X獨(dú)立地是氟或氯；n是1或2；R¹是C₃-C₈烷基、苯基或芐基；并且R²是C₁-C₆烷基。

X通常是氟。

通常n是1。

優(yōu)選地，X是氟，且n是1。更優(yōu)選地，氟位于而二氫化茚核的5-位上。

R¹通常是C₃-C₆烷基或芐基。優(yōu)選地，R¹是叔丁基或芐基。更優(yōu)選地，R¹是叔丁基。

R²通常為C₁-C₄烷基。優(yōu)選地，該基團(tuán)為甲基或乙基，更優(yōu)選為甲基。

本發(fā)明還提供了一種用于制備式(4)化合物的方法，該方法包括：使式(2)化合物與式(3)化合物進(jìn)行反應(yīng)，

R²C(O)CH₂CO₂R¹ (3)

其中X，n，R¹和R²如上定義，Y是氯或溴。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了上述式(4)化合物在制備式(6)化合物中的用途，

其中X，n和R²如上所定義，

上述制備包括：使片段-OR¹從式(4)化合物上裂解，然后進(jìn)行脫羧化。

C₃-C₈烷基基團(tuán)優(yōu)選是C₃-C₆烷基基團(tuán)。優(yōu)選的例子是異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。

本文中使用的烷基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。典型的取代基是鹵素。優(yōu)選地，該基團(tuán)是未被取代的。

本文中使用的苯基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。典型的取代基是鹵素或硝基。

本文中使用的芐基基團(tuán)可以是未被取代的或被取代的。典型的取代基是鹵素或硝基。優(yōu)選地，該基團(tuán)是未被取代的。

優(yōu)選的鹵素是氯或溴。

優(yōu)選地，式(4)化合物是結(jié)晶形式。

通常結(jié)晶形式可以以高純度制備并且容易儲(chǔ)存和運(yùn)輸。因此，式(4)化合物適于作為藥物合成中的的注冊(cè)中間體或注冊(cè)起始原料。優(yōu)選的式(4)化合物是容易結(jié)晶的那些。

進(jìn)一步優(yōu)選的式(4)化合物是容易轉(zhuǎn)化成式(6)化合物的那些。這種化合物包括其中R¹是C₃-C₆烷基或芐基的那些。更優(yōu)選地，每個(gè)X是氟；R¹是叔丁基或芐基；R²是甲基。特別優(yōu)選的式(4)化合物是2-乙?；?2-(芐基氧羰基)-5-氟-二氫化茚或2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚。

2-乙?；?2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚因?yàn)槿菀捉Y(jié)晶因而特別有利。例如，其具有較之類似的2-乙?；?2-(芐基氧羰基)-5-氟-二氫化茚顯著更高的熔點(diǎn)。因此，可以從作為試劑的式(2)和(3)化合物的反應(yīng)混合物中結(jié)晶出2-乙?；?2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚來(lái)進(jìn)行制備，其中式(2)化合物原位制備但未分離。這樣特別有利，因?yàn)?，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯(式(2)化合物)是一種強(qiáng)催淚劑。因而，它的分離應(yīng)當(dāng)避免。

用于制備式(2)化合物的優(yōu)選方法是原位溴化或氯化式(1)化合物，

其中X和n如上所定義。優(yōu)選地，每個(gè)X是氟。優(yōu)選地，n是1。最優(yōu)選地，式(1)化合物是3，4-二甲基氟苯。

溴化方法是本領(lǐng)域公知的，其包括使用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)。氯化方法也是本領(lǐng)域公知的，其包括EP0343560中所述那些。

與從式(2)化合物原位產(chǎn)生式(1)化合物相關(guān)的問(wèn)題在于，可能產(chǎn)生雜質(zhì)；例如甲苯片段的多個(gè)甲基中的一個(gè)或二者發(fā)生過(guò)度溴化或氯化或者溴化或氯化不足。這些雜質(zhì)可以與式(3)化合物進(jìn)行反應(yīng)從而產(chǎn)生副產(chǎn)物。2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚具有高熔點(diǎn)和良好結(jié)晶的具體優(yōu)點(diǎn)在于，其可以從含有上述副產(chǎn)物的溶液中以結(jié)晶形式、高純度地選擇性獲得。例如，可以在更寬范圍內(nèi)選擇適用于結(jié)晶的溶劑，而無(wú)需使用柱色譜來(lái)分離2-乙?；?2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚。

優(yōu)選地，在制備式(4)化合物的方法中，R¹是C₃-C₆烷基或芐基。更優(yōu)選地，每個(gè)X是氟，R¹是叔丁基或芐基，R²是甲基。

式(4)化合物可以通過(guò)如下轉(zhuǎn)化成式(6)化合物：使片段-OR¹裂解，然后脫羧化。片段-OR¹可以通過(guò)水解或氫化裂解。水解優(yōu)選是酸水解。通常，水解在升高的溫度下實(shí)施。在R¹是C₃-C₈烷基的情況下，水解是優(yōu)選的。氫化通常利用氣態(tài)氫和催化劑(例如擔(dān)載型鈀催化劑)實(shí)施。適當(dāng)?shù)娜軇┦荰HF。在R¹是芐基的情況下，氫化是優(yōu)選的。脫羧化通常是自發(fā)的。

通常，在制備式(6)化合物的方法中，R¹是C₃-C₆烷基或芐基。更優(yōu)選地，R¹是叔丁基或芐基，R²是甲基，X是氟。

式(4)化合物的進(jìn)一步優(yōu)選應(yīng)用是，烷基化式(6)化合物從而形成式(7)化合物，

其中X和R²如上所定義，R³是C₁-C₁₂烷基。

烷基化可以例如通過(guò)式(6)化合物與烷基鹵化物(R³-鹵)在堿的存在下的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。例如，在^tBuOK的存在下可以使用R³-碘化物(R³I)。

通常，R³是C₁-C₆烷基。優(yōu)選地，R³是乙基。因而，優(yōu)選地，烷基化在^tBuOK的存在下通過(guò)乙基碘化物(EtI)進(jìn)行。烷基化的適當(dāng)溶劑是THF。

通過(guò)如下非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明。

實(shí)施例

實(shí)施例1

2-乙?；?2-(芐基氧羰基)-5-氟-二氫化茚

向在100ml的甲基乙基甲酮中的5g 1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯中依次添加14.7g的碳酸鉀和4.1g的乙酰乙酸芐基酯。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。添加100ml水。將各相分離，并且將水相用50ml的甲基乙基甲酮萃取一次。蒸發(fā)合并的有機(jī)相，從而獲得6.2g油狀粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物由冷庚烷結(jié)晶并且由冷甲醇結(jié)晶。熔點(diǎn)：55℃。¹HNMR：δ＝2.16ppm(s，3H)；3.50ppm(AB，2H)；3.53ppm(AB，2H)；5.22(s，2H)；6.88ppm(m，2H)；7.12ppm(dd，1H)7.30-7.42ppm(m，5H)。

實(shí)施例2

2-乙?；?2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚

向在200ml的甲基乙基甲酮中的10g 1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯中依次添加29.4g的碳酸鉀和6.7g的乙酰乙酸叔丁酯。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。添加200ml水。將各相分離，并且將水相用100ml的甲基乙基甲酮萃取一次。將合并的有機(jī)相用100ml的水洗滌一次。蒸發(fā)溶劑，并且向所得油中添加20ml的甲醇。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，將產(chǎn)物濾出，用2×5ml的甲醇洗滌，并干燥。產(chǎn)量：6.2g。熔點(diǎn)：73℃。¹HNMR：δ＝1.48ppm(s，9H)；2.25ppm(s，3H)；3.44ppm(AB，2H)；3.47(AB，2H)；6.87ppm(m，2H)；7.12ppm(dd，1H)。

實(shí)施例3

2-乙酰基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚

2-乙?；?2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚還從3，4-二甲基氟苯經(jīng)由粗制的1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯來(lái)制備，其中粗制的1，2-二-(溴甲基)-4-氟-苯在與乙酰乙酸叔丁酯反應(yīng)之前未純化。這兩個(gè)步驟的反應(yīng)條件都與前面描述的相同。在本例，產(chǎn)物最終由乙醇/水結(jié)晶。

實(shí)施例4

由2-乙?；?2-(叔丁氫基羰基)-5-氟-二氧化茚制備2-乙酰基-5-氟-2-二氧化茚

將1g 2-乙?；?2-(叔丁氧基羰基)-5-氟-二氫化茚在10ml甲酸中的溶液溫?zé)嶂?0℃，并且在40℃下攪拌2小時(shí)。過(guò)程控制顯示完全轉(zhuǎn)化成2-乙?；?5-氟-2-二氫化茚。添加20ml水，然后通過(guò)添加氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物用每次40ml的甲基叔丁基醚(MTBE)萃取三次。將有機(jī)相用40ml的水進(jìn)行洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相，從而獲得0.5g的油狀產(chǎn)物。產(chǎn)物在深層制冷器中凝固。

實(shí)施例5

由2-乙酰基-2-(芐基氧羰基)-5-氟-二氧化茚制備2-乙?；?5-氟-2-二氧化茚

將6g粗制由2-乙?；?2-(芐基氧羰基)-5-氟-二氫化茚在60ml THF中的溶液中添加0.6g的10％Pd/C(50％水濕潤(rùn))，并且在環(huán)境壓力使氫氣鼓泡通過(guò)該溶液。2小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂?0℃，并且繼續(xù)氫化。分2批次(0.3g和0.6g)添加額外的Pd/C催化劑。在總共7小時(shí)后，將催化劑濾出，并用18ml的THF進(jìn)行洗滌。將合并的濾液用18ml的半飽和NaHCO₃溶液進(jìn)行洗滌并用18ml的水進(jìn)行洗滌。蒸發(fā)溶劑，從而得到1.66g的油狀粗產(chǎn)物。