本發(fā)明涉及一種SGLT-2抑制劑中間體的制備方法。該方法利用硼氫化鈉(NaBH4)和三甲基氯硅烷(TMSCl)復(fù)合還原劑，將羰基還原為亞甲基。
背景技術(shù)：
糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷或胰島素作用不足所致高血糖為特征的代謝紊亂。持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。嚴(yán)重者可引起失水、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷。糖尿病的治療可以通過飲食和運(yùn)動實現(xiàn)，當(dāng)這些方法不能控制病情時，則需要藥物治療。目前，在臨床上使用的抗糖尿病藥物有雙胍類(如苯乙雙胍、二甲雙胍)、磺脲類(如格列齊特、格列美脲)、胰島素增敏劑(也成為噻唑烷二酮類，如吡格列酮、恩格列酮)、Alpha-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、伏格列波糖)等。研究報道表明，這些抗糖尿病劑具有各種副作用，如雙胍類易導(dǎo)致乳酸中毒；磺酰脲類易導(dǎo)致明顯的血糖過低；胰島素增敏劑易導(dǎo)致水腫及心臟衰竭；而Alpha-葡萄糖苷酶抑制劑則會導(dǎo)致腹部脹氣及腹瀉等。
2-型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Sodium Glucose Co-transporter-2, SGLT-2)是一類新的治療糖尿病的靶點(diǎn)，它的選擇性抑制有望通過增加葡萄糖在尿中的排泄，從而降低糖尿病人的血糖，大大緩解高血糖狀態(tài)下對靶器官的損害。現(xiàn)有研究表明，SGLT-2抑制劑降糖的同時，不增加體重、不會引發(fā)低血糖(不影響正常的血糖吸收過程)。此外，通過觀察長期給予SGLT-2抑制劑的糖尿病動物，發(fā)現(xiàn)明顯改善其胰島素分泌應(yīng)答和胰島素敏感性，而不會造成任何對動物腎臟不良影響或是血漿電解質(zhì)濃度不平衡?？捎行Х乐够蜓舆t糖尿病腎變及神經(jīng)性病變等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。因此以2-型鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2(SGLT-2)為靶點(diǎn)成為各大公司和科研院所研發(fā)的熱點(diǎn)并取得了巨大成就。其中由施貴寶公司研發(fā)的Dapagliflozin已經(jīng)于2012年4月在歐盟上市。由強(qiáng)生公司研發(fā)的藥物Canagliflozin已經(jīng)于2013年3月由美國FDA批準(zhǔn)上市。由Lexicon研發(fā)的Sotagliflozin和由Novartis 研發(fā)的Luseogliflozin在臨床研究中也取得積極進(jìn)展。
這些SGLT-2抑制劑中芳香側(cè)鏈羰基還原為亞甲基的反應(yīng)，主要是使用三乙基硅烷(Et3SiH)和三氟化硼乙醚絡(luò)合物將羰基還原為亞甲基。三乙基硅烷原子經(jīng)濟(jì)性差，價格昂貴，產(chǎn)品沒有成本優(yōu)勢。還有一些文獻(xiàn)報道了類似的方法，如Tetrahedron Letters, 39(39), 7059-7062; 1998、WO2011039338中報道了用NaBH3CN/TMSCl體系將芳香側(cè)鏈羰基還原為亞甲基的方法。但是文獻(xiàn)使用的氰基硼氫化鈉，價格貴并且容易產(chǎn)生氰化氫，有劇毒，對環(huán)境影響很大。本發(fā)明旨在利用成本低廉的硼氫化鈉(NaBH4)和三甲基氯硅烷(TMSCl)為復(fù)合還原劑，有利于降低成本，提高產(chǎn)品的市場競爭力。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的SGLT-2抑制劑中間體的制備方法，該方法采用硼氫化鈉(NaBH4)和三甲基氯硅烷(TMSCl)復(fù)合還原劑，在三氟化硼乙醚絡(luò)合物的存在下，將羰基還原為亞甲基。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
本發(fā)明公開了一種制備SGLT-2抑制劑中間體(式I)的方法，其特征在于，由式II化合物經(jīng)NaBH4/TMSCl復(fù)合體系還原得到式I化合物：
其中，X為鹵素。
上述技術(shù)方案的優(yōu)選方案中，反應(yīng)是在三氟化硼乙醚絡(luò)合體系存在的條件下進(jìn)行的，
TMSCl與NaBH4的摩爾量之比優(yōu)選為1～4:1，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0℃-50℃。
式II化合物是通過式IV化合物制備的，
其中，X為鹵素，
式IV化合物與草酰氯反應(yīng)制備得到化合物III，再與三氯化鋁和苯乙醚反應(yīng)得到化合物II，反應(yīng)溫度為-10℃-50℃。
上述技術(shù)方案中，X優(yōu)選為Br、Cl或I。
本發(fā)明的有益效果在于：式I化合物合成中，羰基的還原避免使用了價格昂貴的三乙基硅烷和NaBH3CN，有利于降低成本，且環(huán)境相對友好，副反應(yīng)少，利于規(guī)模化生產(chǎn)，提高產(chǎn)品的市場競爭力。
具體實施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。
實施例1 2-氯-5-溴苯甲酰氯的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下將5g 2-氯-5-溴苯甲酸和30mL二氯甲烷加入100mL反應(yīng)瓶中，然后加入0.16g N，N-二甲基甲酰胺，10-15℃下慢慢滴加 3.2g草酰氯，滴完后保溫反應(yīng)1h，再升溫至35-40℃反應(yīng)2-3hrs，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，蒸至無溶劑餾分，再加入30mL二氯甲烷減壓蒸餾，待干殘留草酰氯，得淺黃色粘稠狀物6.9g，即為2-氯-5-溴苯甲酰氯，收率100% 。
實施例2 (5-溴-2-氯苯基)-(4-乙氧基苯基)甲酮的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下將6.9g 2-氯-5-溴苯甲酰氯溶于30mL二氯甲烷后加入100mL反應(yīng)瓶中，加入3.4g無水三氯化鋁，15-25℃絡(luò)合反應(yīng)1h，降溫至-5-0℃，將2.7g苯乙醚溶于10mL二氯甲烷后慢慢滴加，控制溫度<5℃，滴完后升溫至15-20℃反應(yīng)6hrs后，將反應(yīng)液慢慢倒入50mL 1mol/L稀鹽酸中，控制控制溫度<10℃，分層，水相用60mL二氯甲烷分兩次萃取，合并有機(jī)相，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得黃棕色固體粗品，用無水乙醇重結(jié)晶三次，得2g白色固體，收率28%。
實施例3 4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1g(5-溴-2-氯苯基)-(4-乙氧基苯基)甲酮和10.88g二氯甲烷加入100mL反應(yīng)瓶中，升溫至30-40℃，加入2.88g乙腈、0.22g硼氫化鈉，30-40℃攪拌0.5h，滴加0.96g三甲基氯硅烷，滴完后30-40℃保溫反應(yīng)3hrs，降溫至0-5℃，慢慢滴加0.63g三氟化硼乙醚，控制溫度<10℃，滴完后升溫至30-35℃反應(yīng)4hrs后降溫至10-15℃，補(bǔ)加0.22g硼氫化鈉、0.63g三氟化硼乙醚，升溫至30-35℃反應(yīng)4hrs，降溫至0-5℃，加入20mL二氯甲烷，慢慢滴加20mL 12%碳酸鈉溶液，滴完后繼續(xù)攪拌20mins,分層，水相用40mL二氯甲烷分兩次萃取，合并有機(jī)相用水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得0.92g微黃色固體，收率96%。
實施例4 2-氯-5-碘苯甲酰氯的合成：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下將5g 2-氯-5-碘苯甲酸和30mL二氯甲烷加入100mL反應(yīng)瓶中，然后加入0.13g N，N-二甲基甲酰胺，10-15℃下慢慢滴加 2.7g草酰氯，滴完后保溫反應(yīng)1h，再升溫至35-40℃反應(yīng)2-3hrs，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，蒸至無溶劑餾分，再加入30mL二氯甲烷減壓蒸餾，待干殘留草酰氯，得淺黃色粘稠狀物5.3g，即為2-氯-5-碘苯甲酰氯，收率100%。
實施例5 (5-碘-2-氯苯基)-(4-乙氧基苯基)甲酮的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下將5.3g 2-氯-5-碘苯甲酰氯溶于30mL二氯甲烷后加入100mL反應(yīng)瓶中，加入2.8g無水三氯化鋁，15-25℃絡(luò)合反應(yīng)1h，降溫至-5-0℃，將2.23g苯乙醚溶于10mL二氯甲烷后慢慢滴加，控制溫度<5℃，滴完后升溫至15-20℃反應(yīng)6hrs后，將反應(yīng)液慢慢倒入50mL 1mol/L稀鹽酸中，控制控制溫度<10℃，分層，水相用60mL二氯甲烷分兩次萃取，合并有機(jī)相，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得黃棕色固體粗品，用無水乙醇重結(jié)晶一次，得4.95g白色固體，收率72%。
實施例6 4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯的合成
氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1g（5-碘-2-氯苯基）（4-乙氧基苯基）甲酮和10.88g二氯甲烷加入100mL反應(yīng)瓶中，升溫至30-40℃，加入2.88g乙腈、0.2g硼氫化鈉，30-40℃攪拌0.5h，滴加0.84g三甲基氯硅烷，滴完后30-40℃保溫反應(yīng)4hrs，補(bǔ)加0.6g硼氫化鈉、2.52g三甲基氯硅烷，保溫反應(yīng)4hrs，降溫至0-5℃，慢慢滴加2.2g三氟化硼乙醚，控制溫度<10℃，滴完后升溫至30-35℃反應(yīng)4hrs后降溫至10-15℃，補(bǔ)加0.6g硼氫化鈉、1.65g三氟化硼乙醚，升溫至30-35℃反應(yīng)4hrs，降溫至0-5℃，加入20mL二氯甲烷，慢慢滴加20mL 12%碳酸鈉溶液，滴完后繼續(xù)攪拌20mins,分層，水相用40mL二氯甲烷分兩次萃取，合并有機(jī)相用水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得微黃色油狀物粗品，加入3mL甲苯升溫至60℃溶解，慢慢滴加12mL甲醇，降溫至-10℃左右結(jié)晶8hrs，過濾、干燥得0.85g白色固體，收率86%。
最后說明的是，以上優(yōu)選實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。