作為blk、flt3抑制劑的蝶啶酮衍生物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為多靶點抑制劑的蝶啶酮衍生物及其應用。具體而言，本發(fā)明涉及下式Ⅰ所示的化合物、含有下式Ⅰ化合物的藥物組合物及所述化合物在制備治療BLK、FLT3介導的疾病或抑制BLK、FLT3用的藥物中的用途。
【專利說明】作為BLK、FLT3抑制劑的蝶啶酮衍生物及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及到蝶啶酮類化合物的合成及其在藥物化學及藥物治療學領域的應用，具體地說，涉及到不同取代基的蝶啶酮類化合物在制備腫瘤、免疫性疾病的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一類催化ATP上Y-磷酸轉移到蛋白特定氨基酸殘基上的蛋白，在細胞內信號轉導通路中占有非常重要的地位，并且調節(jié)著細胞生長、分化、死亡等一系列生理過程。已有資料表明，超過50%的原癌基因及其產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達將導致細胞生命周期的紊亂，進而導致腫瘤的發(fā)生。此外，酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的轉移、化療抗性等密切相關。
[0003]B淋巴細胞酪氨酸激酶(B lymphocyte tyrosine kinase, BLK)屬于非受體型酪氨酸激酶，與c-Src、Fyn、Lck、c_Yes、Fgr> Hck、Lyn等同歸入Src家族。BLK主要表達于B淋巴細胞系中，在除漿細胞期之外的B淋巴細胞發(fā)育全過程中都有BLK的表達。BLK與B淋巴細胞受體(BCR)信號轉導下游有關(Molecular BiologyR印orts，2011，38，4445-4453)，并對前B淋巴細胞受體的相關功能有影響(Journalof Experimental Medicine, 2003,198，1863-1873)，因此，BLK影響B(tài)淋巴細胞的分化和增值。在鼠B細胞系、T細胞系中表達組成性激活的BLK將分別導致B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤的發(fā)生(Proceedings ofthe National Academy of Sciences，1998，95，7351-7356)。更重要的是，人類皮膚 T 細胞淋巴瘤(Cutaneous T~ce 11 lymphomas, CTCL )中存在 BLK 的異位表達(Blood, 2009,113，5896-5904)，預示著BLK可作為潛在的抗腫瘤藥物靶標。此外，BLK基因多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)等自身免疫性疾病的發(fā)病密切相關(The New England Journal of Medicine, 2008,358,900-909)，誘導B細胞的凋亡可有效治療上述疾病(Nat Reviews Immunology, 2006,6,394-403)。
[0004]FMS 樣酪氨酸激酶 3 (FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)屬于 III 型受體酪氨酸激酶家族，F(xiàn)LT3在造血細胞的增殖、分化及凋亡過程中起著重要作用(Oncogene，1993，8，815-822)。FLT3與FLT3配體結合之后，激活多個下游信號通路，包括STAT5、Ras/MAPK及PI3K/AKT通路。在大約三分之一的急性髓細胞白血病(acutemyeloid leukemia, AML)患者中存在FLT3突變(Blood，2002，100，1532-1542)，包括近膜結構域14和(或)15號外顯子的內部串聯(lián)重復序列(FLT3-1TD)突變、酪氨酸激酶`結構域的激活環(huán)中氨基酸的缺失或插入(FLT3-TKD)突變。此外，在急性白血病病例中存在FLT3高表達現(xiàn)象(Blood，2004，103，1901), FLT3的過表達、FLT3-1TD突變及FLT3-TKD突變均會導致AML患者預后不良。因此，F(xiàn)LT3成為AML治療的重要靶標。到目前為止，尚無FLT3抑制劑被批準用于臨床使用，眾多處于臨床試驗階段的FLT3抑制劑的臨床效果仍不夠理想。
[0005]因此，提高小分子激酶抑制劑臨床有效率正成為當前抗腫瘤靶向藥物研發(fā)的熱點，最有前景的策略即為，開發(fā)同時靶向多個與疾病(腫瘤)發(fā)生相關的激酶的多靶點抑制劑。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明提供的蝶啶酮類化合物，具有很高的抑制B淋巴細胞激酶、FMS樣酪氨酸激酶3活性，可用于治療腫瘤、免疫性疾病藥物的開發(fā)。
[0007]本發(fā)明所述蝶啶酮類化合物具有通式I所示結構:
[0008]
【權利要求】
1.具有通式I所示結構的化合物:
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式II所示結構:
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式III所示結構:
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于， R1選自H和C1-C6烷基； R3選自氫、氨基、羥基、酰氨基、酰氧基和烷氧基、鹵素、羥基、烷基、CN、磺酸基、氨基磺?；?、氨基甲酰基、羧基、嗎啉基、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲酰基，其中，Ra和Rb可選自烷基和鏈烯基； R5選自H、烷氧基、嗎啉基、鹵素、N-烷基-哌嗪基、哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、-NRaRb、酰氨基和氨基甲?；?，其中，Ra和Rb可選自烷基和鏈烯基； R6選自H;和 R7選自H或酰氨基。
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于， R5選自鹵素、4-N-甲基哌嗪基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-吡咯基、N-吡咯烷基、N，N-乙基氨基、N，N- 二甲基甲胺基和4-吡啶基； R3選自以下基團中的任一個:
6.選自以下的化合物:
7.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有權利要求1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體或賦形劑。
8.權利要求1一 6中任一項所述的化合物在制備治療或預防由B淋巴細胞酪氨酸激酶、FMS樣酪氨酸激酶3介導的疾病，或抑制B淋巴細胞酪氨酸激酶、FMS樣酪氨酸激酶3的藥物中的用途。
9.如權利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病為癌癥或免疫性疾病。
10.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌癥選自彌漫性B細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病，濾泡性淋巴瘤，B細胞前淋巴細胞型白血病，淋巴漿細胞淋巴瘤，脾邊緣區(qū)淋巴瘤，漿細胞性骨髓瘤，漿細胞瘤，結外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，淋巴結邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，外套細胞淋巴瘤，胸腺大B細胞淋巴瘤，血管內大B細胞淋巴瘤，原發(fā)性滲出性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴瘤樣肉芽腫痛，成淋巴細胞性淋巴瘤，T細胞原淋巴細胞性白血病，T細胞粒狀淋巴細胞性白血病，侵蝕性NK-細胞白血病，皮膚T細胞淋巴瘤，整形大細胞淋巴瘤，周邊T細胞淋巴瘤，成人T細胞淋巴瘤，急性髓細胞白血病，急性淋巴細胞白血病，急性前髓細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，慢性髓細胞白血病，慢性中性粒細胞白血病，急性未分化性白血病，退化發(fā)育性大細胞淋巴瘤，幼淋巴細胞性白血病，青少年粒單核細胞白血病，成人T細胞ALL，AML合并三譜系脊髓發(fā)育不良，混合譜系白血病，骨髓增生異常綜合征，骨髓增生異常綜合征，骨髓增生障礙，多發(fā)性骨髓瘤； 所述免疫性疾病選自關節(jié)炎，狼瘡，炎性腸病，類風濕性關節(jié)炎，銀屑病性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，斯蒂爾病，青少年關節(jié)炎，糖尿病，重癥肌無力癥，橋本甲狀腺炎，奧德甲狀腺炎，格雷夫斯病，類風濕性關節(jié)炎綜合征，多發(fā)性硬化癥，傳染性神經元炎，急性傳播性腦脊髓炎，阿狄森病，再生障礙性貧血，自身免疫性肝炎，視神經炎，銀血病，移植物抗宿主病，移植、輸血過敏反應，變態(tài)反應，I型超敏反應，過敏性結膜炎，過敏性鼻炎，特應性皮炎。
【文檔編號】A61P17/00GK103833759SQ201210484897
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月23日 優(yōu)先權日:2012年11月23日
【發(fā)明者】李洪林, 徐玉芳, 趙振江, 劉曉峰, 周偉, 白芳, 薛夢竹, 張磊, 張友利 申請人:華東理工大學