專利名稱：丹參酮Ⅰ衍生物及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，尤其涉及丹參酮I的衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代本草均有收載。其味苦，性微寒，歸心、肝二經(jīng)。具祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功效。丹參為活血化瘀的中藥，其常用制劑主要用于治療心腦血管疾病。丹參的化學(xué)成分為水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹參素已有報(bào)道，具有多種藥理作用，包括上述的丹參常用制劑，也主要是其水溶性成分的作用。
丹參的脂溶性成分中含有丹參酮I、有丹參酮II A、有丹參酮II B、隱丹酮及其它，其藥理作用有許多報(bào)道，丹參酮I，其藥理作用廣泛，臨床使用范圍很廣，可用于治療冠心病，心絞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，腦血管病腦供血不足，腦血栓形成，腦梗塞，肝炎急慢性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支氣管哮喘，腫瘤，腎臟疾病腎炎、腎病綜合征、腎功能不全，眼科疾病視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞病、視網(wǎng)膜炎，栓閉塞性脈管炎，高血壓，骨折，燒傷，外傷，外科手術(shù)或白塞氏綜合癥等等病癥的治療。
丹參酮I為脂溶性成分不溶于水，其在體內(nèi)生物利用度低，一直以來沒有一種直接以丹參酮I做成的藥物制劑用于臨床。
所以將丹參酮I進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增強(qiáng)其水溶性，以便于制成各種藥物劑型，是充分發(fā)揮丹參酮I的藥理作用的最佳辦法。但是丹參酮I的獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)是很難進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，經(jīng)過長時(shí)間的研究，上海第一生化藥業(yè)有限公司在80年代初成功的合成出了丹參酮I磺酸鈉，主要是用于丹參酮II A磺酸鈉原料藥的雜質(zhì)檢查的對(duì)照品，丹參酮I的本身的藥用價(jià)值沒有得到充分的開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明提供一種既能夠提高丹參酮I水溶性和生物利用度，又可以減少刺激性的一類丹參酮I衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，使丹參酮I的本身的藥用價(jià)值得到充分的開發(fā)。
技術(shù)方案本發(fā)明提供一種既能夠提高丹參酮I水溶性和生物利用度，又可以減少刺激性的一類丹參酮I衍生物，其結(jié)構(gòu)式為 其中，X為含-(CHR)n-，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝0-8；或X為-(CR＝CH)n-，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝1-4。
優(yōu)選X為-(CHR)n-，R為H或碳數(shù)為1-4的烷基，n＝0-4；或X為-(CR＝CH)n-，R＝H或碳數(shù)為1-4的烷基，n＝1-2。
化合物特別優(yōu)選2-丙烯酸鈉-丹參酮I、2-丁烯酸鈉-丹參酮I、2-甲酸鈉-丹參酮I、2-乙酸鈉-丹參酮I、2-戊酸鈉-丹參酮I、2-甲酸鉀-丹參酮I。
本發(fā)明還提供了丹參酮I衍生物能和任何藥學(xué)意義上的陽離子成鹽供臨床使用。
丹參酮I衍生物和任何藥學(xué)意義上的陽離子成鹽為鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽。
丹參酮I衍生物加入適宜藥用輔料，制成適用于臨床的藥物制劑。
丹參酮I衍生物的臨床藥物制劑為片劑、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
將這種丹參酮I衍生物，做成各種藥物制劑適用于治療冠心病，心絞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，腦血管病腦供血不足，腦血栓形成，腦梗塞，肝炎急慢性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支氣管哮喘，腫瘤，腎臟疾病腎炎、腎病綜合征、腎功能不全，眼科疾病視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞病、視網(wǎng)膜炎，栓閉塞性脈管炎，高血壓，骨折，燒傷，外傷，外科手術(shù)或白塞氏綜合癥等等病癥的藥物制劑。
有益效果與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明是以丹參酮I為母體，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾，制成的丹參酮I衍生物，改善了水溶性，提高生物利用度，增強(qiáng)療效；尤其是在其成鹽后，水溶性、生物利用度及療效均有大幅度提高和增強(qiáng)。并且其帶的是一個(gè)羧酸基，比磺酸基酸性弱，對(duì)人體產(chǎn)生的刺激作用，小于丹參酮I磺酸鈉。為丹參酮I的臨床應(yīng)用增加了又一可靠的途徑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、丹參酮I衍生后2-甲醛基-丹參酮I、2-丙烯酸-丹參酮I的氫譜、質(zhì)譜圖譜及分析。
2-甲醛基-丹參酮IMS m/z(％)304(M+)，289(M+-CH3)1H-NMR(CDCl3，)δ9.87(s，1H)，9.25(d，1H)，8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.52(q，1H)，7.32(d，1H)，3.71(s，2H)，2.65(s，3H)，2.28(s，3H).
2-丙烯酸-丹參酮IMS m/z(％)346(M)，331(M+-CH3)1H-NMR(DMSO-d6，)δ12.63(s，1H)，9.21(d，1H)，8.32(d，1H)，8.05(d，1H)，7.61(q，1H)，7.39(d，1H)，7.22(d，1H)，6.44(d，1H)，3.65(s，2H)，2.52(s，3H)，2.15(s，3H).
實(shí)施例2、、水溶解性的比較結(jié)構(gòu)修飾前后化合物水溶性

實(shí)施例3. 2-丙烯酸鈉-丹參酮I的合成(1).2-甲醛基-丹參酮I的合成6.93g丹參酮I溶于150mL DMF中，室溫下滴加20mL氧氯化磷，攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液倒入2000mL冰水中，即有固體析出，過濾，濾餅水洗至中性，干燥，收率定量。
(2).2-丙烯酸-丹參酮I的合成500mg 2-甲醛基-丹參酮I溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶、240mg丙二酸，加熱回流分水，反應(yīng)10小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘留物中加入50mL 5％的碳酸鈉水溶液，過濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過濾干燥，得固體。
(3).2-丙烯酸鈉-丹參酮I的合成500mg 2-丙烯酸-丹參酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過濾，得預(yù)期化合物。
實(shí)施例4. 2-甲酸鈉-丹參酮I的合成(1).2-甲醛基-丹參酮I的合成同上(2).2-甲酸-丹參酮I的合成500mg 2-甲醛基-丹參酮I溶于50mL丙酮中，0℃下滴加濃度為5％的高錳酸鉀水溶液20mL，反應(yīng)10小時(shí)后，過濾除去不溶物，濾液減壓蒸除有機(jī)溶劑，再次過濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過濾干燥，得固體。
(3).2-甲酸鈉-丹參酮I的合成500mg2-甲酸-丹參酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過濾，得預(yù)期化合物。
實(shí)施例5. 2-丁烯酸鈉-丹參酮I的合成(1).2-乙酮-丹參酮I的合成3.47g丹參酮I溶于150mL吡啶中，室溫下滴加10mL重蒸乙酰氯，攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液倒入2000mL冰水中，即有固體析出，過濾，濾餅水洗至中性，干燥，得2-乙酮-丹參酮I。
(2).2-丁烯酸-丹參酮I的合成500mg2-乙酮-丹參酮I溶于100mL苯中，依次加入10mL吡啶、240mg丙二酸，加熱回流分水，反應(yīng)10小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘留物中加入50mL 5％的碳酸鈉水溶液，過濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過濾干燥，得固體。
(3).2-丁烯酸鈉-丹參酮I的合成500mg 2-丁烯酸-丹參酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過濾，得預(yù)期化合物。
實(shí)施例6. 2-乙酸鈉-丹參酮I的合成(1).2-乙酸乙酯-丹參酮I的合成3.47g丹參酮I溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化鋯2g，氯乙酸乙酯5mL，攪拌回流5小時(shí)，過濾除去固體，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物乙酸乙酯重結(jié)晶，得固體。
(2).2-乙酸-丹參酮I的合成500mg 2-乙酸乙酯-丹參酮I加入到100mL5％的氫氧化鈉水溶液中，加熱回流至反應(yīng)液澄清，停止反應(yīng)。過濾，濾液濃鹽酸調(diào)pH近2，即有固體析出，過濾干燥，得固體。
(3).2-乙酸鈉-丹參酮I的合成500mg丹參酮II乙酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過濾，得預(yù)期化合物。
實(shí)施例7.2-戊酸鈉-丹參酮I的合成(1).2-戊酸-丹參酮I的合成3.47g丹參酮I溶于100mL二氯甲烷中，依次加入氯化鋯2g，5-氯戊酸5g，攪拌回流5小時(shí)，過濾除去固體，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物乙酸乙酯重結(jié)晶，得固體。
(2).2-戊酸鈉-丹參酮I的合成500mg丹參酮II戊酸溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的NaHCO4溶液，即有固體析出，過濾，得預(yù)期化合物。
實(shí)施例8、2-甲酸鉀-丹參酮I的合成2-甲醛基-丹參酮I及2-甲酸-丹參酮I的合成同實(shí)施4；2-甲酸鉀-丹參酮I的合成500mg 2-甲酸-丹參酮I溶于100mL乙醇中，加入等摩爾量5％的KHCO4溶液，即有固體析出，過濾，得預(yù)期化合物。
實(shí)施例9、2-丙烯酸鈉-丹參酮I凍干粉針制備稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，攪拌并加熱至70℃使溶解，加入4g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于10mL管制西林瓶中，每瓶約裝4mL，半壓入丁基膠賽。放入凍干機(jī)中按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的凍干曲線進(jìn)行冷凍干燥。干燥過程結(jié)束后壓緊膠塞、鋁塑組合蓋軋蓋，即得2-丙烯酸鈉-丹參酮I凍干粉針。
實(shí)施例10、2-丙烯酸鈉-丹參酮I無菌分裝粉針制備稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均勻(1000支量)。測定中間體含量，合格后用無菌分裝器分裝至10mL西林瓶中，每瓶約裝0.5g，壓塞、軋鋁塑組合蓋，即得2-丙烯酸鈉-丹參酮I無菌分裝粉針。
實(shí)施例11、2-丙烯酸鈉-丹參酮I注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g、甘氨酸80g、加注射用水至10000mL(1000支量)，攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入10g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于10mL西林瓶，每瓶約裝10mL，壓緊丁基膠塞，軋蓋。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，壓塞、軋蓋，燈檢包裝即得。
實(shí)施例12、2-丙烯酸鈉-丹參酮I大容量葡萄糖注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g，甘氨酸2.5kg、依地酸鈣鈉100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入250g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于250mL玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝255mL，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，燈檢包裝即得。
實(shí)施例13、2-丙烯酸鈉-丹參酮I大容量氯化鈉注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g，甘氨酸1000g、依地酸鈣鈉40g、氯化鈉900g、加注射用水至100L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入100g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于100mL玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝102mL，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，燈檢包裝即得。
實(shí)施例14、2-丙烯酸鈉-丹參酮I片劑制備稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用60％乙醇溶液作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.5％，20目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測定中間體，合格后7#平?jīng)_壓片，后包薄膜衣遮光，包裝即得.
實(shí)施例15、2-丙烯酸鈉-丹參酮I膠囊制備稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用5％淀粉漿作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.0％，16目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測定中間體，合格后灌裝于3#不透明膠囊殼中，鋁塑泡罩包裝即得。
實(shí)施例16、2-丙烯酸鈉-丹參酮I口腔崩解片制備稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g，Avicel PH301 170g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉鈉(CMSNa)5g，控制壓力1.98×103N以9#平?jīng)_直接壓片，雙層復(fù)合鋁塑膜包裝即得。
實(shí)施例7實(shí)施例17、2-丙烯酸鈉-丹參酮I口服液制備稱取2-丙烯酸鈉-丹參酮I 40g，甘氨酸100g，對(duì)羥基苯甲酸2g和對(duì)羥基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL無水乙醇中，后加水至10L，60℃攪拌使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，檢查中間體，灌裝于10m棕色口服液瓶中，壓塞，軋蓋，包裝即得。
權(quán)利要求
1.丹參酮I衍生物，結(jié)構(gòu)式為 其中，X為-(CHR)n-，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝0-8；或X為-(CR＝CH)n-，R＝H或碳數(shù)為1-8的烷基，n＝1-4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物為2-丙烯酸鈉-丹參酮I、2-甲酸鈉-丹參酮I、2-丁烯酸鈉-丹參酮I、2-乙酸鈉-丹參酮I、2-戊酸鈉-丹參酮I、2-甲酸鉀-丹參酮I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物和任何藥學(xué)意義上的陽離子成鹽供臨床使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物和任何藥學(xué)意義上的陽離子成鹽為丹參酮I衍生物的鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、鎂鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物加入適宜藥用輔料，制成適用于臨床的藥物制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的丹參酮I衍生物，其特征在于該丹參酮I衍生物的臨床藥物制劑為片劑、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
全文摘要
本發(fā)明提供丹參酮I衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)式如圖其中，X為－(CHR)
文檔編號(hào)A61K9/48GK1837199SQ20061003993
公開日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2006年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日
發(fā)明者秦引林 申請(qǐng)人:秦引林