專利名稱：丹參酮ⅱa衍生物及其在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類化合物衍生物，及其在制藥中的應用，尤其涉及丹參酮II A的衍生物，及其在制藥中的應用，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代本草均有收載。其味苦，性微寒，歸心、肝二經(jīng)。具祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩之功效。丹參為活血化瘀的中藥，其常用制劑主要用于治療心腦血管疾病。丹參的化學成分為水溶性酚酸和酯溶性二萜醌。其水溶性成分即丹參素已有報道，具有多種藥理作用，包括上述的丹參常用制劑，也主要是其水溶性成分的作用。
丹參的酯溶性成分中含有丹參酮II A、隱丹酮及其它，其藥理作用有許多報道，尤其是丹參酮II A，其藥理作用廣泛，臨床使用范圍很廣，可用于治療冠心病，心絞痛，心肌梗塞，病毒性心肌炎，心律失常，腦血管病腦供血不足，腦血栓形成，腦梗塞，肝炎急慢性肝炎、慢性活動性肝炎、早期肝硬化，肺心病，支氣管哮喘，腫瘤，腎臟疾病腎炎、腎病綜合征、腎功能不全，眼科疾病視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞病、視網(wǎng)膜炎，栓閉塞性脈管炎，高血壓，骨折，燒傷，外傷，外科手術或白塞氏綜合癥等等病癥的治療。
丹參酮II A的提取工藝也已有報道，市面上也有各種純度不一的丹參酮II A銷售，但是丹參酮II A不溶于水，其在體內(nèi)生物利用度低，一直以來沒有一種直接以丹參酮II A做成的藥物制劑用于臨床。
所以將丹參酮II A進行結構修飾，增強其水溶性，以便于制成各種藥物劑型，是充分發(fā)揮丹參酮II A的藥理作用的最佳辦法。但是丹參酮II A的獨特的分子結構是很難進行結構修飾，經(jīng)過長時間的研究，上海第一生化藥業(yè)有限公司在80年代初成功的合成出了丹參酮II A磺酸鈉，很好的解決了丹參酮II A不溶于水的缺點，做成丹參酮II A磺酸鈉注射液應用于臨床，受到廣大醫(yī)生及患者的認可。
但是經(jīng)過大量的藥理及臨床使用證明，丹參酮II A磺酸鈉帶有一個強酸性基團，制成注射劑，pH值低，酸性強，致使產(chǎn)品刺激性大，臨床使用時，給患者帶來一定的痛苦。
20余年來，丹參酮II A的水溶性衍生物也僅只有丹參酮II A磺酸鈉一種，并未能充分發(fā)揮丹參酮II A的藥用價值和社會價值。
發(fā)明內(nèi)容
技術問題本發(fā)明提供丹參酮II A衍生物，及其在制藥中的應用，提高丹參酮水溶性和生物利用度，又可以減少刺激性，為丹參酮II A的藥用價值得到充分的開發(fā)提供一種新的途徑。
技術方案丹參酮II A衍生物，其結構式為 R1代表-H時，R2、R3分別代表氫或3至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)；或R2-R3代表環(huán)己胺、哌嗪的衍生物、咪唑啉及其衍生物、哌啶的衍生物、咪唑及其衍生物、嗎啉的衍生物。優(yōu)選R2、R3分別代表氫或3至4個碳原子的烷基；R2-N-R3代表環(huán)己胺、咪唑啉、咪唑、2-甲基哌嗪、2，3-二甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、二乙胺甲酰哌嗪、N-乙酰哌嗪、乙基-2，3-哌嗪二酮、1-哌嗪甲醛，2-甲基哌啶，4-甲基哌啶，哌啶-4-甲酸乙酯、4-哌啶甲醇，3、5-二甲基嗎啉，4-苯基嗎啉。
R1代表-Ar時，-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5個取代基取代，取代基所選擇的范圍包括1至8個碳原子的亞烷基、鹵素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分別代表氫或1至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)或雜環(huán)基團；或R2-N-R3代表飽和的含氮雜環(huán)、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、嗎啉及其衍生物；優(yōu)選R1代表4-硝基苯、3-硝基苯、4-甲氧基苯、2-甲氧基苯、4-氯苯、4-溴苯、4-甲苯、4-甲酸基苯；R2、R3分別代表氫或1至4個碳原子的烷基；R2-N-R3代表環(huán)己胺、咪唑啉、咪唑及、二甲基哌嗪、4-甲基哌啶、二甲基嗎啉，苯基嗎啉。這種衍生物化合物優(yōu)選2-(二烯丙基胺基)甲基-丹參酮II A2-(二異丙基胺基)甲基-丹參酮II A2-(二丁基)甲基-丹參酮II A2-(二異丁基)甲基-丹參酮II A2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮II A2-(丙烯胺)甲基-丹參酮II A2-(乙烯胺)甲基-丹參酮II A2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A2-(氮雜環(huán)丁烷)甲基-丹參酮II A2-(氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸)甲基-丹參酮II A2-(3’-咪唑啉)甲基-丹參酮II A2-(3’-2’-甲基咪唑啉)甲基-丹參酮II A2-(己二胺)甲基-丹參酮II A2-(羥乙基伯胺)甲基-丹參酮II A2-(二羥乙基胺)甲基-丹參酮II A2-(二氯乙基伯胺)甲基-丹參酮II A2-(三羥乙基胺)甲基-丹參酮II A
2-(肌氨酸)甲基-丹參酮II A2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮II A2-(2’、4’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮II A2-(3’、5’-二甲基嗎啉)甲基-丹參酮II A2-(4’-苯基嗎啉)甲基-丹參酮II A2-(3’-硝基苯胺)甲基-丹參酮II A2-(4’-氯代苯胺)甲基-丹參酮II A化合物特別優(yōu)選2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮II A2-(二烯丙基胺基)甲基-丹參酮II A2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮II A2-(烯丙胺)甲基-丹參酮II A2-(3’-咪唑啉)甲基-丹參酮II A2-(肌氨酸鈉)甲基-丹參酮II A丹參酮II A衍生物可以和任何藥學意義上的陰離子成鹽。
丹參酮II A衍生物鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽。
丹參酮II A衍生物加入適宜藥用輔料，制成適用于臨床的藥物制劑。
藥物制劑為片劑、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
有益效果丹參酮II A磺酸鈉雖然能溶于水，但由于其“強極性”，不易透過具有脂雙層結構的蛋白生物膜，因此不能通過血腦屏障，使其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的含量低，本發(fā)明所涉及到的參酮II A衍生物極性較丹參酮II A磺酸鈉小，具有水溶性，可增加其藥效。
具體實施例方式
實施例1. 2-(二烯丙基胺)甲基-丹參酮II A合成步驟及結構確證將1.56g丹參酮、37％的甲醛溶液0.5mL、2.4g二烯丙基胺、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流5h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.15g(收率53％)預期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.66(d，1H)，5.31～5.45(m，2H)，4.65～4.81(m，4H)，3.50(s，2H)，3.15(m，2H)，2.55～2.71(m，4H)，2.18(s，6H)，2.07(s，3H)，1.74(m，2H)，1.61(m，2H).
實施例2. 2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮II A合成步驟及結構確證將1.56g丹參酮、37％的甲醛溶液0.5mL、4.2g亞氨基二乙酸鹽酸鹽、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流5h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.41g(收率60％)2-亞氨基二乙酸-丹參酮II A，然后將其溶于兩倍摩爾量的碳酸氫鈉溶液，過濾除去不溶物，濾液干燥得到預期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H)，7.56(d，1H)，3.64(s，2H)，3.35～3.51(m，4H)，3.15(m，2H)，2.09(s，6H)，1.95(s，3H)，1.75(m，2H)，1.61(m，2H).
實施例3. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A合成步驟及結構確證將1.56g丹參酮、37％的甲醛溶液0.5mL、2.5g環(huán)己胺、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流5h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.41g(收率60％)預期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.52(d，1H)，3.55(s，2H)，3.21～3.32(m，4H)，3.13(m，2H)，2.12(s，6H)，2.03(s，3H)，1.75(m，2H)，1.62(m，2H)，1.52～1.61(m，4H)，1.32～1.41(m，4H).
實施例4. 2-(烯丙胺)甲基-丹參酮II A合成步驟及結構確證將1.56g丹參酮、37％的甲醛溶液0.5mL、3.3g烯丙胺、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流5h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到0.84g(收率42％)預期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，5.82(s，1H)，5.02(s，1H)，4.85(s，1H)，3.58(s，2H)，3.41(s，2H)，3.18(m，2H)，2.18(s，6H)，2.08(s，3H)，1.79(m，2H)，1.62(m，2H).
實施例5. 2-(3’-咪唑啉)甲基-丹參酮II A合成步驟及結構確證將1.56g丹參酮、37％的甲醛溶液0.5mL、1.8g咪唑啉、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流5h，混合物減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.21g(收率61％)預期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.56(d，1H)，6.54(s，1H)，3.62(s，2H)，3.44(s，2H)，3.22(m，2H)，2.52(s，2H)，2.21(s，6H)，2.14(s，3H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H).
實施例6. 2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮II A合成步驟及結構確證將1.56g丹參酮、37％的甲醛溶液0.5mL、2.8g 2、5-二甲基哌嗪、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流5h，反應基本結束，減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.1g(收率51％)預期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，3.49(s，2H)，3.13～3.25(m，2H)，3.09(m，2H)，2.71～2.83(m，4H)，2.06(s，6H)，1.96(s，3H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.02(s，3H)，1.61(s，1H)，1.25(s，3H).
實施例7. 2-(肌氨酸鈉)甲基-丹參酮II A合成步驟及結構確證將1.56g丹參酮、37％的甲醛溶液0.5mL、3.2g肌氨酸鹽酸鹽、50mL醋酸混合均勻，油浴加熱回流5h，反應基本結束，減壓除去溶劑得紅色固體，加水溶解，過濾，濾液加堿調(diào)pH至9，過濾，濾餅干燥，硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿/甲醇＝15/1)分離，得到1.36g(收率66％)2-(肌氨酸)甲基-丹參酮II A，然后將其溶于等摩爾量的碳酸氫鈉溶液，過濾除去不溶物，濾液干燥得到預期化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.56(d，1H)，7.55(d，1H)，3.57(s，2H)，3.24(m，2H)，3.16(m，2H)，2.65(s，3H)，2.14(s，6H)，2.06(s，3H)，1.76(m，2H)，1.64(m，2H).
實施例8. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽合成步驟稱取4.06g2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A溶于無水甲醇，室溫下加入含0.36g氯化氫的甲醇溶液，攪拌1h，減壓蒸除溶劑，得固體，乙酸乙酯重結晶兩次，得預期化合物。
實施例9.水溶解性的比較結構修飾前后化合物水溶性
實施例10.血腦屏障對比實驗試驗主要測定2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽給藥后血藥濃度的變化，狗靜注本發(fā)明注射劑20mg/kg后，測定經(jīng)非房室模型分析其平均駐留時間(MRT)為心5.27h，肺腦4.5h等。尿中原形藥排泄占用藥量的2.8％，藥物主要經(jīng)生物轉(zhuǎn)化消除。結果表明該藥主要分布在肝、心、脾臟等血流豐富的器官，且可以經(jīng)過血腦屏障進入中樞，且其在中樞作用的時間長于丹參酮II A在腦內(nèi)的平均時間(3.41h)，可見本發(fā)明能有效的延長丹參酮I在中樞的作用時間，加強治療效果。
實施例11、2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮鹽酸鹽II A凍干粉針制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，攪拌并加熱至70℃使溶解，加入4g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于10mL管制西林瓶中，每瓶約裝4mL，半壓入丁基膠賽。放入凍干機中按照預先設計好的凍干曲線進行冷凍干燥。干燥過程結束后壓緊膠塞、鋁塑組合蓋軋蓋，即得2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽凍干粉針。
實施例12. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽無菌分裝粉針制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g、加入甘露醇、右旋糖酐或乳糖460g，混合均勻(1000支量)。測定中間體含量，合格后用無菌分裝器分裝至10mL西林瓶中，每瓶約裝0.5g，壓塞、軋鋁塑組合蓋，即得2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽無菌分裝粉針。
實施例13. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g、甘氨酸80g，加注射用水至10000mL(1000支量)，攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入10g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于10mL西林瓶，每瓶約裝10mL，壓緊丁基膠塞，軋蓋。100℃流通蒸汽滅菌30min，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，壓塞、軋蓋，燈檢包裝即得。
實施例14. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽大容量葡萄糖注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g、甘氨酸2.5kg、依地酸鈣鈉100g、葡萄糖12.5kg、加注射用水至250L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入250g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于250mL玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝255mL，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30min，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，燈檢包裝即得。
實施例15. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽大容量氯化鈉注射液制備在稱量間內(nèi)稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g，甘氨酸1000g、依地酸鈣鈉40g、氯化鈉900g、加注射用水至100L(1000瓶量)攪拌并加熱至60℃使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，加入100g針用活性炭，粗濾脫炭，后用0.22um微孔濾膜精濾，測定中間體含量，合格后灌裝于100mL玻璃瓶或PVC軟袋中，每瓶或每袋約裝102mL，加丁基膠塞，軋蓋或熔封。100℃流通蒸汽滅菌30min，燈檢包裝即得；若為無菌灌裝，燈檢包裝即得。
實施例16. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽片劑制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用60％乙醇溶液作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.5％，20目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測定中間體，合格后7#平?jīng)_壓片，后包薄膜衣遮光，包裝即得實施例17. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽膠囊制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g，微晶纖維素50g，微粉硅膠9.5g，硬脂酸鎂0.5g(外加)，混合均勻，用5％淀粉漿作為粘合劑，18目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干至水分為1.0％，16目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂0.5g，混合均勻，測定中間體，合格后灌裝于3#不透明膠囊殼中，鋁塑泡罩包裝即得。
實施例18. 2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽口腔崩解片制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g，Avicel PH301 170g，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)35g，羧甲基淀粉鈉(CMSNa)5g，控制壓力1.98×103N以9#平?jīng)_直接壓片，雙層復合鋁塑膜包裝即得。
實施例19.2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽口服液制備稱取2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮II A鹽酸鹽40g，甘氨酸100g，對羥基苯甲酸2g和對羥基苯甲酸丙酯1g先溶于100mL無水乙醇中，后加水至10L，60℃攪拌使溶解，用枸櫞酸或枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，檢查中間體，灌裝于10m棕色口服液瓶中，壓塞，軋蓋，包裝即得。
權利要求
1.丹參酮IIA衍生物，其結構式為 R1代表-H時，R2、R3分別代表氫或3至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)；或R2-N-R3代表環(huán)己胺、哌嗪的衍生物、咪唑啉及其衍生物、哌啶的衍生物、咪唑及其衍生物、嗎啉的衍生物；R1代表-Ar時，-Ar代表苯基，苯基不被取代或被1-5個取代基取代，取代基所選擇的范圍包括1至8個碳原子的亞烷基、鹵素、硝基、磺酸基或烷氧基；R2、R3分別代表氫或1至8個碳原子的烷基、環(huán)烷基、芳香環(huán)或雜環(huán)基團；或R2-N-R3代表飽和的含氮雜環(huán)、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、嗎啉及其衍生物。
2.根據(jù)權利要求1所述的丹參酮IIA衍生物，其衍生物為2-(二烯丙基胺基)甲基-丹參酮IIA2-(亞氨基二乙酸鈉)甲基-丹參酮IIA2-(環(huán)己胺)甲基-丹參酮IIA2-(烯丙胺)甲基-丹參酮IIA2-(3’-咪唑啉)甲基-丹參酮IIA2-(2’、5’-二甲基哌嗪)甲基-丹參酮IIA2-(肌氨酸鈉)甲基-丹參酮IIA。
3.根據(jù)權利要求1所述的丹參酮IIA衍生物，其特征在于丹參酮IIA衍生物和任何藥學意義上的陰離子成鹽。
4.根據(jù)權利要求3所述的丹參酮IIA衍生物，其特征在于丹參酮IIA衍生物鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽。
5.根據(jù)權利要求l所述丹參酮IIA衍生物，其特征在于丹參酮IIA衍生物加入適宜藥用輔料，制成適用于臨床的藥物制劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的丹參酮IIA衍生物或丹參酮IIA衍生物鹽藥物制劑，其特征是藥物制劑為片劑、口腔崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5％葡萄糖輸液、大容量10％葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
全文摘要
本發(fā)明提供丹參酮IIA衍生物，及其在制藥中的應用，衍生物結構式為(見右圖)R
文檔編號A61K9/48GK1837198SQ200610039929
公開日2006年9月27日 申請日期2006年4月26日 優(yōu)先權日2006年4月26日
發(fā)明者秦引林 申請人:秦引林