抗生素的廣泛使用已對(duì)微生物施加選擇性進(jìn)化壓力，從而產(chǎn)生基于遺傳的抗性機(jī)制。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)行為因產(chǎn)生病原體微生物在(例如)人工關(guān)節(jié)中緩慢生長(zhǎng)的情形及因支持(例如)免疫受損患者中的長(zhǎng)期宿主貯存而加劇抗性出現(xiàn)的問題。
在醫(yī)院環(huán)境中，愈來(lái)愈多數(shù)量的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌(Enterococcus spp.)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae)(例如克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia))、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumanii)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)正變得對(duì)多種藥物具有抗性且因此難以(若并非不可能)治療。革蘭氏陰性有機(jī)體尤其如此，其中該情形正變得令人擔(dān)憂，此乃因幾十年來(lái)一直未批準(zhǔn)新穎藥劑且似乎缺少研發(fā)的管道。
因此，醫(yī)學(xué)業(yè)內(nèi)急需針對(duì)革蘭氏陰性抗性細(xì)菌、尤其第三代抗頭孢菌素(cephalosporin)及碳青霉烯(carbapenem)的克雷伯氏肺炎桿菌及多藥物抗性綠膿桿菌及鮑氏不動(dòng)桿菌的新穎抗菌化合物。解決對(duì)已確立類別的抗生素的交叉抗性問題的一種方式是抑制新的主要靶標(biāo)。就此而言，LpxC(其是脂多糖(革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的主要組分)的生物合成中的酶)已得到一些關(guān)注，且最近已公開關(guān)于LpxC抑制劑的若干專利申請(qǐng)案。
例如，WO 2011/045703闡述式(A1)抗菌化合物
其中R1是(C1-C3)烷基；R2是H或(C1-C3)烷基；X是CH2、O、NH、S或SO2；A是視情況經(jīng)取代的苯基或6元雜芳基；L不存在或是S、SH、OH、-(CH2)p-O-(CH2)n-、-(CH2)p-O-(CH2)z-O-(CH2)n-、-S-(CH2)z-或-(CH2)z-S-；D不存在或是含有視情況懸垂(C1-C3)烷基鏈的碳環(huán)或雜環(huán)組分的視情況經(jīng)取代的基團(tuán)；T不存在或是-(CH2)z-、-(CH2)z-O-或-O-(CH2)p-C(O)-(CH2)n-；G不存在或是視情況經(jīng)取代的碳環(huán)或雜環(huán)基；且n及p是各自在0至3范圍內(nèi)的整數(shù)且z是在1至3范圍內(nèi)的整數(shù)。
WO 2011/073845及WO 2012/120397闡述具有類似于式(A1)的結(jié)構(gòu)式的抗菌化合物，其中然而對(duì)應(yīng)于式(A1)的基團(tuán)A的基團(tuán)分別代表吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮?dú)埢?/p>
WO 2012/137094闡述式(A2)及(A3)的抗菌化合物
其中R1是(C1-C3)烷基；R2是H或(C1-C3)烷基；R3是H、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、氰基、(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)鹵烷基、鹵素或羥基；L是鍵、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4及R5獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或甲?；?；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；R6是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基-NR4-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR4-、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基氧基、(C3-C8)環(huán)烷基硫基、(C5-C8)環(huán)烷基-NR4-、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基氧基、(C5-C12)雜芳基硫基、(C5-C12)雜芳基-NR4-、(C3-C13)雜環(huán)基、(C3-C13)雜環(huán)基氧基、(C3-C13)雜環(huán)基硫基、(C3-C13)雜環(huán)-NR4-、羥基(C1-C10)烷基、巰基(C1-C6)烷基、(NR4R5)烷基,或(NR4R5)羰基；且R7不存在或是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)雜環(huán)基或(C3-C13)雜環(huán)基(C1-C6)烷基。
WO 2012/137099闡述式(A4)的抗菌化合物
其中R1是(C1-C3)烷基；R2是H或(C1-C3)烷基；R3是H或(C1-C3)烷基；X是N或CR4；Y是N或CR4；R4是H或(C1-C3)烷基；L是鍵、(C2-C6)亞烯基、(C1-C6)亞烷基、(C2-C6)亞炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5及R6獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或甲?；?；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；R7是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基硫代羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基氧基、(C3-C8)環(huán)烷基硫基、(C5-C8)環(huán)烷基-NR5-(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基氧基、(C5-C12)雜芳基硫基、(C5-C12)雜芳基-NR5-、(C3-C13)雜環(huán)基、(C3-C13)雜環(huán)基氧基、(C3-C13)雜環(huán)基硫基、(C3-C13)雜環(huán)基-NR5-、羥基(C1-C10)烷基、巰基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8不存在或是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)雜芳基、(C5-C12)雜芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)雜環(huán)基或(C3-C13)雜環(huán)基(C1-C6)烷基。
WO 2013/170165尤其闡述式(A5)抗菌化合物
其中A是經(jīng)取代的烷基，其中至少一個(gè)取代基是羥基，或A是經(jīng)取代的環(huán)烷基，其中至少一個(gè)取代基是羥基或羥基烷基；G是包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵或三鍵及/或苯基環(huán)的基團(tuán)；D代表選自以下的基團(tuán)：
Q是O或NR，其中R是H或未經(jīng)取代的(C1-C3)烷基；R1及R2獨(dú)立地選自由以下組成的群：H及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(C1-C3)烷基，或R1及R2連同其所附接的碳原子一起形成未經(jīng)取代的(C3-C4)環(huán)烷基或未經(jīng)取代的4至6元雜環(huán)基；且R3是選自由以下組成的群：氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(C1-C3)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基。
在WO 2015/036964中，已報(bào)導(dǎo)通式(A6)的抗菌2H-吲唑衍生物
其中
R1是H或鹵素；R2是(C3-C4)炔基氧基或基團(tuán)M；R3是H或鹵素；M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A是鍵、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A是H或鹵素；R2A是H、烷氧基或鹵素；R3A是H、烷氧基、羥基烷氧基、硫烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷基氨基、羥基烷基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1,2-二羥基乙基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(二烷基氨基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、嗎啉-4-基烷氧基、嗎啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B是3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、羥基烷基、氨基烷基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基或4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基。
在另一先前未公開的專利申請(qǐng)案中，已報(bào)導(dǎo)通式(A7)的抗菌1H-吲唑衍生物
其中X是N或CH；R1是H或鹵素；R2是(C3-C4)炔基氧基或基團(tuán)M；R3是H或鹵素；M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A是鍵、CH2CH2、CH＝CH或C≡C；R1A是H或鹵素；R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)硫烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羥基(C1-C4)烷基、2-羥基乙酰氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1,2-二羥基乙基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]三唑-2-基；且R1B是3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基或反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基。
在另一先前未公開的專利申請(qǐng)案中，已報(bào)導(dǎo)通式(A8)的抗菌1,2-二氫-3H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物
其中R1是基團(tuán)M；M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A是鍵、CH＝CH或C≡C；U是N或CH；V是N或CH；R1A是H或鹵素；R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)硫烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基、3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羥基乙酰胺基、(氨甲?；趸?甲基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、1-(氨甲?；趸?甲基-環(huán)丙-1-基、1-(嗎啉-4-基)甲基環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1,2-二羥基乙基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-氨基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基、[4-N-(C1-C3)烷基六氫吡嗪-1-基](C1-C3)烷基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基、[1,2,3]三唑-2-基或3-[羥基(C2-C3)烷基]-2-氧代基-咪唑啶-1-基；且R1B是3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、羥基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、氨基(C1-C3)烷基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
在WO 2011/073845、WO 2012/120397或WO 2013/170165中，揭示其他LpxC抑制劑，尤其通式(A9)化合物
其中R可尤其為苯基乙炔基或苯乙烯基。
另外，在Montgomery等人，J.Med.Chem.(2012),55(4),1662-1670中，還揭示其他LpxC抑制劑，尤其式(A10)化合物
式(A11)抗菌化合物
此外已闡述于El-Zohry及Abd-Alla,J.Chem.Tech.Biotechnol.(1992),55,209-215中。
本發(fā)明提供新穎抗菌喹唑啉-4(3H)-酮衍生物，即本文所闡述的式I化合物。
本發(fā)明的各種實(shí)施例是呈現(xiàn)于下文中：
1)本發(fā)明是關(guān)于式I化合物
其中
R1是H或鹵素；
R2是基團(tuán)M；
R3是H或鹵素；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或C≡C；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((二甲基甘氨?；?氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((磷酰氧基)甲基)環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥基甲基)環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基、3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基甲基；
且是關(guān)于式I化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
以下段落提供本發(fā)明化合物中各化學(xué)部分的定義，且除非另有明確闡述的定義提供更寬或更窄的定義，否則意欲在整個(gè)說明書及申請(qǐng)專利范圍中統(tǒng)一應(yīng)用。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，且較佳地是指氟或氯，且最佳地是指氟。
術(shù)語(yǔ)“烷基”單獨(dú)或組合使用時(shí)是指含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)“(Cx-Cy)烷基”(x及y是整數(shù))是指含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈烷基。例如，(C1-C3)烷基含有1至3個(gè)碳原子。烷基的代表性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及叔丁基。較佳者是甲基及乙基。最佳者是甲基。
術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”單獨(dú)或組合使用時(shí)是指如前文所定義的烷基，其中一個(gè)氫原子已由羥基替代，前提是碳原子皆不具有兩個(gè)氧原子。術(shù)語(yǔ)“羥基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自是整數(shù))是指含有x至y個(gè)碳原子的如所定義的羥基烷基。例如，羥基(C1-C4)烷基是含有1至4個(gè)碳原子的如前文所定義的羥基烷基。羥基烷基的代表性實(shí)例包括羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基及3-羥基丙基。較佳者是羥基甲基及2-羥基乙基。最佳者是羥基甲基。
術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”單獨(dú)或組合使用時(shí)是指其中一個(gè)氫原子已由氨基替代的如前文所定義的烷基。術(shù)語(yǔ)“氨基(Cx-Cy)烷基”(x及y各自為整數(shù))是指含有x至y個(gè)碳原子的如所定義的氨基烷基。例如，氨基(C1-C3)烷基是含有1至3個(gè)碳原子的如前文所定義的氨基烷基。氨基烷基的代表性實(shí)例包括氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-氨基丙-2-基及3-氨基丙基。較佳者是氨基甲基,2-氨基乙基及2-氨基丙基。最佳者是2-氨基丙-2-基。
術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”單獨(dú)或組合使用時(shí)是指其中每一氫原子已由如前文所定義的烷基替代的氨基，其中烷基可相同或不同。術(shù)語(yǔ)“二(Cx-Cy)烷基氨基”(x及y各自是整數(shù))是指其中每一烷基獨(dú)立地含有x至y個(gè)碳原子的如前文所定義的二烷基氨基。例如，二(C1-C3)烷基氨基是其中每一烷基獨(dú)立地含有1至3個(gè)碳原子的如前文所定義的二烷基氨基。二烷基氨基的代表性實(shí)例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基-氨基及N-異丙基-N-甲基-氨基。較佳者是二甲基氨基及二乙基氨基。最佳者是二甲基氨基。
術(shù)語(yǔ)[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基是指如前文所定義含有1至3個(gè)碳原子的烷基，其中氫原子中的一者已由如前文所定義的二(C1-C3)烷基氨基替代。[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基的代表性實(shí)例包括二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、二乙基氨基甲基、2-(二乙基氨基)-乙基、3-(二乙基氨基)-丙基、二(正丙基)氨基甲基、2-(二(正丙基)氨基)-乙基及3-(二(正丙基)氨基)-丙基。較佳者是二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)-乙基及3-(二甲基氨基)-丙基。最佳者是二甲基氨基甲基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”單獨(dú)或組合使用時(shí)是指含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈烷氧基。術(shù)語(yǔ)“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自是整數(shù))是指如前文所定義的含有x至y個(gè)碳原子的烷氧基。例如，(C1-C3)烷氧基含有1至3個(gè)碳原子。烷氧基的代表性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳者是甲氧基及乙氧基。最佳者是甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“羥基烷氧基”單獨(dú)或組合使用時(shí)是指含有1至4個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈鏈烷氧基，其中碳原子中的一者具有羥基。術(shù)語(yǔ)“羥基(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自是整數(shù))是指如前文所定義的含有x至y個(gè)碳原子的羥基烷氧基。例如，羥基(C2-C4)烷氧基含有2至4個(gè)碳原子。羥基烷氧基的代表性實(shí)例包括2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基及4-羥基丁氧基。較佳者是2-羥基乙氧基及3-羥基丙氧基。最佳者是2-羥基乙氧基。
術(shù)語(yǔ)“3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基”是指其中氧雜環(huán)丁烷環(huán)3位處的碳上氫已由如前文所定義的羥基(C1-C3)烷基替代的氧雜環(huán)丁-3-基。3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基的實(shí)例是3-羥基甲基-氧雜環(huán)丁-3-基及3-(2-羥基乙基)-氧雜環(huán)丁-3-基。最佳3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基是3-羥基甲基-氧雜環(huán)丁-3-基。
術(shù)語(yǔ)“嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基”是指其中氫原子中的一者已由嗎啉-4-基替代的如前文所定義的(C1-C2)烷基。嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基的實(shí)例是嗎啉-4-基甲基及2-嗎啉-4-基-乙基。最佳嗎啉-4-基(C1-C2)烷基是嗎啉-4-基甲基。
術(shù)語(yǔ)“嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基”是指其中氫原子中的一者已由嗎啉-4-基替代的如前文所定義的(C2-C3)烷氧基。嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基的實(shí)例是2-(嗎啉-4-基)乙氧基及3-(嗎啉-4-基)丙氧基。
術(shù)語(yǔ)“喹啉酮抗性”在本文中使用時(shí)是指如下細(xì)菌菌株：環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)抵抗該細(xì)菌菌株的最小抑制濃度(該最小抑制濃度是利用闡述于“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”,認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn),第7版,Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)得)為至少16mg/l。
術(shù)語(yǔ)“碳青霉烯抗性”在本文中使用時(shí)是指如下細(xì)菌菌株：亞胺培南(imipenem)抵抗該細(xì)菌菌株的最小抑制濃度(該最小抑制濃度是利用闡述于“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”,認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn),第7版,Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)得)為至少16mg/l。
術(shù)語(yǔ)“多藥物抗性”在本文中使用時(shí)是指如下細(xì)菌菌株：選自三種不同抗生素類別的至少三種抗生素化合物抵抗該細(xì)菌菌株的最小抑制濃度(MIC)超過其各別臨床指標(biāo)(clinical breakpoint)，其中該三種不同抗生素類別尤其選自青霉素(penicillin)、青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合、頭孢菌素、碳青霉烯、單酰胺菌素(monobactam)、氟-喹啉酮、氨基糖苷、膦酸、四環(huán)素(tetracyclin)及多黏菌素(polymixin)。臨床指標(biāo)是根據(jù)由Clinical and Laboratory Standards Institute(Wayne,PA,USA)公布的最新可用列表來(lái)定義。因此，臨床指標(biāo)是在給定時(shí)間認(rèn)為細(xì)菌易受相應(yīng)抗生素或抗生素組合的治療的影響或?qū)υ撝委熅哂锌剐缘腗IC位準(zhǔn)。
術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指保留標(biāo)的化合物的期望生物活性且展現(xiàn)最小不期望毒物學(xué)效應(yīng)的鹽。該等鹽包括無(wú)機(jī)或有機(jī)酸及/或堿加成鹽，此取決于標(biāo)的化合物中的存在的堿性及/或酸性基團(tuán)。對(duì)于參考文獻(xiàn)，例如參見‘Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.’,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編輯),Wiley-VCH(2008)及‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’,Johan Wouters及Luc Quéré(編輯),RSC Publishing(2012)。
在本文中，由波形線打斷的鍵顯示所繪示基團(tuán)附接至分子的其余部分的點(diǎn)。例如，下文所繪制的基團(tuán)是苯基
其中A代表鍵，且R1A、R2A及R3A中的每一者代表H。
此外，本文所用術(shù)語(yǔ)“室溫”是指25℃的溫度。
除非使用時(shí)涉及溫度，否則置于數(shù)值“X”之前的術(shù)語(yǔ)“約”在本申請(qǐng)案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的區(qū)間，且較佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的區(qū)間。在溫度的特定情形下，置于溫度“Y”之前的術(shù)語(yǔ)“約”在本申請(qǐng)案中是指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃的區(qū)間，且較佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的區(qū)間。
2)本發(fā)明尤其是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)的式I化合物，其亦是式IP化合物
其中
R1是H或鹵素；
R2是基團(tuán)M；
R3是H或鹵素；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或C≡C；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((二甲基甘氨?；?氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、3-羥基硫雜環(huán)丁烷-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基；
且是關(guān)于該等式IP化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
3)本發(fā)明特定而言是關(guān)于如實(shí)施例1)的式I化合物，其亦是式ICE化合物
其中
R1是H或鹵素；
R2是基團(tuán)M；
R3是H或鹵素；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或C≡C；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((二甲基甘氨?；?氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、二甲基氨基-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((磷酰氧基)甲基)環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥基甲基)環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基、3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基甲基；
且是關(guān)于式ICE化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
4)本發(fā)明特定而言是關(guān)于如實(shí)施例3)的式ICE化合物，其亦是式ICEP化合物
其中
R1是H或鹵素；
R2是基團(tuán)M；
R3是H或鹵素；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或C≡C；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((二甲基甘氨?；?氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基；
且是關(guān)于該等式ICEP化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
5)特定而言，根據(jù)實(shí)施例3)的式ICE化合物將使得R2是基團(tuán)M且M是基團(tuán)MA或MB
其中A代表鍵或C≡C；
R1A是H或氟；
R2A是H、甲氧基或氟；
R3A是H、甲氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二甲基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((二甲基甘氨?；?氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、二甲基氨基甲基、1,2-二羥基丙-3-基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((磷酰氧基)甲基)環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥基甲基)環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基,反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基、3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基甲基。
6)根據(jù)實(shí)施例4)的式ICEP化合物將尤其使得R2是基團(tuán)M且M是基團(tuán)MA或MB
其中A代表鍵或C≡C；
R1A是H或氟；
R2A是H、甲氧基或氟；
R3A是H、甲氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二甲基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((二甲基甘氨?；?氧基)甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基丙-3-基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
7)特定而言，根據(jù)實(shí)施例1)至6)中的任一者的式I化合物將使得R1是H或氟，R3是H或氟，R1A(若存在)是H或氟且R2A(若存在)是H。
8)根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)主要實(shí)施例，如實(shí)施例1)至7)中的一者所定義的式I化合物將使得R1是基團(tuán)MA。
9)實(shí)施例8)的一個(gè)子實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例8)中所定義的式I化合物，其中A代表鍵。
10)較佳地，根據(jù)實(shí)施例9)的式I化合物將使得R1A是H或鹵素，R2A是H且R3A是(C1-C3)烷氧基。
11)更佳地，根據(jù)實(shí)施例9)的式I化合物將使得R1A是H或氟，R2A是H且R3A是甲氧基。
12)甚至更佳地，根據(jù)實(shí)施例9)的式I化合物將使得R1A代表氟，R2A代表H且R3A代表甲氧基。
13)實(shí)施例8)的另一子實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例8)中所定義的式I化合物，其中A代表C≡C。
14)較佳地，根據(jù)實(shí)施例13)的式I化合物將使得R1A是H或鹵素，R2A是H且R3A是羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基。
15)更佳地，根據(jù)實(shí)施例13)的式I化合物將使得R1A是H或氟，R2A是H且R3A是羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基。
16)甚至更佳地，根據(jù)實(shí)施例13)的式I化合物將使得R1A是H或氟，R2A是H且R3A是羥基甲基、1,2-二羥基乙基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基。
17)根據(jù)本發(fā)明的另一主要實(shí)施例，如實(shí)施例1)至7)中的一者所定義的式I化合物將使得R1是基團(tuán)MB。
18)較佳地，根據(jù)實(shí)施例17)的式I化合物將使得R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((磷酰氧基)甲基)環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥基甲基)環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基、3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基甲基(且特定而言使得R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基)。
19)更佳地，根據(jù)實(shí)施例17)的式I化合物將使得R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、二甲基氨基-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥基甲基)環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基(且特定而言使得R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基)。
20)甚至更佳地，根據(jù)實(shí)施例17)的式I化合物將使得R1B是1-氨基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基(且特定而言使得R1B是1-氨基-環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基)。
21)根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)變體，根據(jù)實(shí)施例1)至7)中的一者的式I化合物將使得R1代表H且R3代表H。
22)根據(jù)本發(fā)明的另一變體，根據(jù)實(shí)施例1)至7)中的一者的式I化合物將使得R1代表氟且R3代表H。
23)根據(jù)本發(fā)明的再一變體，根據(jù)實(shí)施例1)至7)中的一者的式I化合物將使得R1代表H且R3代表氟。
24)在較佳實(shí)施例中，根據(jù)實(shí)施例1)的式I化合物將使得：
R1是H或鹵素；
R2是基團(tuán)M；
R3是H或鹵素；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或-C≡C-；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、[二(C1-C3)烷基氨基]-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-((磷酰氧基)甲基)環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥基甲基)環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基、3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基或3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基甲基。
25)在較佳實(shí)施例中，根據(jù)實(shí)施例2)的式IP化合物將使得：
R1是H或鹵素；
R2是基團(tuán)M；
R3是H或鹵素；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或-C≡C-；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-氨基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、3-(羥基(C1-C3)烷基)氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
26)在更佳實(shí)施例中，根據(jù)實(shí)施例1)或3)的式I化合物將使得：
R1是H或氟；
R2是基團(tuán)M；
R3是H；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或-C≡C-；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、二甲基氨基-(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基,反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、1-(羥基甲基)環(huán)丁-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
27)在更佳實(shí)施例中，根據(jù)實(shí)施例2)或4)的式IP化合物將使得：
R1是H或氟；
R2是基團(tuán)M；
R3是H；
M是以下所代表的基團(tuán)MA及MB中的一者
其中A代表鍵或-C≡C-；
R1A是H或鹵素；
R2A是H、(C1-C3)烷氧基或鹵素；
R3A是H、(C1-C3)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、1,2-二羥基乙基、二(C1-C3)烷基氨基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、嗎啉-4-基-(C1-C2)烷基或嗎啉-4-基(C2-C3)烷氧基；且
R1B是羥基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、1,2-二羥基乙基、1-氨基-環(huán)丙-1-基、1-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、1-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
28)在甚至更佳實(shí)施例中，根據(jù)實(shí)施例1)或3)的式I化合物將使得：
R1是H或氟；
R3是H；
R2是以下所代表的的基團(tuán)MB
其中R1B是1-氨基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、1-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、2-氟-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
29)在甚至更佳實(shí)施例中，根據(jù)實(shí)施例2)或4)的式IP化合物將使得：
R1是H或氟；
R3是H；
R2是以下所代表的的基團(tuán)MB
其中R1B是1-氨基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-1-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-羥基甲基-2-甲基-環(huán)丙-1-基、反式-2-(1,2-二羥基乙基)-環(huán)丙-1-基、反式-(順式-3,4-二羥基)-環(huán)戊-1-基或3-羥基甲基二環(huán)[1,1,1]戊-1-基。
30)本發(fā)明的另一實(shí)施例是關(guān)于如實(shí)施例1)至29)中任一者中所定義的式I化合物且是關(guān)于經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其經(jīng)2H(氘)標(biāo)記的如實(shí)施例1)至29)中任一者中所定義的式I化合物，該等化合物與如實(shí)施例1)至29)中任一者中所定義的式I化合物相同，只是一或多個(gè)原子已各自由原子序相同但原子質(zhì)量與在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子替代。因此，經(jīng)同位素標(biāo)記、尤其經(jīng)2H(氘)標(biāo)記的式I化合物及其鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。氫經(jīng)較重同位素2H(氘)的取代可使得代謝穩(wěn)定性更強(qiáng)，從而使得(例如)活體內(nèi)半衰期有所延長(zhǎng)，劑量需求有所降低，或安全性質(zhì)有所改良。在本發(fā)明的一個(gè)變體中，式I化合物未經(jīng)同位素標(biāo)記，或其僅經(jīng)一或多個(gè)氘原子標(biāo)記?？梢耘c下文中所述方法類似的方法、但使用適宜試劑或起始材料的適當(dāng)同位素變化形式來(lái)制備經(jīng)同位素標(biāo)記的式I化合物。
31)尤佳者是如實(shí)施例1)至4)中的一者中所定義的以下式I化合物：
-(R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-((R)-5,6-二羥基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((3-(羥基甲基)二環(huán)[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙氧基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環(huán)戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((4-(1-(羥基甲基)環(huán)丙基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2R)-2-(羥基甲基)-2-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(7-((4-((R)-1,2-二羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(2R)-4-(7-((1-(1,2-二羥基乙基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(8-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-二甲基甘氨酸(1-(4-((3-(4-(羥基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-4-氧代基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)苯基)環(huán)丙基)甲酯；
-(R)-4-(8-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2S)-2-(羥基甲基)-2-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-((1-氨基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-((3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(((1R,2R)-2-(氨基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-7-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
以及其鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
32)進(jìn)一步較佳者是如實(shí)施例1)至4)中的一者中所定義的以下式I化合物：
-(R)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(7-(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；
-(R)-4-(7-(2-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-(4-(羥基甲基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(7-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；及
-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(7-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；
以及其鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
33)亦尤佳者是如實(shí)施例1)或3)中所定義的以下式I化合物：
-(R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-二氫磷酸(1-((3-(4-(羥基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺?；?-4-氧代基丁基)-4-氧代基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丁-1,3-二炔-1-基)環(huán)丙基)甲酯；
-(R)-4-(7-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(((1R*,2R*)-2-氟-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-7-(5-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
以及其鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
34)本發(fā)明進(jìn)一步是關(guān)于如實(shí)施例1)或3)中所定義的式I化合物，其是選自由以下組成的群：列示于實(shí)施例31)中的化合物、列示于實(shí)施例32)中的化合物及列示于實(shí)施例33)中的化合物。特定而言，本發(fā)明亦是關(guān)于選自由以下組成的群的式I化合物的群：列示于實(shí)施例31)中的化合物、列示于實(shí)施例32)中的化合物及列示于實(shí)施例33)中的化合物，該等化合物的群此外對(duì)應(yīng)于實(shí)施例2)至29)中的一者；且是關(guān)于該等化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。本發(fā)明此外是關(guān)于選自由以下組成的群的任一個(gè)別式I化合物：列示于實(shí)施例31)中的化合物、列示于實(shí)施例32)中的化合物及列示于實(shí)施例33)中的化合物，且是關(guān)于該個(gè)別化合物的鹽(特定而言醫(yī)藥上可接受的鹽)。
根據(jù)本發(fā)明(亦即根據(jù)上述實(shí)施例1)至34)中的一者)的式I化合物展現(xiàn)尤其抵抗革蘭氏陰性生物體的抗菌活性，且因此適于治療哺乳動(dòng)物、尤其人類的細(xì)菌感染。該等化合物亦可用于獸醫(yī)應(yīng)用，例如治療家畜及伴侶動(dòng)物的感染。其可進(jìn)一步構(gòu)成用于保存無(wú)機(jī)及有機(jī)材料、特定而言所有類型的有機(jī)材料(例如聚合物、潤(rùn)滑劑、涂料、纖維、皮革、紙及木材)的物質(zhì)。
因此，其可用于治療或預(yù)防由發(fā)酵性或非發(fā)酵性革蘭氏陰性細(xì)菌造成的傳染性病癥、尤其彼等由易感及多藥物抗性革蘭氏陰性細(xì)菌造成者。該等革蘭氏陰性細(xì)菌的實(shí)例包括不動(dòng)桿菌(例如鮑氏不動(dòng)桿菌或溶血性不動(dòng)桿菌(Acinetobacter haemolyticus))、伴放線放線桿菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、無(wú)色桿菌(Achromobacterspp.)(例如木糖氧化無(wú)色桿菌(Achromobacter xylosoxidans))或糞無(wú)色桿菌(Achromobacter faecalis))、產(chǎn)氣單胞菌(Aeromonas spp.)(例如嗜水產(chǎn)氣單胞菌(Aeromonas hydrophila))、擬桿菌(Bacteroides spp.)(例如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)或普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus))、韓瑟勒巴東氏桿菌(Bartonella hensenae)、博德氏桿菌(Bordetella spp.)(例如百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis))、疏螺旋體屬(Borrelia spp.)(例如伯氏疏螺旋體(Borrelia Burgdorferi))、布氏桿菌(Brucella spp.)(例如馬耳他布氏桿菌(Brucella melitensis))、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia spp.)(例如洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia)、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei)或鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei))、曲桿菌(Campylobacter spp.)(例如空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni)、胎兒曲桿菌(Campylobacter fetus)或大腸曲桿菌(Campylobacter coli))、西地西菌(Cedecea)、披衣菌(Chlamydia spp.)(例如肺炎披衣菌、沙眼披衣菌)、檸檬酸桿菌(Citrobacter spp.)(例如差異檸檬酸桿菌(Citrobacter diversus)(克氏(koseri))或弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii))、伯納特氏柯克斯氏體(Coxiella burnetii)、愛德華氏菌(Edwardsiella spp.)(例如遲緩愛德華氏菌(Edwardsiella tarda))、查菲艾里希氏菌(Ehrlichia chafeensis)、嚙蝕艾肯菌(Eikenella corrodens)、腸桿菌(Enterobacter spp.)(例如陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、集聚腸桿菌(Enterobacter agglomerans)、大腸桿菌)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、梭桿菌(Fusobacterium spp.)、嗜血桿菌(Haemophilus spp.)(例如流行性感冒嗜血桿菌(β內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性及陰性)或杜克氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi))、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、金氏金氏菌(Kingella kingae)、克雷伯氏桿菌(例如產(chǎn)酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌(包括編碼超廣譜β內(nèi)酰胺酶(下文“ESBL”)、碳青霉烯酶(KPC)、頭孢噻肟-Munich(cefotaximase-Munich，CTX-M)、金屬-β內(nèi)酰胺酶及AmpC型β內(nèi)酰胺酶者，該等β內(nèi)酰胺酶對(duì)目前可利用的頭孢菌素、頭霉素(cephamycin)、碳青霉烯、β內(nèi)酰胺及β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑組合具有抗性)、鼻硬結(jié)克雷伯氏桿菌(Klebsiella rhinoscleromatis)或臭鼻克雷伯氏桿菌(Klebsiella ozaenae))、退伍軍人嗜肺病菌(Legionella pneumophila)、溶血性曼氏桿菌(Mannheimia haemolyticus)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)(β內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性及陰性)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奈瑟菌(Neisseria spp.)(例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)或腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis))、巴氏桿菌(Pasteurella spp.)(例如多殺性巴氏桿菌(Pasteurella multocida))、類志賀鄰單胞菌(Plesiomonas shigelloides)、吡咯單胞菌(Porphyromonas spp.)(例如不解糖吡咯單胞菌(Porphyromonas asaccharolytica))、普雷沃菌(Prevotella spp.)(例如人體普雷沃菌(Prevotella corporis)、中間普雷沃菌(Prevotella intermedia)或牙髓普雷沃菌(Prevotella endodontalis))、變形桿菌(Proteus spp.)(例如雷特格氏變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、彭氏變形桿菌(Proteus penneri)或產(chǎn)黏變形桿菌(Proteus myxofaciens))、不解糖吡咯單胞菌、類志賀鄰單胞菌、普羅威登斯菌(Providencia spp.)(例如斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)或產(chǎn)堿普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens))、假單胞菌(Pseudomonas spp.)(例如綠膿桿菌(包括頭孢他啶(ceftazidime)抗性、頭孢匹羅(cefpirome)抗性及頭孢吡肟(cefepime)抗性綠膿桿菌(P.aeruginosa)，碳青霉烯抗性綠膿桿菌或喹啉酮抗性綠膿桿菌)或熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、普氏立克次體(Ricketsia prowazekii)、沙門氏桿菌(Salmonella spp.)(例如傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhi)或副傷寒沙門氏桿菌(Salmonella paratyphi))、黏質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)、志賀桿菌(Shigella spp.)(例如福氏志賀桿菌(Shigella flexneri)、鮑氏志賀桿菌(Shigella boydii)、宋內(nèi)氏志賀桿菌(Shigella sonnei)或痢疾志賀桿菌(Shigella dysenteriae))、念珠狀鏈桿菌(Streptobacillus moniliformis)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、密螺旋體(Treponema spp.)、弧菌(Vibrio spp.)(例如霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、創(chuàng)傷弧菌(Vibrio vulnificus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus))、耶氏桿菌(Yersinia spp.)(例如小腸結(jié)腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶氏桿菌(Yersinia pestis)、假性結(jié)核病耶氏桿菌(Yersinia pseudotuberculosis))。
因此，本發(fā)明式I化合物可用于治療由發(fā)酵性或非發(fā)酵性革蘭氏陰性細(xì)菌造成的各種感染，尤其諸如以下等感染：醫(yī)院獲得性肺炎(與退伍軍人嗜肺病菌、流行性感冒嗜血桿菌或披衣菌肺炎的感染相關(guān))；尿路感染；全身性感染(菌血癥及敗血癥)；皮膚及軟組織感染(包括燒傷患者)；手術(shù)感染；腹內(nèi)感染；肺感染(包括彼等在患有囊腫性纖維化的患者中者)；幽門螺旋桿菌(及相關(guān)性胃并發(fā)癥(例如消化性潰瘍疾病、胃癌發(fā)生等)的緩解)；心內(nèi)膜炎；糖尿病足感染；骨髓炎；與由流行性感冒嗜血桿菌或卡他莫拉菌引起的感染相關(guān)的中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與由溶血性放線桿菌引起的感染相關(guān)的咽炎、風(fēng)濕性熱及腎小球性腎炎；與由沙眼披衣菌、杜克氏嗜血桿菌、梅毒密螺旋體(Treponema pallidum)、尿素分解支原體(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟菌引起的感染相關(guān)的性傳播疾?。慌c由回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis)引起的感染相關(guān)的全身性發(fā)熱綜合征；與由伯氏疏螺旋體引起的感染相關(guān)的萊姆病(Lyme disease)；與由沙眼披衣菌、淋病奈瑟菌或流行性感冒嗜血桿菌(H.influenzae)引起的感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎及淚囊炎；與由空腸曲桿菌引起的感染相關(guān)的胃腸炎；由百日咳博德氏桿菌引起的感染相關(guān)的持續(xù)性咳嗽及與由擬桿菌引起的感染相關(guān)的氣性壞疽。可根據(jù)本發(fā)明方法治療或預(yù)防的其他細(xì)菌感染及與該等感染相關(guān)的病癥參見J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy,”第26版,(Antimicrobial Therapy公司，1996)。
先前列表的感染及病原體應(yīng)理解為僅作為實(shí)例且決不具有限制性。
因此，本發(fā)明式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可用于制備用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染、特定而言預(yù)防或治療由革蘭氏陰性細(xì)菌、尤其多藥物抗性革蘭氏陰性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染的醫(yī)藥，且適于該預(yù)防或治療。
因此，本發(fā)明式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽尤其可用于制備預(yù)防或治療由選自由以下組成的群的革蘭氏陰性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染的醫(yī)藥且適于該預(yù)防或治療：伯克霍爾德氏菌(例如洋蔥伯克霍爾德氏菌)、檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黏質(zhì)沙雷氏菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌及綠膿桿菌(尤其預(yù)防或治療由大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌或綠膿桿菌造成的細(xì)菌感染，且特定而言預(yù)防或治療由喹啉酮抗性、碳青霉烯抗性或多藥物抗性克雷伯氏肺炎桿菌介導(dǎo)的細(xì)菌感染)。
本發(fā)明式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可更尤其用于制備預(yù)防或治療由選自由以下組成的群的革蘭氏陰性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染的醫(yī)藥且適于該預(yù)防或治療：檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯氏桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、黏質(zhì)沙雷氏菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌及綠膿桿菌(尤其由選自由克雷伯氏肺炎桿菌及綠膿桿菌組成的群的革蘭氏陰性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染，且特定而言由綠膿桿菌造成的細(xì)菌感染)。
因此，本發(fā)明式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可尤其用于制備預(yù)防或治療選自以下的細(xì)菌感染的醫(yī)藥且適于該預(yù)防或治療：尿路感染、全身性感染(例如菌血癥及敗血癥)、皮膚及軟組織感染(包括燒傷患者)、手術(shù)感染；腹內(nèi)感染及肺感染(包括彼等在患有囊腫性纖維化的患者中)。
本發(fā)明式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可更尤其用于制備預(yù)防或治療選自尿路感染、腹內(nèi)感染及肺感染(包括彼等在患有囊腫性纖維化的患者中)的細(xì)菌感染且特定而言預(yù)防或治療選自尿路感染及腹內(nèi)感染的細(xì)菌感染的醫(yī)藥，且適于該預(yù)防或治療。
此外，本發(fā)明式I化合物展示固有抗菌性質(zhì)且能夠改良革蘭氏陰性細(xì)菌外膜對(duì)其他抗細(xì)菌劑的滲透性。其與另一抗細(xì)菌劑組合使用可提供一些其他優(yōu)點(diǎn)，例如減少因所用劑量減少或治療時(shí)間縮短引起的藥物副效應(yīng)，加快感染的治愈，縮短住院時(shí)間，增大所控制病原體的譜，及降低發(fā)生抗生素抗性的發(fā)生率。與本發(fā)明式I化合物組合使用的抗細(xì)菌劑將選自由以下組成的群：青霉素抗生素(例如胺芐青霉素(ampicillin)、派拉西林(piperacillin)、青霉素G、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、頭孢菌素抗生素(例如頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢他啶、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢噻肟(cefotaxime))、碳青霉烯抗生素(例如亞胺培南或美羅培南(meropenem))、單酰胺菌素抗生素(例如胺曲南(aztreonam)或卡蘆莫南(carumonam))、氟喹啉酮抗生素(例如環(huán)丙沙星、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、巨環(huán)內(nèi)酯抗生素(例如紅霉素(erythromycin)或阿奇霉素(azithromycin))、氨基糖苷抗生素(例如阿米卡星(amikacin)、慶大霉素(gentamycin)或妥布霉素(tobramycin))、糖肽抗生素(例如萬(wàn)古霉素(vancomycin)或替考拉寧(teicoplanin))、四環(huán)素抗生素(例如四環(huán)素、氧四環(huán)素、多西環(huán)素(doxycycline)、米諾環(huán)素(minocycline)或替吉環(huán)素(tigecycline))及利奈唑胺(linezolid)、克林霉素(clindamycin)、特拉萬(wàn)星(telavancin)、達(dá)托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、利福平(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。較佳地，與本發(fā)明式I化合物組合使用的抗細(xì)菌劑將選自由以下組成的群：萬(wàn)古霉素、替吉環(huán)素及利福平。
本發(fā)明式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽此外可用于制備預(yù)防或治療(且尤其治療)由以下造成的感染的醫(yī)藥且適于該預(yù)防或治療：如由美國(guó)疾病控制中心(US Center for Disease Control)列示的生物威脅革蘭氏陰性細(xì)菌病原體(該等生物威脅細(xì)菌病原體的列表可參見網(wǎng)頁(yè)http://www.selectagents.gov/Select％20Agents％20and％20Toxins％20List.html)，且特定而言選自由以下組成的群的病原體：鼠疫耶氏桿菌、土拉文氏桿菌(土拉菌病(tularemia))、類鼻疽伯克霍爾德氏菌及鼻疽伯克霍爾德氏菌。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)至34)中的一者的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用于制造用以預(yù)防或治療細(xì)菌感染(特定而言由革蘭氏陰性細(xì)菌、尤其是由多藥物抗性革蘭氏陰性細(xì)菌造成的先前所提及感染中的一者)的醫(yī)藥。本發(fā)明的另一方面是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)至34)中的一者的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染(特定而言預(yù)防或治療由革蘭氏陰性細(xì)菌、尤其是由多藥物抗性革蘭氏陰性細(xì)菌造成的先前所提及感染中的一者)。本發(fā)明的再一方面是關(guān)于根據(jù)實(shí)施例1)至34)中的一者的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其是用作醫(yī)藥。本發(fā)明的再一方面是關(guān)于含有根據(jù)實(shí)施例1)至34)中的一者的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為活性成分及至少一種治療上惰性的賦形劑的醫(yī)藥組合物。
如同在人類中，亦可在其他物種(例如豬、反芻動(dòng)物、馬、狗、貓及家禽)中使用式I化合物(或其醫(yī)藥上可接受的鹽)治療細(xì)菌感染。
本發(fā)明亦是關(guān)于式I、IP、ICE或ICEP化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽及組合物及調(diào)配物。
若適當(dāng)且方便，本文中任一次提及式I、IP、ICE或ICEP化合物時(shí)，應(yīng)理解為亦提及該等化合物的鹽(且尤其醫(yī)藥上可接受的鹽)。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有至少一種作為活性劑的式I化合物(或其醫(yī)藥上可接受的鹽)及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他習(xí)知抗生素。
式I化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽可以供經(jīng)腸或非經(jīng)腸給藥的醫(yī)藥組合物的形式用作醫(yī)藥。
醫(yī)藥組合物的制造可以本領(lǐng)域技術(shù)人員將熟習(xí)的方式(參見例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由將所述式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽(視情況與其他有治療價(jià)值的物質(zhì)組合)連同適宜無(wú)毒的惰性治療兼容性固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑制成蓋侖制劑給藥形式來(lái)達(dá)成。
本發(fā)明的另一方面是關(guān)于預(yù)防或治療患者的革蘭氏陰性細(xì)菌感染的方法，其包含向該患者施用醫(yī)藥活性量的根據(jù)實(shí)施例1)至34)中任一者的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。因此，本發(fā)明提供預(yù)防或治療患者中由革蘭氏陰性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染(尤其預(yù)防或治療由大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌或綠膿桿菌造成的細(xì)菌感染，且特定而言預(yù)防或治療由喹啉酮抗性、碳青霉烯抗性或多藥物抗性克雷伯氏肺炎細(xì)菌造成的細(xì)菌感染)的方法，其包含向該患者投與醫(yī)藥上活性量的根據(jù)實(shí)施例1)至34)中的一者的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
此外，本發(fā)明的式I化合物亦可用于清潔目的，例如，自外科儀器、導(dǎo)管及人工移植物去除病原性微生物及細(xì)菌或獲得無(wú)菌室或區(qū)域。出于該等目的，式I化合物可含于溶液或噴霧調(diào)配物中。
因此，本發(fā)明是關(guān)于如實(shí)施例1)中所定義或考慮到其各別依賴性進(jìn)一步受實(shí)施例2)至34)中任一者的特征限制的式I化合物，且是關(guān)于其醫(yī)藥上可接受的鹽。此外，本發(fā)明是關(guān)于該等化合物的用途，其用作醫(yī)藥尤其用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染、特定而言預(yù)防或治療由革蘭氏陰性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染(尤其預(yù)防或治療由大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌或綠膿桿菌造成的細(xì)菌感染，且特定而言預(yù)防或治療由克雷伯氏肺炎桿菌喹啉酮抗性、碳青霉烯抗性或多藥物抗性細(xì)菌造成的細(xì)菌感染)。因此，以下與實(shí)施例1)的式I化合物相關(guān)的實(shí)施例是可能的且意欲且由此具體地以個(gè)別化形式進(jìn)行揭示：
1、2+1、3+1、4+3+1、5+3+1、6+4+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+3+1、7+5+3+1、7+6+4+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+4+3+1、8+5+3+1、8+6+4+3+1、8+7+1、8+7+2+1、8+7+3+1、8+7+4+3+1、8+7+5+3+1、8+7+6+4+3+1、9+8+1、9+8+2+1、9+8+3+1、9+8+4+3+1、9+8+5+3+1、9+8+6+4+3+1、9+8+7+1、9+8+7+2+1、9+8+7+3+1、9+8+7+4+3+1、9+8+7+5+3+1、9+8+7+6+4+3+1、10+9+8+1、10+9+8+2+1、10+9+8+3+1、10+9+8+4+3+1、10+9+8+5+3+1、10+9+8+6+4+3+1、10+9+8+7+1、10+9+8+7+2+1、10+9+8+7+3+1、10+9+8+7+4+3+1、10+9+8+7+5+3+1、10+9+8+7+6+4+3+1、11+9+8+1、11+9+8+2+1、11+9+8+3+1、11+9+8+4+3+1、11+9+8+5+3+1、11+9+8+6+4+3+1、11+9+8+7+1、11+9+8+7+2+1、11+9+8+7+3+1、11+9+8+7+4+3+1、11+9+8+7+5+3+1、11+9+8+7+6+4+3+1、12+9+8+1、12+9+8+2+1、12+9+8+3+1、12+9+8+4+3+1、12+9+8+5+3+1、12+9+8+6+4+3+1、12+9+8+7+1、12+9+8+7+2+1、12+9+8+7+3+1、12+9+8+7+4+3+1、12+9+8+7+5+3+1、12+9+8+7+6+4+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+8+4+3+1、13+8+5+3+1、13+8+6+4+3+1、13+8+7+1、13+8+7+2+1、13+8+7+3+1、13+8+7+4+3+1、13+8+7+5+3+1、13+8+7+6+4+3+1、14+13+8+1、14+13+8+2+1、14+13+8+3+1、14+13+8+4+3+1、14+13+8+5+3+1、14+13+8+6+4+3+1、14+13+8+7+1、14+13+8+7+2+1、14+13+8+7+3+1、14+13+8+7+4+3+1、14+13+8+7+5+3+1、14+13+8+7+6+4+3+1、15+13+8+1、15+13+8+2+1、15+13+8+3+1、15+13+8+4+3+1、15+13+8+5+3+1、15+13+8+6+4+3+1、15+13+8+7+1、15+13+8+7+2+1、15+13+8+7+3+1、15+13+8+7+4+3+1、15+13+8+7+5+3+1、15+13+8+7+6+4+3+1、16+13+8+1、16+13+8+2+1、16+13+8+3+1、16+13+8+4+3+1、16+13+8+5+3+1、16+13+8+6+4+3+1、16+13+8+7+1、16+13+8+7+2+1、16+13+8+7+3+1、16+13+8+7+4+3+1、16+13+8+7+5+3+1、16+13+8+7+6+4+3+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+4+3+1、17+5+3+1、17+6+4+3+1、17+7+1、17+7+2+1、17+7+3+1、17+7+4+3+1、17+7+5+3+1、17+7+6+4+3+1、18+17+1、18+17+2+1、18+17+3+1、18+17+4+3+1、18+17+5+3+1、18+17+6+4+3+1、18+17+7+1、18+17+7+2+1、18+17+7+3+1、18+17+7+4+3+1、18+17+7+5+3+1、18+17+7+6+4+3+1、19+17+1、19+17+2+1、19+17+3+1、19+17+4+3+1、19+17+5+3+1、19+17+6+4+3+1、19+17+7+1、19+17+7+2+1、19+17+7+3+1、19+17+7+4+3+1、19+17+7+5+3+1、19+17+7+6+4+3+1、20+17+1、20+17+2+1、20+17+3+1、20+17+4+3+1、20+17+5+3+1、20+17+6+4+3+1、20+17+7+1、20+17+7+2+1、20+17+7+3+1、20+17+7+4+3+1、20+17+7+5+3+1、20+17+7+6+4+3+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+4+3+1、21+5+3+1、21+6+4+3+1、21+7+1、21+7+2+1、21+7+3+1、21+7+4+3+1、21+7+5+3+1、21+7+6+4+3+1、22+1、22+2+1、22+3+1、22+4+3+1、22+5+3+1、22+6+4+3+1、22+7+1、22+7+2+1、22+7+3+1、22+7+4+3+1、22+7+5+3+1、22+7+6+4+3+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+3+1、23+5+3+1、23+6+4+3+1、23+7+1、23+7+2+1、23+7+3+1、23+7+4+3+1、23+7+5+3+1、23+7+6+4+3+1、24+1、25+2+1、26+1、26+3+1、27+2+1、27+4+3+1、28+1、28+3+1、29+2+1、29+4+3+1、30+1、30+2+1、31+1、31+2+1、32+1、32+2+1、33+1、33+2+1、34+1及34+2+1。
在以上列表中，數(shù)字是指在上文中提供的實(shí)施例的編號(hào)，而“+”指示來(lái)自另一實(shí)施例的依賴性。不同個(gè)別化實(shí)施例是藉由頓號(hào)來(lái)隔開。換言之，例如，“4+3+1”是指依賴于實(shí)施例3)且依賴于實(shí)施例1)的實(shí)施例4)，即實(shí)施例“4+3+1”對(duì)應(yīng)于進(jìn)一步受實(shí)施例3)及4)的特征限制的實(shí)施例1)。同樣，“13+8+7+1”是指依賴于(經(jīng)必要修正)實(shí)施例8)及7)且依賴于實(shí)施例1)的實(shí)施例13)，即實(shí)施例“13+8+7+1”對(duì)應(yīng)于進(jìn)一步受實(shí)施例7)及8)的特征限制且進(jìn)一步受實(shí)施例13)的特征限制的實(shí)施例1)。
式I化合物可根據(jù)本發(fā)明使用下文所闡述的程序來(lái)制造。
式I化合物的制備
縮寫：
整個(gè)說明書及實(shí)例中使用以下縮寫：
Ac 乙?；?/p>
AcOH 乙酸
aq. 水性
Bs 4-溴苯磺?；?brosylate)
BuLi 正丁基鋰
CC 硅膠上的管柱層析
Cipro 環(huán)丙沙星
Cy 環(huán)己基
DAD 二極管數(shù)組檢測(cè)
dba 二亞芐基丙酮
DCC 二環(huán)己基碳化二亞胺
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIBAH 二異丁基氫化鋁
DMAP 二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亞砜
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
ELSD 蒸發(fā)光散射檢測(cè)器
ESI 電噴霧離子化
eq. 當(dāng)量
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
Gly 甘氨酸
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓鹽
Hept 庚烷
Hex 己烷
HOBT 羥基苯并三唑
HPLC 高效液相層析
iPr 異丙基
IT 內(nèi)部溫度
LC 液相層析
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 質(zhì)譜
Ms 甲基磺酰基(mesyl)
nBu 正丁基
NBS N-溴琥珀酰亞胺
Nf 九氟丁烷磺?；?/p>
NMR 核磁共振
Ns 4-硝基苯磺?；?nosylate)
org. 有機(jī)
Pd/C 碳載鈀
PE 石油醚
PEPPSITM-IPr [1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶
基)二氯化鈀(II)
Ph 苯基
PPTS 對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓鹽
prep-HPLC 制備型HPLC
Pyr 吡啶
quant. 定量產(chǎn)率
Q-phos 1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂鐵
rt 室溫
Sat. 飽和
SK-CC01-A 2'-(二甲基氨基)-2-聯(lián)苯基-氯化鈀(II)二降莰基膦絡(luò)合物
S-Phos 2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯(lián)苯
TBAF 四-正丁基氟化銨
TBDPS 叔丁基二苯基硅基
tBu 叔丁基
tBuOH 叔丁醇
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲基磺?；?triflyl)
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
THP 四氫吡喃基
TLC 薄層層析
TMS 三甲基硅基
TMSE 2-(三甲基硅基)乙基
tR 保留時(shí)間
Ts 對(duì)甲苯磺?；?/p>
一般反應(yīng)技術(shù)：
一般反應(yīng)技術(shù)1(去除異羥肟酸保護(hù)基團(tuán))：
如下去除異羥肟酸酯衍生物(CONHOR)的保護(hù)基團(tuán)R：
-當(dāng)R是THP、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tBu、COOtBu或COtBu時(shí)：藉由在0℃與室溫之間在有機(jī)溶劑(例如DCM、二噁烷、Et2O或MeOH)中利用(例如)TFA或HCl進(jìn)行酸處理或藉由在室溫與80℃之間在EtOH中利用對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓進(jìn)行處理；
-當(dāng)R是三苯甲基時(shí)：藉由在有機(jī)溶劑(例如MeOH或DCM)中利用稀酸(例如檸檬酸或HCl)進(jìn)行處理；
-當(dāng)R是芐基時(shí)：藉由使用一般反應(yīng)技術(shù)8進(jìn)行氫化；
-當(dāng)R是TMSE時(shí)：藉由使用氟化物陰離子來(lái)源(例如于MeCN中的BF3.乙醚絡(luò)合物)在0℃下、于THF中的TBAF在0℃與+40℃之間或于MeCN或水中的HF在0℃與+40℃之間，或使用酸性條件(例如于THF/MeOH中的AcOH或于MeOH中的HCl)；
-當(dāng)R是烯丙基時(shí)：藉由在諸如MeOH等溶劑中在K2CO3或清除劑(例如雙甲酮、嗎啉或三丁基氫化錫)存在下利用Pd(PPh3)4進(jìn)行處理；
-當(dāng)R是COMe時(shí)：藉由在諸如MeOH等溶劑中利用稀NaOH或Na2CO3進(jìn)行處理。
去除異羥肟酸保護(hù)基團(tuán)的其他一般方法已闡述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版(1999),23-147(出版商：John Wiley and Sons公司，New York,N.Y.)中。
一般反應(yīng)技術(shù)2(酰胺偶合)：
使羧酸與羥基胺衍生物在介于-20℃與60℃之間在無(wú)水非質(zhì)子溶劑(例如DCM、MeCN或DMF)中在活化劑(例如DCC、EDC、HOBT、正丙基膦酸環(huán)酸酐、HATU或碳酸二-(N-琥珀酰亞胺基)酯)存在下反應(yīng)(參見G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis,B.M.Trost,I.Fleming編輯；Pergamon Press:New York(1991),第6卷，第381頁(yè))。另一選擇為，可藉由在介于-20℃與60℃之間與純凈的或在諸如DCM等溶劑中的草酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為羧酸的相應(yīng)酰氯來(lái)活化該羧酸。其他活化劑可參見R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations.A guide to Functional Group Preparations,第2版(1999),腈、羧酸及衍生物章節(jié),第1941-1949頁(yè)(Wiley-VC；New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto)。
一般反應(yīng)技術(shù)3(鈴木偶合(Suzuki coupling))：
使芳族鹵化物(通常溴化物)與所需要的硼酸衍生物或其硼酸酯等效物(例如頻哪醇酯)在介于20℃與120℃之間在溶劑(例如甲苯、THF、二噁烷、DME或DMF)中通常在水(20％至50％)存在下在鈀催化劑及堿(例如K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、tBuONa或tBuOK)存在下反應(yīng)。典型鈀催化劑的實(shí)例是三芳基膦鈀復(fù)合物，例如Pd(PPh3)4。該等催化劑亦可自常見鈀源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)及配體(例如三烷基膦(例如PCy3或P(tBu)3)、二烷基膦基聯(lián)苯(例如S-Phos)或二茂鐵基膦(例如Q-phos))原位制得。另一選擇為，可使用基于鈀環(huán)(例如SK-CC01-A)或N-雜環(huán)碳烯復(fù)合物(例如PEPPSITM-IPr)的市售預(yù)催化劑。亦可藉由使用相應(yīng)芳族三氟甲磺酸酯實(shí)施該反應(yīng)。該反應(yīng)的其他變化形式是闡述于Miyaura及Suzuki,Chem.Rev.(1995),95,2457-2483、Bellina等人,Synthesis(2004),2419-2440、Mauger及Mignani,Aldrichimica Acta(2006),39,17-24、Kantchev等人,Aldrichimica Acta(2006),39,97-111,Fu,Acc.Chem.Res.(2008),41,1555-1564及其中引用的參考文獻(xiàn)中。
一般反應(yīng)技術(shù)4(炔烴-炔烴交叉偶合或炔烴-鹵炔烴交叉偶合)：
在20℃至100℃的溫度下在溶劑(例如DMF)中，使用催化量的鈀鹽、有機(jī)堿(例如TEA)及催化量的銅衍生物(通常碘化銅)，使炔烴衍生物與另一炔烴或鹵炔烴衍生物偶合(參見Sonogashira,K.,Metal-Catalyzed Reactions,Diederich,F.,Stang,P.J.編輯；Wiley-VCH:New York(1998))。另一選擇為，可在羥基胺水溶液及堿(例如六氫吡啶或吡咯啶)存在下，使用僅催化量的銅衍生物實(shí)施炔烴-鹵炔烴交叉偶合反應(yīng)(參見Chodkiewicz及Cadiot,C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1955),241,1055-1057)。
一般反應(yīng)技術(shù)5(酯轉(zhuǎn)變?yōu)樗?：
當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)侵辨溚榛鶗r(shí)，通常藉由在介于0℃與80℃之間在水-二噁烷或水–THF混合物中利用堿氫氧化物(例如LiOH、KOH或NaOH)處理實(shí)施水解。當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)莟Bu時(shí)，亦可在純凈TFA或于有機(jī)溶劑(例如乙醚或THF)中稀釋的TFA或HCl中實(shí)施相應(yīng)酸的釋放。當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)窍┍鶗r(shí)，在介于0℃與50℃之間在溶劑(例如THF)中在四(三苯基膦)鈀(0)存在下在烯丙基陽(yáng)離子清除劑(例如嗎啉、雙甲酮或三丁基氫化錫)存在下實(shí)施反應(yīng)。當(dāng)酯側(cè)鏈?zhǔn)瞧S基時(shí)，在氫下在溶劑(例如MeOH、THF或EA)中在貴金屬催化劑(例如Pd/C)存在下實(shí)施反應(yīng)。引入其他酸保護(hù)基團(tuán)的其他策略及去除該等保護(hù)基團(tuán)的一般方法已闡述于T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版(1999),369-441(出版商：John Wiley and Sons公司,New York,N.Y.)中。
一般反應(yīng)技術(shù)6(醇活化)：
使醇與MsCl、TfCl、BsCl、NfCl、NsCl或TsCl在-30℃與+50℃之間在無(wú)水非質(zhì)子溶劑(例如Pyr、THF或DCM)中在堿(例如TEA)存在下反應(yīng)。在三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯的情形下，亦可使用Tf2O或Ms2O。
一般反應(yīng)技術(shù)7(碘、氯或溴衍生物的形成)：
可使利用一般反應(yīng)技術(shù)6獲得的磺酸酯與鹵化鈉(例如NaI或NaBr)在40℃與120℃之間在MeCN或DMF中反應(yīng)，從而得到相應(yīng)鹵化物衍生物。另一選擇為，相應(yīng)溴化物或氯化物亦可藉由相應(yīng)醇衍生物分別與PBr3或PCl3反應(yīng)來(lái)獲得。
一般反應(yīng)技術(shù)8(雙鍵的氫化)：
在貴金屬催化劑(例如Pd/C或PtO2)上或在雷尼(Raney)Ni上將溶解于溶劑(例如MeOH、EA或THF)中的不飽和衍生物氫化。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，過濾掉催化劑并在減壓下蒸發(fā)濾液。另一選擇為，可藉由催化轉(zhuǎn)移氫化使用Pd/C及甲酸銨作為氫源實(shí)施還原。
一般制備方法：
式I化合物的制備：
可藉由下文給出的方法、藉由實(shí)例中給出的方法或藉由類似方法來(lái)制造式I化合物。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但該等條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員藉由常規(guī)優(yōu)化程序來(lái)確定。
下文部分闡述制備式I化合物的一般方法。若未另外說明，則一般基團(tuán)R1、R2、R3、M、MA、MB、A、R1A、R2A、R3A及R1B是如針對(duì)式I所定義。參考下文通篇重復(fù)使用的一般合成方法且于上述標(biāo)題為“一般反應(yīng)技術(shù)”的部分中進(jìn)行闡述。在一些情況中，某些一般基團(tuán)可能與闡釋于下述程序及方案中的裝配不兼容，且因此將需要使用保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的使用為業(yè)內(nèi)所熟知(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版(1999),Wiley-Interscience)。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)1藉由對(duì)式II化合物實(shí)施去保護(hù)獲得式I化合物
其中R1、R2及R3具有與式I中相同的含義且PG代表THP、TMSE、芐基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tBu、乙?；?、COOtBu或COtBu。亦可利用外消旋材料實(shí)施該反應(yīng)且可藉由手性HPLC分離獲得(R)對(duì)映異構(gòu)體。
若需要，可使用標(biāo)準(zhǔn)方法將如此獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，且尤其轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥上可接受的鹽。
此外，每當(dāng)式I化合物是以非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式獲得時(shí)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離該等非對(duì)映異構(gòu)體，例如藉由形成并分離非鏡像異構(gòu)鹽或藉由在手性固定相(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm至10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)上進(jìn)行HPLC。手性HPLC的典型條件是洗脫劑A(EtOH，在諸如TEA或二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脫劑B(己烷)的等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。
式II化合物的制備：
式II化合物可藉由以下獲得：
a)使用一般反應(yīng)技術(shù)2使式III化合物
其中R1、R2及R3具有與式I中相同的相應(yīng)含義，與式IV化合物反應(yīng)
H2N-OPG
IV
其中PG具有與式II中相同的含義(亦可利用式III外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)，且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性HPLC分離來(lái)獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體)，其中可在實(shí)施該反應(yīng)前對(duì)存在于R2上的與一般反應(yīng)技術(shù)2中所提及的偶合條件不兼容的官能基(例如胺基或羥基)加以保護(hù)(分別作為胺基甲酸酯或THP/硅基醚)，且在實(shí)施該反應(yīng)后去保護(hù)；或
b)使用一般反應(yīng)技術(shù)3使式V硼衍生物
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的相應(yīng)含義，A代表鍵且D1及D2代表H、(C1-C4)烷基(例如甲基或乙基)或D1及D2一起代表CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2，與式VI化合物反應(yīng)
其中R1及R3具有與式I中相同的相應(yīng)含義，Xa代表鹵素(例如溴或碘)，且PG具有與式II中相同的含義(亦可利用式VI外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性HPLC分離獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體)；或
c)使用一般反應(yīng)技術(shù)4使式VII化合物
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的相應(yīng)含義，與如上述部分b)中所定義的式VI化合物反應(yīng)，其中Xa代表碘(亦可利用式VI外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)，且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性HPLC分離獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體)；或
d)使用一般反應(yīng)技術(shù)4使式VIII化合物
其中R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的相應(yīng)含義且Xb代表碘或溴(且較佳地碘)，與式VIa化合物反應(yīng)，
其中R1及R3具有與式I中相同的相應(yīng)含義，Xa代表乙炔基且PG具有與式II中相同的含義(亦可利用式VIa外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性HPLC分離獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體)；或
e)使用一般反應(yīng)技術(shù)4使式IX化合物
其中R1B具有與式I中相同的含義且Xc代表碘或溴，與如上述部分d)中所定義的式VIa化合物反應(yīng)(亦可利用式VIa外消旋化合物實(shí)施此反應(yīng)且然后可藉由反應(yīng)產(chǎn)物的手性HPLC分離獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體)。
式III、IV、V、VI、VIa、VII、VIII及IX的合成中間體的制備：
式III化合物：
式III化合物可如下文方案1中所概述來(lái)制備。
方案1
在方案1中，R1、R2及R3具有與式I中相同的相應(yīng)含義，R’代表(C1-C5)烷基、烯丙基或芐基，R”代表烷基、CF3或甲苯基且R”’代表H或CH3。亦可利用外消旋材料實(shí)施該等反應(yīng)，且可藉由在任一步驟(若適宜)下實(shí)施手性HPLC分離獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)5自式I-3化合物或自式I-10化合物(其中R’是烷基)獲得式III衍生物(方案1)?？墒故絀-1的酸與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)在溶劑(例如DMF)中在介于60℃與100℃之間的范圍內(nèi)的溫度下、尤其在約80℃下反應(yīng)，以得到式I-2化合物。隨后可使該式I-2化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯在苯酚中在介于60℃與100℃之間的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)，以得到式I-3化合物。另一選擇為，可自式I-5化合物制備式I-10化合物?？墒褂靡话惴磻?yīng)技術(shù)2使式I-1酸與乙醇胺反應(yīng)，以得到式I-4化合物，使該等式I-4化合物與甲醛合成等效物(例如二甲基甲酰胺二甲基縮醛)在催化量的酸(例如HCl)存在下在溶劑(例如NMP)中在介于60℃與100℃之間的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)；可分別使用一般反應(yīng)技術(shù)6及7將由此獲得的式I-5化合物依序轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀-6及I-7的衍生物。可使式I-7化合物與式I-8化合物在NaH存在下反應(yīng)，隨后在NaH存在下利用MeI或在NaH存在下直接利用式I-9化合物進(jìn)行烷基化，得到式I-10化合物。
式IV化合物：
式IV化合物可自市面購(gòu)得(PG＝THP、tBu、COOtBu或烯丙基)或可根據(jù)WO 2010/060785(PG＝(2-甲基丙氧基)乙基)或Marmer及Maerker的J.Org.Chem.(1972),37,3520-3523(PG＝COtBu)來(lái)制備。式V化合物：
式V化合物(其中A是鍵且D1及D2各自代表H或(C1-C2)烷基)可自市面購(gòu)得或可根據(jù)Sleveland等人的Organic Process Research&Development(2012),16,1121-1130自硼酸三((C1-C2)烷基)酯及相應(yīng)市售溴衍生物起始(視情況隨后進(jìn)行酸性水解)來(lái)制備。式V化合物(其中A代表鍵且D1及D2一起代表CH2C(Me)2CH2或C(Me)2C(Me)2)可自市面購(gòu)得或可根據(jù)WO 2012/093809自雙(頻哪醇)二硼烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)己烷(二者可自市面購(gòu)得)與相應(yīng)市售的式VIII衍生物(其中Xb是溴)起始來(lái)制備。
式VI及VIa的化合物：
式VI及VIa化合物可如下文方案2中所概述來(lái)制備。
方案2
在方案2中，R1及R3具有與式I中相同的相應(yīng)含義，R’代表(C1-C5)烷基、烯丙基或芐基，Xa代表鹵素(例如碘或溴)或乙炔基且PG具有與式II中相同的含義。亦可利用外消旋材料實(shí)施該等反應(yīng)且可藉由在任一步驟(若適宜)下實(shí)施手性HPLC分離來(lái)獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)5將式II-1衍生物轉(zhuǎn)變(方案2)為式II-2羧酸衍生物，并使用一般反應(yīng)技術(shù)2與式IV化合物進(jìn)一步反應(yīng)，由此得到式VI(Xa＝鹵素)或VIa(Xa＝乙炔基)的化合物。亦可藉由使用一般反應(yīng)技術(shù)4使相應(yīng)的式VI化合物(其中Xa是Br或I)與TMS-乙炔反應(yīng)獲得式VIa化合物，然后藉由在THF中利用TBAF進(jìn)行處理或藉由在MeOH中利用K2CO3進(jìn)行處理去除TMS基團(tuán)。
式VII化合物：
式VII化合物可自市面購(gòu)得或可如下文方案3中所概述來(lái)制備。
方案3
在方案3中，R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的相應(yīng)含義且Xb代表鹵素(例如溴或碘)。
可藉由在CuI及反式-N,N’-二甲基環(huán)己烷二胺存在下與NaI反應(yīng)將式VIII衍生物(其中Xb代表溴)轉(zhuǎn)變(方案3)為相應(yīng)衍生物(其中Xb代表碘)?？墒顾檬絍III化合物(其中Xb代表碘)與三甲基硅基乙炔在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下反應(yīng)，隨后在適當(dāng)醇性溶劑(例如MeOH)中利用無(wú)機(jī)堿(例如K2CO3)進(jìn)行處理或在THF中利用TBAF進(jìn)行處理，得到式VII衍生物。
式VIII化合物：
式VIII化合物(其中Xb代表溴)可自市面購(gòu)得或可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備?？山逵稍阢~(I)鹽及配體(例如反式-N,N'-二甲基環(huán)己-1,2-二胺)存在下在溶劑(例如二噁烷)中在介于室溫與100℃之間的范圍內(nèi)的溫度下或在微波烘箱中在150℃下與NaI反應(yīng)自相應(yīng)溴衍生物獲得式VIII化合物(其中Xb代表碘)。
式IX化合物：
式IX化合物(其中Xc代表碘)可藉由在無(wú)機(jī)堿(例如KOH)存在下利用碘將相應(yīng)化合物(其中Xc可為H)碘化來(lái)制備。
其他合成中間體及起始材料：
式I-1、I-8及I-9的化合物可自市面購(gòu)得或可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯可類似于下文標(biāo)題為“實(shí)例”的部分中所闡述的方法(參見制備A及G)或藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
式II-1化合物(其中Xa代表溴)可如下文方案4中所概述來(lái)制備。
方案4
在方案4中，R1A、R2A及R3A具有與式I中相同的相應(yīng)含義，R’代表(C1-C5)烷基、烯丙基或芐基，R”代表烷基、CF3或甲苯基且R”’代表H或CH3。亦可利用外消旋材料實(shí)施該等反應(yīng)且可藉由在任一步驟(若適宜)下實(shí)施手性HPLC分離獲得(R)-對(duì)映異構(gòu)體。
可使用一般反應(yīng)技術(shù)2使式IV-1酸與(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯反應(yīng)(方案4)，以得到式IV-2化合物?？山逵稍诖呋康乃?例如HCl)存在下在溶劑(例如NMP)中在介于60℃與100℃間的范圍內(nèi)的溫度下與甲醛合成等效物、特定而言二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)將該式IV-2化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀I-1化合物(其中Xa代表溴)。另一選擇為，可使用一般反應(yīng)技術(shù)2使式IV-1酸與2-氨基乙-1-醇反應(yīng)(方案4)以得到式IV-3化合物?？墒乖撌絀V-3化合物與甲醛合成等效物、特定而言二甲基甲酰胺二甲基縮醛在催化量的酸(例如HCl)存在下在溶劑(例如NMP)中在介于60℃與100℃間的范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)，以得到式IV-4化合物?？煞謩e使用一般反應(yīng)技術(shù)6及7將該式IV-4化合物依序轉(zhuǎn)變?yōu)槠涫絀V-5及IV-6的衍生物。然后可使式IV-6化合物與式I-8化合物在NaH存在下反應(yīng)，隨后在NaH存在下利用MeI或在NaH存在下直接利用式I-9化合物實(shí)施烷基化，得到式II-1化合物(其中Xa代表溴)。
可藉由在CuI及反式-N,N’-二甲基環(huán)己烷二胺存在下與NaI反應(yīng)自式II-1化合物(其中Xa代表溴)制備式II-1化合物(其中Xa代表乙炔基)。可使所得式II-1化合物(其中Xa代表碘)與三甲基硅基乙炔在CuI及PdCl2(PPh3)2存在下反應(yīng)，隨后在適當(dāng)醇性溶劑(例如MeOH)中利用無(wú)機(jī)堿(例如K2CO3)進(jìn)行處理或在THF中利用TBAF進(jìn)行處理。
式IV-1化合物可自市面購(gòu)得或可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。
本發(fā)明的特定實(shí)施例闡述于以下實(shí)例中，該等實(shí)例用于更詳細(xì)地闡釋本發(fā)明而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)例
所有溫度皆以℃表示。除非另有說明，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。
使用0.2mm板：Merck，硅膠60F254來(lái)實(shí)施分析型TLC表征。使用EA、Hept、DCM、MeOH或其混合物來(lái)實(shí)施洗脫。使用UV或使用隨后加熱的KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、5％NaOH(3mL)及H2O(300mL)的溶液進(jìn)行檢測(cè)。
使用Brunschwig 60A硅膠(0.032-0.63mm)或使用ISCO CombiFlash系統(tǒng)及預(yù)先充填的SiO2筒實(shí)施CC，利用Hept-EA或DCM-MeOH混合物以及適當(dāng)梯度實(shí)施洗脫。當(dāng)化合物含有酸官能基時(shí)，將1％AcOH添加至洗脫劑中。當(dāng)化合物含有堿官能基時(shí)，將25％NH4OH水溶液添加至洗脫劑中。
該等化合物是藉由1H-NMR(300MHz,Varian Oxford；400MHz,Bruker Avance 400或500MHz,Bruker Avance 500Cryoprobe)來(lái)表征?；瘜W(xué)位移δ是相對(duì)于所用溶劑以ppm來(lái)表示；多重性：s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝寬峰，耦合常數(shù)J是以Hz來(lái)表示。另一選擇為，藉由以下來(lái)表征化合物：LC-MS(Sciex API 2000，具有Agilent 1100二元泵以及DAD及ELSD；或Agilent四極MS 6140，具有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD)；TLC(TLC板，來(lái)自Merck，硅膠60F254)；或熔點(diǎn)。
分析型LC-MS數(shù)據(jù)已使用以下相應(yīng)條件獲得：
o管柱：Zorbax SB-Aq,30.5μm,4.6×50mm；
o注入體積：1μL；
o管柱烘箱溫度：40℃；
o檢測(cè)：UV 210nm，ELSD及MS；
o MS離子化模式：ESI+；
o洗脫劑：A：H2O+0.04％TFA；及B：MeCN；
o流速：40.5mL/min；
o梯度：5％B至95％B(0.0min–1.0min)，95％B(1.0min–1.45min)。
針對(duì)每一測(cè)試化合物的相應(yīng)[M+H+]峰給出的小數(shù)字?jǐn)?shù)取決于實(shí)際使用的LC-MS裝置的精確度。
使用以下相應(yīng)條件在Gilson HPLC系統(tǒng)上實(shí)施prep-HPLC純化，該系統(tǒng)配備有Gilson 215自動(dòng)進(jìn)樣器、Gilson 333/334泵、Dionex MSQ Plus檢測(cè)器系統(tǒng)及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV檢測(cè)器：
·方法1：
o管柱：Waters Atlantis T3OBD,10μm,30×75mm；
o流速：75mL/min；
o洗脫劑：A：H2O+0.1％HCOOH；B：MeCN+0.1％HCOOH；
o梯度：90％A至5％A(0.0min–4.0min)，5％A(4.0min–6.0min)。
·方法2：
o管柱：Waters Atlantis T3OBD,10μm,30×75mm；
o流速：75mL/min；
o洗脫劑：A：H2O+0.5％HCOOH；B：MeCN；
o梯度：95％A至5％A(0.0min–4.0min)，5％A(4.0min–6.0min)。
另外，使用下文條件實(shí)施半制備型手性HPLC。
半制備型手性HPLC方法A：
在Daicel ChiralPak AZ-H管柱(20×250mm,5μM)上使用相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中括號(hào)間所指示的洗脫劑混合物、流速及檢測(cè)條件實(shí)施半制備型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralPak AZ-H管柱(4.6×250mm,5μM)上使用相同洗脫劑混合物與相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中括號(hào)間所指示的流速洗脫分析試樣獲得滯留時(shí)間。
半制備型手性HPLC方法B：
在Daicel ChiralPak AY-H管柱(20×250mm,5μM)上使用相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中括號(hào)間所指示的洗脫劑混合物、流速及檢測(cè)條件實(shí)施半制備型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralPak AY-H管柱(4.6×250mm,5μM)上使用相同洗脫劑混合物與相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中括號(hào)間所指示的流速洗脫分析試樣獲得滯留時(shí)間。
半制備型手性HPLC方法C：
在Daicel ChiralCel AS-H管柱(30×250mm,5μM)上使用相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中括號(hào)間所指示的洗脫劑混合物、流速及檢測(cè)條件實(shí)施半制備型手性HPLC。藉由在Daicel ChiralCel AS-H管柱(4.6×250mm；5μM)上使用相同洗脫劑混合物與相應(yīng)實(shí)驗(yàn)方案中括號(hào)間所指示的流速洗脫分析試樣獲得滯留時(shí)間。
程序：
程序A:
用氮將溴衍生物(1.63mmol)、苯基硼酸或硼酸酯衍生物(1.8mmol)、K2CO3(0.34g；2.4mmol)及Pd(PPh3)4(0.19g；0.16mmol)的混合物吹掃15分鐘。添加二噁烷(6mL)及水(1.5mL)并將混合物回流1小時(shí)。在冷卻后，添加水(15mL)及EA(20mL)并將兩個(gè)層分離。用EA(2×20mL)萃取水層，且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。然后，藉由CC(Hept-EA)純化殘余物。
程序B：
向于水(0.745mL)中的THP保護(hù)的異羥肟酸衍生物(0.119mmol)中添加TFA(0.357mL,4.62mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，使用適宜方法藉由prep-HPLC直接純化混合物。
程序C：
向THP保護(hù)的異羥肟酸衍生物(0.84mmol)于二噁烷(3.6mL)及水(0.8mL)中的溶液中添加PPTS(0.12g；0.48mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫并濃縮至干燥。然后藉由CC(DCM-MeOH)純化殘余物。
程序D：
向于EtOH(3mL)中的THP保護(hù)的異羥肟酸衍生物(0.02mmol)中添加PPTS(0.025g；0.03mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，使其冷卻至室溫，并藉由CC(DCM-MeOH)或使用適宜方法藉由prep-HPLC直接純化。
程序E：
在兩頸圓燒瓶中引入CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、溴衍生物(1mmol)及末端炔烴衍生物(1.0mmol至1.5mmol)。用氮將氣氛吹掃30分鐘，然后添加脫氣THF(5mL)及脫氣TEA(2.5mmol)。將懸浮液在氮?dú)夥障略?0℃下攪拌45分鐘。在濃縮至干燥后，然后藉由CC(Hept-EA)純化殘余物。
程序F：
在兩頸圓燒瓶中引入CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端炔烴衍生物(1mmol)及碘衍生物(1.0mmol至1.5mmol)。用氮將氣氛吹掃30分鐘，然后添加脫氣THF(5mL)及脫氣TEA(2.5mmol)。將懸浮液在氮?dú)夥障略?0℃下攪拌45分鐘。在濃縮至干燥后，然后藉由CC(Hept-EA)純化殘余物。
程序G：
在兩頸圓燒瓶中引入CuI(0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.1mmol)、末端炔烴衍生物(1mmol)及鹵-炔烴衍生物(1.5mmol)。用氮將氣氛吹掃30分鐘，然后添加脫氣THF(5mL)及脫氣TEA(2.5mmol)。將懸浮液在氮?dú)夥障略?0℃下攪拌45分鐘。在濃縮至干燥后，然后藉由CC(Hept-EA)純化殘余物。
制備：
制備A：外消旋-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
A.i.外消旋-2-(甲基磺?；?丙酸叔丁基酯：
在室溫下向甲烷亞磺酸鈉(15.63g；153mmol)于tBuOH(50mL)中的懸浮液中一次性添加2-溴丙酸叔丁基酯(23.8mL,139mmol)。將混合物回流過夜。在室溫下冷卻混合物并在減壓下去除溶劑。將殘余物吸收于EA(200mL)中，藉助硅藻土(Celite)過濾并用EA(200mL)沖洗硅藻土。將濾液濃縮至干燥，以得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(28.4g；98％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.24(q,J＝7.2Hz,1H)；3.11(s,3H)；1.45(s,9H)；1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
A.ii.外消旋-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
向NaH(8.95g,224mmol)于DMF(250mL)中的冰冷凍的懸浮液中添加中間體A.i(23.3g,112mmol)于DMF(50mL)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。將1,2-二溴乙烷(29.3mL,336mmol)添加至混合物中且在70℃下將其攪拌過夜。添加水。然后，用EA將混合物萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化粗制殘余物以得到黃色油狀期望產(chǎn)物(16.56g；47％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.70-3.60(m,1H)；3.45-3.35(m,1H)；3.11(s,3H)；2.71-2.59(m,1H)；2.42-2.31(m,1H)；1.48(s,3H)；1.45(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測(cè)C10H19O4BrS的質(zhì)量；tR＝0.84min。
A.iii.外消旋-4-迭氮基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
將中間體A.ii(14.6g；32.4mmol)及NaN3(7.93g；121mmol)于DMF(160mL)中的混合物在80℃下攪拌過夜。添加水及EA并分離各相。用EA將水性層萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥，以得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(14g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.60-3.66(m,1H)；3.29-3.35(重疊m,1H)；3.11(s,3H)；2.43-2.50(重疊m,1H)；1.97-2.04(m,1H)；1.46(s,9H)；1.44(s,3H)。
A.iv.外消旋-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
向中間體A.iii(14g；33.8mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加PPh3(14.4g；54.3mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)并添加水(70.4mL)。將混合物在60℃下攪拌1.5小時(shí)。在減壓下去除揮發(fā)物并用DCM-MeOH 9-1及水稀釋殘余物。用DCM-MeOH 9-1將水層萃取若干次。用HCl(0.5M)洗滌合并的有機(jī)層。去除有機(jī)層并用NaOH(0.5M)將水層的pH調(diào)整至10以上，然后用DCM/MeOH 8:2萃取若干次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下濃縮，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題產(chǎn)物(6.222g；73％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.63-2.75(m,1H)；2.40-2.53(重疊m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.74-1.85(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
制備B：外消旋-4-(7-溴-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
B.i.(E)-4-溴-2-(((二甲基氨基)亞甲基)氨基)苯甲酸甲酯：
用二甲基甲酰胺二甲基縮醛(3.6mL；25.5mmol)處理2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(1.01g；4.28mmol)于無(wú)水DMF(2.6mL)中的溶液。將混合物在80℃下加熱3小時(shí)。將混合物濃縮至干燥，從而得到褐色油狀標(biāo)題化合物(1.224g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.71(s,1H)；7.40(d,J＝8.2Hz,1H)；7.17(d,J＝1.8Hz,1H)；7.13(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H)；3.73(s,3H)；3.02(s,3H)；2.89(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C11H13N2O2Br，287.0[M+H+]；tR＝0.57min。
B.ii.外消旋-4-(7-溴-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
將中間體B.i(1.22g；4.28mmol)、制備A的化合物(1.19g,4.71mmol)及苯酚(2.39g；25.4mmol)的混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。藉由CC(Hept-EA)純化反應(yīng)混合物，從而得到白色固體狀標(biāo)題化合物(1.49g；76％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.46(s,1H)；8.08(d,J＝8.5Hz,1H)；7.91(d,J＝1.8Hz,1H)；7.72(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H)；3.96-4.12(m,2H)；3.14(s,3H)；2.45-2.60(重疊m,1H)；2.16-2.26(m,1H)；1.57(s,3H)；1.43(s,9H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C18H23N2O5BrS，459.0[M+H+]；tR＝0.87min。
B.iii.外消旋-4-(7-溴-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸鹽酸鹽：
向于4N HCl中的中間體B.ii(1.49g；3.24mmol)于二噁烷(21mL)中的混合物中添加水(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并與Et2O一起共蒸發(fā)兩次從而得到白色固體狀標(biāo)題酸(1.45g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.45(s,1H)；8.06(d,J＝8.5Hz,1H)；7.91(d,J＝1.8Hz,1H)；7.72(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H)；3.99-4.17(m,2H)；3.14(s,3H)；2.44-2.64(重疊m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H16N2O5BrClS，403.1[M+H+]；tR＝0.66min。
B.iv.外消旋-4-(7-溴-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中間體B.iii(1.425g；3.24mmol)于DMF(17mL)中的溶液中連續(xù)添加HOBT(0.925g；6.64mmol)、TEA(1.7mL；12.2mmol)、THPONH2(0.692g；5.79mmol)及EDC.HCl(1.06g；5.48mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物并將其分配于水(20mL)與EA(30mL)之間。用水(25mL)、15％NaHSO4水溶液(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及鹽水(25mL)洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮至干燥從而得到米色固體狀標(biāo)題化合物(1.58g；97％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立體異構(gòu)物的混合物):11.40(s,1H)；8.38(d,J＝6.7Hz,1H)；8.07(d,J＝8.5Hz,1H)；7.91(d,J＝1.6Hz,1H)；7.72(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H)；4.87-4.95(m,1H)；3.81-4.20(m,3H)；3.41-3.54(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.05(s,1.5H)；2.44-2.66(重疊m,1H)；2.14-2.31(m,1H)；1.46-1.74(重疊m,6H)；1.60(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C19H24N3O6BrS，502.1[M+H+]；tR＝0.76min。
制備C：4-(3-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)丙基)嗎啉：
C.i.4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)嗎啉：
向4-(3-氯丙基)嗎啉(1g；6.11mmol；商業(yè))及4-溴-3-氟酚(1.17g；6.11mmol)于DMF(7.6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.05g；18.4mmol)及NaI(0.932g；6.16mmol)。將懸浮液在100℃下攪拌17小時(shí)。在冷卻至室溫后，過濾掉固體，并用水(5mL)及EA(10mL)稀釋濾液。用EA(2×10mL)將水層萃取兩次并用1M NaOH(15mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮至干燥，從而得到米色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(1.53g；79％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.53(t,J＝8.5Hz,1H)；7.00(dd,J＝2.8,11.1Hz,1H)；6.75(ddd,J＝0.8,2.8,8.9Hz,1H)；4.01(t,J＝6.4Hz,2H)；3.49-3.57(m,4H)；2.27-2.41(m,6H)；1.84(q,J＝6.5Hz,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C13H17NO2BrF，320.1[M+H+]；tR＝0.59min。
C.ii.4-(3-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基)丙基)嗎啉：
在密封管中引入中間體C.i(0.2g；0.63mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.179g；0.70mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.031g；0.038mmol)及乙酸鉀(0.187g；1.89mmol)。將混合物在氮下攪拌5分鐘并添加DME(3.9mL)。將混合物在微波輻射下在150℃下加熱30分鐘。在冷卻后，將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并藉由CC(DCM-MeOH)純化殘余物，從而得到深褐色油狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.269g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.52(t,J＝7.6Hz,1H)；6.67-6.77(m,2H)；3.96-4.06(m,2H)；3.51-3.57(m,4H)；2.28-2.41(m,6H)；1.84(q,J＝6.4Hz,2H)；1.05(s,12H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C19H29NO4BF，366.4[M+H+]；tR＝0.68min。
制備D：外消旋-4-(7-溴-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
D.i.2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯：
向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(3.43g；12.3mmol,如WO 2010/037210中所闡述制備)于AcOH(40mL)中的溶液中添加鐵粉末(6.15g；110mmol)。將所得反應(yīng)混合物在90℃下攪拌50分鐘。藉助硅藻土床過濾混合物并用EA(20mL)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液并與環(huán)己烷(3×50mL)一起共蒸發(fā)三次，從而得到淺褐色固體狀標(biāo)題化合物(3.05g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.53(d,J＝9.7Hz,1H)；7.13(d,J＝6.1Hz,1H)；6.68(s,2H)；3.80(s,3H)。
D.ii.外消旋-4-(7-溴-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
用二甲基甲酰胺二甲基縮醛(9.8mL；74mmol)處理中間體D.i(3.05g,12.3mmol)于無(wú)水DMF(7mL)中的溶液。將混合物在80℃下加熱2小時(shí)。將混合物濃縮至干燥。向殘余物中添加制備A的化合物(0.265g；1.05mmol)及苯酚(0.355g；3.78mmol)。將混合物在130℃下攪拌5分鐘且在80℃下攪拌2.5小時(shí)。藉由CC(Hept-EA)純化粗制混合物，從而得到褐色固體狀標(biāo)題化合物(4.55g；77％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.46(s,1H)；8.13(d,J＝6.2Hz,1H)；7.99(d,J＝8.5Hz,1H)；4.05(m,2H)；3.33(s,2H)；2.53-2.60(m,1H)；2.18-2.25(m,1H)；1.58(s,3H)；1.44(s,9H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C18H22N2O5BrFS，477.0[M+H+]；tR＝0.89min。
D.iii.4-(7-溴-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸鹽酸鹽：
將于4N HCl中的中間體D.ii(4.56g；9.55mmol)于二噁烷(68mL)及水(2mL)中的混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并與Et2O一起共蒸發(fā)兩次從而得到黃色固體狀標(biāo)題酸(4.37g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.44(s,1H)；8.12(d,J＝6.3Hz,1H)；7.98(d,J＝8.5Hz,1H)；4.10(m,2H)；2.55-2.61(m,1H)；2.20-2.26(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H15N2O5BrClFS，421.0[M+H+]；tR＝0.69min。
D.iv.外消旋-4-(7-溴-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體D.iii(4.37g；9.55mmol)開始且類似于制備B步驟B.iv繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(3.9g；78％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(立體異構(gòu)物的混合物):11.44(br.s,0.5H)；11.43(br.s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.13(d,J＝6.3Hz,1H)；7.98(d,J＝8.5Hz,1H)；4.92(br.s,0.5H)；4.88(br.s,0.5H)；3.98-4.16(m,2H)；3.86-3.96(m,1H)；3.47-3.53(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.55-2.64(m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.62-1.71(m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.49-1.56(m,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C19H23N3O6BrFS，520.1[M+H+]；tR＝0.79min。
制備E：外消旋-4-(7-乙炔基-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-(((RS)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
E.i.外消旋-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(4-氧代基-7-((三甲基硅基)乙炔基)喹唑啉-3(4H)-基)-N-(((RS)-四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
用N2吹掃制備B的化合物(0.514g；1.02mmol)、CuI(0.058g；0.31mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.112g；0.16mmol)的混合物并添加脫氣THF(5.5mL)、隨后TMS-乙炔(0.17mL,1.19mmol)及脫氣TEA(0.36mL；2.59mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌21小時(shí)。在真空中去除溶劑。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物從而得到褐色膠狀標(biāo)題化合物(0.527g；99％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)11.41(s,0.5H)；11.39(s,0.5H)；8.36(d,J＝7.0Hz,1H)；8.12(d,J＝8.2Hz,1H)；7.70(d,J＝1.2Hz,1H)；7.57(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H)；4.89-4.95(m,1H)；3.79-4.17(m,3H)；3.45-3.55(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.44-2.66(重疊m,1H)；2.13-2.29(m,1H)；1.46-1.73(重疊m,6H)；1.61(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)；0.26(s,9H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C24H33N3O6Ssi，520.2[M+H+]；tR＝0.91min。
E.ii.外消旋-4-(7-乙炔基-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中間體E.i(0.527g,1.01mmol)于MeOH(5.6mL)中的溶液中添加K2CO3(0.210g,1.52mmol)。將混合物于室溫下攪拌45分鐘。用DCM(50mL)及水(50mL)稀釋混合物。分離各相并用DCM-MeOH混合物(9-1；2×50mL)將水層萃取兩次。用鹽水(60mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下蒸發(fā)。獲得褐色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.382g,84％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):11.40(br.s,1H)；8.37(d,J＝6.7Hz,1H)；8.14(d,J＝8.2Hz,1H)；7.74-7.77(m,1H)；7.60(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H)；4.88-4.96(m,1H)；4.53(s,1H)；3.80-4.20(m,3H)；3.44-3.57(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.41-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.29(m,1H)；1.47-1.74(重疊m,6H)；1.61(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H25N3O6S，448.1[M+H+]；tR＝0.74min。
制備F：3-(4-碘苯基)氧雜環(huán)丁-3-醇：
在-78℃下用BuLi(1.35M于Hex中；20mL)處理1,4-二碘苯(10.690g；32.4mmol)于THF(100mL)中的溶液。在此溫度下攪拌30分鐘后，用3-氧雜環(huán)丁酮(2.14g；29.7mmol)于THF(20mL)中的懸浮液處理溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在室溫下進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。用10％NaHSO4水溶液(100mL)處理反應(yīng)混合物并用水及EA稀釋。用EA將水層萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到白色固體狀標(biāo)題醇(5.3g，71％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-CDCl3)d:7.75(d,J＝8.5Hz,2H)；7.36(d,J＝8.5Hz,2H)；4.82-4.91(m,4H)；2.54(br.s,1H)。
制備G：(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
G.i.(R)-4-迭氮基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
藉由半制備型手性HPLC方法C(Hept-EtOH-DEA 90-9.99-0.01；流速：24mL/min，在217nm下UV檢測(cè))分離外消旋中間體A.iii(25.5g)，相應(yīng)滯留時(shí)間(流速：0.8mL/min)為10.6及11.2分鐘。標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)鑒別為第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體且以澄清油形式獲得(11.6g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.56-3.67(m,1H)；3.26-3.38(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.38-2.53(重疊m,1H)；1.95-2.06(m,1H)；1.45(s,9H)；1.43(s,3H)。
G.ii.(R)-4-氨基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
用10％Pd/C(0.6g)處理中間體G.i(11.6g,42.7mmol)于tBuOH-EA混合物(1-1；236mL)中的溶液。將懸浮液在室溫下在氫氣氛下攪拌3.5小時(shí)。過濾掉催化劑，在真空中蒸發(fā)濾液，從而得到淺綠色油狀標(biāo)題化合物(10.68g；99％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:3.06(s,3H)；2.63-2.75(m,1H)；2.40-2.53(重疊m,1H)；2.16-2.28(m,1H)；1.74-1.85(m,1H)；1.44(s,9H)；1.40(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C10H21NO4S，252.1[M+H+]；tR＝0.45min。
制備H：(R)-4-(7-乙炔基-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自2-氨基-4-溴苯甲酸酯(5.0g；21.4mmol)開始且類似于制備B步驟B.i至B.iv及制備E步驟E.i至E.ii連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，獲得褐色油狀標(biāo)題化合物(1.13g,93％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):11.43(s,0.5H)；11.42(s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.14(d,J＝8.2Hz,1H)；7.76(d,J＝1.4Hz,1H)；7.58-7.61(m,1H)；4.92-4.94(m,0.5H)；4.89-4.91(m,0.5H)；4.55(s,1H)；3.99-4.17(m,2H)；3.83-3.95(m,1H)；3.47-3.54(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.47-2.65(重疊m,1H)；2.17-2.25(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)；1.49-1.58(m,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H25N3O6S，447.9[M+H+]；tR＝0.74min。
制備I：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯：
I.i.乙酸((1S*,2S*)-2-(2,2-二溴乙烯基)環(huán)丙基)甲酯：
經(jīng)1小時(shí)，向在-20℃下冷卻的CBr4(36.56g；108mmol)于DCM(76mL)中的溶液中逐滴添加PPh3(55.39g,211mmol)于DCM(127mL)中的溶液。將混合物在此溫度下攪拌45分鐘且然后冷卻至-78℃。經(jīng)1.5小時(shí)逐滴添加乙酸((1S*,2S*)-2-甲?；h(huán)丙基)甲酯(7.54g,53mmol,如WO 2012/154204中所闡述制備)于DCM(100mL)中的溶液，使IT保持低于-70℃。將混合物在此溫度下攪拌30分鐘并經(jīng)30分鐘使之升溫至室溫。在真空中去除溶劑并藉由CC(EA-Hept)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題乙酸酯(7.98g；50％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.84(d,J＝9.0Hz,1H)；3.97(m,2H)；2.07(s,3H)；1.61(m,1H)；1.33(m,1H)；0.78-0.92(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C8H10O2Br2，295.0[M+H+]；tR＝0.87min。
I.ii.乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯及乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯：
向中間體I.i(7.98g,26.8mmol)于THF(160mL)中的溶液中添加TBAF三水合物(48g,151mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用Et2O(150mL)稀釋。用水(60mL)及鹽水(60mL)洗滌有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。藉由CC(EA-Hept)并藉由prep-HPLC(方法1)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2.94g；51％產(chǎn)率)。藉由半制備型手性HPLC方法B(Hept-EtOH 9-1；流速：16mL/min,在220nm下UV檢測(cè))分離外消旋產(chǎn)物，相應(yīng)滯留時(shí)間(流速：0.8mL/min)為5.9及8.7分鐘。獲得無(wú)色油狀標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體(各1.4g)。
第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體，(1S,2S)-經(jīng)構(gòu)形：
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd,J＝6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
[α]D＝+96°(c＝1.03；MeOH)。
第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體，(1R,2R)-經(jīng)構(gòu)形：
1H NMR(CDCl3)δ:3.97(dd,J＝6.5,11.7Hz,1H)；3.84(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H)；2.06(s,3H)；1.50(m,1H)；1.25(m,1H)；0.97(m,1H)；0.76(m,1H)。
[α]D＝-94°(c＝1.01；MeOH)。
已藉助將第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的(S)及(R)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙?；デ译S后分析其NMR光譜來(lái)確定該等化合物的相應(yīng)絕對(duì)構(gòu)形，如Tsuda等人在Chem.Pharm.Bull.(2003),51,448-451中所闡述。
制備J：3-(碘乙炔基)氧雜環(huán)丁-3-醇：
向3-乙炔基氧雜環(huán)丁-3-醇(1.097g；11.2mmol；商業(yè))于MeOH(50mL)及1MKOH水溶液(28mL)中的溶液中添加碘(3.549g；14mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。添加水(150mL)及DCM(500mL)。用EA(500mL)萃取水層。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮從而得到淺黃色固體狀期望化合物(2.21g；88％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.60(d,J＝6.5Hz,2H)；4.45(d,J＝6.5Hz,2H)。
制備K：(1-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
向(二溴甲基)三苯基溴化鏻(8.527g,16.6mmol)及THF(40mL)中的混合物中添加tBuOK的溶液(1M于THF中)(16.6mL,16.6mmol)。在室溫下將所得深褐色溶液攪拌3分鐘，然后冷卻至0℃。逐滴添加1-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)環(huán)丙烷甲醛(2.2g；6.62mmol；如WO 2010/135536中所闡述制備)于THF(23mL)中的溶液。將反應(yīng)物在0℃下攪拌40分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并快速添加tBuOK(1M于THF中,29.1mL,29.1mmol)并在-78℃下攪拌30分鐘。用鹽水(150mL)淬滅反應(yīng)混合物。分離水層并使用Et2O(3×150mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2.052g；75％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.60-7.66(m,4H)；7.42-7.48(m,6H)；3.57(s,2H)；1.02(s,9H)；0.84-0.88(m,2H)；0.72-0.76(m,2H)。
制備L：(4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-基)氨基甲酸叔丁基酯：
使(2-甲基丁-3-炔-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.027g,5.6mmol)于THF(10mL)中的溶液在氮下冷卻至-78℃，并逐滴添加n-BuLi(1.6M于己烷中；7mL,11.2mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。在-78℃下將碘(1.422g,5.6mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加至溶液(褐色溶液)中并將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。然后藉由添加飽和Na2S2O3淬滅反應(yīng)并使之升溫至室溫。用Et2O(3×15mL)萃取混合物。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在真空中濃縮，從而得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.50g；86％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.64(br.s,1H)；1.56(m,6H)；1.45(s,9H)。
制備M：(R)-4-(7-乙炔基-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體D.i(3.05g；12.3mmol)及制備K的化合物(3.434g；13.7mmol)開始且類似于制備D步驟D.ii至D.iv(產(chǎn)率：環(huán)化77％；酯水解定量產(chǎn)率；與THPO-NH2酰胺偶合78％)及制備E步驟E.i及E.ii(產(chǎn)率：薗頭偶合(Sonogashira coupling)86％；TMS裂解95％)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，獲得橙色固體狀標(biāo)題化合物(2.9g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):11.44(br.s,1H)；8.40(s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；7.88-7.92(m,2H)；4.83-4.93(重疊m,1H)；4.85(s,1H)；4.10-4.27(m,1H)；3.86-4.07(m,2H)；3.43-3.51(m,1H)；3.09(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.35-2.58(重疊m,1H)；2.11-2.25(m,1H)；1.36-1.90(m,9H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H24N3O6FS，466.0[M+H+]；tR＝0.76min。
制備N：((3-(溴乙炔基)二環(huán)[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
N.i.二環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二基二甲醇：
經(jīng)45分鐘，向在0℃下冷卻的二環(huán)[1.1.1]戊烷-1,3-二甲酸二甲酯(1.74g；9.45mmol；商業(yè))于THF(12mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(2.4M于THF中；5.29mL；12.7mmol)，使IT保持低于15℃。將懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。使粗制混合物冷卻至0℃并藉由水(0.48mL)、15％NaOH(0.48mL)水溶液及水(1.44mL)小心淬滅。將混合物在室溫下攪拌35分鐘，然后添加THF(17mL)及MgSO4(4g)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。過濾所得懸浮液，用THF(20mL)洗滌固體并將濾液蒸發(fā)至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.2g；99％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.40(t,J＝5.5Hz,2H)；3.35(d,J＝5.6Hz,4H)；1.46(s,6H)。
N.ii.(3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二環(huán)[1.1.1]戊-1-基)甲醇：
在室溫下向NaH(60％于油中；0.41g；10.2mmol)于THF(8mL)中的懸浮液中緩慢添加中間體N.i(1.19g；9.31mmol)于THF(5.7mL)中的溶液。使IT保持在27℃以下。在1小時(shí)攪拌后，經(jīng)16分鐘逐滴添加TBDPS-Cl(2.5mL,9.38mmol)于THF(4.8mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后在Et2O(30mL)中稀釋。用鹽水(20mL)將有機(jī)相洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.61g；26％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.56-7.64(m,4H)；7.39-7.50(m,6H)；4.43(t,J＝5.6Hz,1H)；3.64(s,2H)；3.36(d,J＝5.5Hz,2H)；1.49(s,6H)；1.01(s,9H)。
N.iii.3-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)二環(huán)[1.1.1]戊烷-1-甲醛：
經(jīng)15分鐘，向冷卻至-10℃的中間體N.ii(1.09g；2.98mmol)于DCM(6.9mL)中的溶液中添加DIPEA(1.59mL；9.31mmol)。然后，經(jīng)10分鐘逐滴添加Pyr.SO3絡(luò)合物(45％；1.44g；4.07mmol)于DMSO(4.03mL)中的溶液，使IT保持低于-5℃。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1.25小時(shí)且在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配于水(35mL)與DCM(20mL)之間。分離兩層并用DCM(15mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干燥。將殘余物與甲苯(2x 10mL)一起共蒸發(fā)并藉由CC(Hept-EA)純化，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題醛(0.94g；87％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:9.53(s,1H)；7.57-7.62(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.68(s,2H)；1.86(s,6H)；1.01(s,9H)。
N.iv.叔丁基((3-(2,2-二溴乙烯基)二環(huán)[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)二苯基硅烷：
自中間體N.iii(0.941g；2.58mmol)開始且類似于制備I步驟I.i.繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(1.196g,89％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.57-7.61(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；6.74(s,1H)；3.64(s,2H)；1.90(s,6H)；1.01(s,9H)。
N.v.((3-(溴乙炔基)二環(huán)[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
用tBuOK的溶液(1M,3.8mL)處理在-78℃下冷卻的中間體N.iv(0.45g；0.86mmol)于無(wú)水THF(2mL)中的溶液。使IT保持在-69℃以下。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，用鹽水(8mL)稀釋且使其達(dá)到室溫。添加Et2O(15mL)。分離水層并用Et2O(15mL)再萃取一次。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮，從而得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.37g；97％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.55-7.60(m,4H)；7.41-7.49(m,6H)；3.60(s,2H)；1.91(s,6H)；1.00(s,9H)。
制備O：(3aR,5S,6aS)-5-(溴乙炔基)-2,2-二甲基四氫-4H-環(huán)戊[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯：
自(3aR,5S,6aS)-5-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基四氫-4H-環(huán)戊[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯(2.06g；6.32mmol；如WO 2013/170030中所闡述制備)開始且類似于制備N步驟N.v繼續(xù)進(jìn)行，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(1.37g；88％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.60-4.63(m,2H)；2.85-2.93(m,1H)；2.12-2.17(m,2H)；1.51-1.60(重疊m,2H)；1.41(s,3H)；1.26(s,3H)。
制備P：(1-(4-碘苯基)環(huán)丙基)甲醇：
用NaI(0.83g；5.49mmol)、CuI(0.1g；0.55mmol)及1-(4-溴苯基)環(huán)丙基)甲醇(0.62g；2.74mmol)裝填密封管。添加1,4-二噁烷(3mL)及反式-N,N'-二甲基環(huán)己-1,2-二胺(0.17mL；1.1mmol)。將反應(yīng)混合物在微波輻射下在180℃下加熱40分鐘。經(jīng)硅藻土過濾混合物。用EA洗滌固體并將濾液濃縮至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而獲得黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物，其在靜置時(shí)結(jié)晶(0.654g；87％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.61(d,J＝8.5Hz,1H)；7.11(d,J＝8.5Hz,1H)；4.70(t,J＝5.7Hz,1H)；3.50(d,J＝5.7Hz,1H)；0.70-0.73(m,1H)；0.81-0.84(m,1H)。
制備Q：(R)-5-碘戊-4-炔-1,2-二醇：
向(R)-戊-3-炔-1,2-二醇(0.299g；2.99mmol；如WO 2013/170030中所闡述制備)及1M KOH(7.5mL)于MeOH(13mL)中的混合物中一次性添加I2(0.992g；3.91mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1.75小時(shí)。添加水(15mL)及DCM(60mL)。分離各相。用EA(3×20mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮至干燥，從而得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.7g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.85-3.91(m,1H)；3.71-3.77(m,1H)；3.56-3.62(m,1H)；2.62(dd,J＝3.2,6.4Hz,2H)；2.36(br.s,1H)；1.92(br.s,1H)。
制備R：乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
開始自乙酸((1R,2R)-2-甲酰基-1-甲基環(huán)丙基)甲酯(0.250g；1.6mmol；如WO 2012/154204中所闡述制備)且類似于制備I步驟I.i(100％產(chǎn)率)及I.ii(43％產(chǎn)率)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(PE-EA)純化后，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.160g)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d,J＝11.4Hz,1H)；3.80(d,J＝11.4Hz,1H)；2.07(s,3H)；1.39(dd,J＝5.5,8.9Hz,1H)；1.27(s,3H)；0.94(dd,J＝4.8,8.9Hz,1H)；0.64-0.67(m,1H)。
制備S：(二溴甲基)三苯基溴化鏻：
室溫下，經(jīng)45分鐘，向PPh3(31.6g；121mmol)于無(wú)水DCM(120mL)中的溶液中逐滴添加CBr4(20g；60.3mmol)于DCM(25mL)中的溶液。40分鐘后，緩慢添加水(10mL)。分離各相并將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥。將殘余物溶解于沸騰干燥的MeOH(25mL)中并使混合物冷卻至20℃。在添加EA(45mL)并冷卻至-30℃后，過濾沉淀物并在真空下干燥，從而得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(24.33g；78％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.35(d,J＝2.4Hz,1H)；8.13-8.23(m,6H)；7.81-7-87(m,3H)；7.71-7.77(m,6H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C19H15Br2P，434.7[M+H+]；tR＝0.71min。
制備T：(RS)-4-(1-(溴乙炔基)環(huán)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)烷：
T.i.(RS)-1-(1-((芐基氧基)甲基)環(huán)丙基)乙烷-1,2-二醇：
向(((1-乙烯基環(huán)丙基)甲氧基)甲基)苯(5.39g,17.5mmol,如Wender等人，Org.Lett.(2010),12,1604–1607中所闡述制備)于DCM(65mL)及水(17mL)中的溶液中添加NMO(2.45g,21mmol)及鋨酸鉀(0.191g；0.52mmol)。在室溫下將混合物劇烈攪拌過夜。添加40％亞硫酸氫鈉水溶液(30mL)及DCM(30mL)。用DCM(40mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。藉由CC(Hept-EA)純化粗制產(chǎn)物，從而得到白色固體狀期望產(chǎn)物(5.40g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.24-7.40(m,5H)；4.48(d,J＝4.6Hz,1H)；4.43(s,2H)；4.31(t,J＝5.5Hz,1H)；3.66(d,J＝9.9Hz,1H)；3.47-3.54(m,1H)；3.34-3.41(重疊m,1H)；3.18-3.25(m,1H)；3.07(d,J＝10.1Hz,1H)；0.51-0.58(m,1H)；0.41-0.47(m,1H)；0.35-0.40(m,1H)；0.26-0.33(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C13H18O3，223.1[M+H+]；tR＝0.63min。
T.ii.(RS)-4-(1-((芐基氧基)甲基)環(huán)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)烷：
向中間體T.i(5.40g；24.3mmol)于THF(122mL)中的溶液中添加TsOH(0.231g；1.21mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(9.14mL；72.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液(20mL)及EA(35mL)。再用EA(25mL)將水層萃取一次。用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)，從而得到無(wú)色油狀期望產(chǎn)物(6.78g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.25-7.40(m,5H)；4.40-4.49(m,2H)；3.92-4.08(m,2H)；3.68(t,J＝7.6Hz,1H)；3.33(d,J＝10.2Hz,1H)；3.40(d,J＝10.1Hz,1H)；1.27(s,3H)；1.25(s,3H)；0.55(m,2H)；0.41(m,2H)。
T.iii.(RS)-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)環(huán)丙基)甲醇：
向中間體T.ii(6.78g；30.5mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加10％Pd/C(3g)。在室溫下在氫氣氛下攪拌混合物。過濾掉催化劑并用EA沖洗。在減壓下蒸發(fā)溶劑。藉由CC(Hept-EA)純化粗制產(chǎn)物，從而得到無(wú)色油狀期望產(chǎn)物(2.16g；41％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.51(t,J＝5.6Hz,1H)；4.07(dd,J＝6.1,7.5Hz,1H)；3.97(dd,J＝6.1,8.1Hz,1H)；3.63(t,J＝7.8Hz,1H)；3.26-3.38(m,2H)；1.27(s,3H)；1.25(s,3H)；0.31-0.54(m,4H)。
T.iv。(RS)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)環(huán)丙烷-1-甲醛：
自中間體T.iii(3.58g；20.8mmol)開始且類似于制備N步驟N.iii繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(3.26g,92％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.83(m,1H)；4.45(t,J＝6.6Hz,1H)；4.16(dd,J＝6.4,8.2Hz,1H)；3.54(dd,J＝6.9,8.2Hz,1H)；1.30(s,3H)；1.26(s,3H)；1.07-1.24(m,4H)。
T.v.(RS)-4-(1-(溴乙炔基)環(huán)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)烷：
向制備S的化合物(5.29g；10.3mmol)于THF(25mL)中的溶液中快速添加tBuOK(1M于THF中；13.2mL；13.2mmol)。將所得深褐色溶液在室溫下攪拌3分鐘且然后冷卻至0℃。逐滴添加中間體T.iv(0.5g；2.94mmol)于THF(9mL)中的溶液。將反應(yīng)物在0℃下攪拌40分鐘并冷卻至-78℃?？焖偬砑觮BuOK(1M in THF；12.9mL；12.9mmol)。反應(yīng)在-78℃下繼續(xù)進(jìn)行30分鐘。添加鹽水(75mL)并使混合物達(dá)到室溫。分離水層并用Et2O(3×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.543g,75％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:4.06(dd,J＝6.4,8.2Hz,1H)；3.77(dd,J＝7.0,8.2Hz,1H)；3.56(t,J＝6.7Hz,1H)；1.35(s,3H)；1.26(s,3H)；0.74-0.96(m,4H)。
制備U：(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
U.i.乙酸((1R,2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
在0℃下向乙酸((1R,2R)-2-甲?；?1-甲基環(huán)丙基)甲酯(0.925g；5.92mmol,如WO 2012/154204中所闡述制備)于MeOH(10mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(0.297g；7.7mmol)。將反應(yīng)物攪拌在0℃下80分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。添加水(10mL)及DCM(40mL)并分離各相。用DCM-MeOH 9-1(2×15mL)萃取水層并將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.968g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d,J＝11.3Hz,1H)；3.82(d,J＝11.3Hz,1H)；3.74-3.80(m,1H)；3.49-3.56(m,1H)；2.08(s,3H)；1.19(s,3H)；1.09-1.15(m,1H)；0.70-0.76(m,1H)；0.27-0.31(m,1H)。
U.ii.乙酸((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
向中間體U.i(0.94g；5.92mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加咪唑(0.819g；11.9mmol)。使溶液冷卻至0℃并逐滴添加TBDPS-Cl(1.6mL；6.03mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)。添加NaHSO4水溶液(15％；20mL)。使用DCM(10mL)萃取水相。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(2.29g；97％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.70(m,4H)；7.35-7.45(m,6H)；3.84(s,2H)；3.82-3.88(重疊m,1H)；3.46-3.55(m,1H)；2.07(s,3H)；1.14(s,3H)；1.05(s,9H)；1.03-1.11(重疊m,1H)；0.59-0.65(m,1H)；0.14-0.19(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C24H32O3Si，397.01[M+H+]；tR＝1.13min。
U.iii.((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-甲基環(huán)丙基)甲醇：
向中間體U.ii(2.29g；5.77mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加K2CO3(1.59g,11.5mmol)。將懸浮液于室溫下攪拌4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，且用DCM洗滌固體。在減壓下蒸發(fā)濾液。將殘余物分配于水(30mL)與DCM(40mL)之間。用DCM-MeOH 9-1(40mL)及EA-MeOH 9-1(40mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.59g；78％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.86(dd,J＝5.8,11.1Hz,1H)；3.49(dd,J＝8.7,11.1Hz,1H)；3.38(d,J＝11.0Hz,1H)；3.30(d,J＝11.0Hz,1H)；1.16(s,3H)；1.05(s,9H)；0.95-1.02(m,1H)；0.55(dd,J＝4.8,9.0Hz,1H)；0.12-0.16(m,1H)。U.iv。(((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-2-甲基環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
自中間體U.iii(1.59g；4.5mmol)開始且類似于制備N步驟N.iii(92％產(chǎn)率)、制備I步驟I.i(85％產(chǎn)率)及制備N步驟N.v(98％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(1.48g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.65-7.72(m,4H)；7.36-7.46(m,6H)；3.79(dd,J＝5.6,11.5Hz,1H)；3.49(dd,J＝8.4,11.5Hz,1H)；1.43-1.51(m,1H)；1.25(s,3H)；1.05(s,9H)；1.02(dd,J＝4.7,9.1Hz,1H)；0.37(dd,J＝4.7,6.4Hz,1H)。
制備V：(R)-4-(7-乙炔基-8-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
V.i.2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯：
自2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(1.742g,7.44mmol；根據(jù)WO2012/170845制備)及TMS-重氮甲烷(2M于己烷中；8.5mL；17mmol)開始且類似于制備D步驟D.i繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.17g,63％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.48(dd,J＝1.7,8.8Hz,1H)；6.79-6.82(m,3H)；3.82(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C8H7NO2BrF，290.7[M+41]；tR＝0.86min。
V.ii.(E)-4-溴-2-(((二甲基氨基)亞甲基)氨基)-3-氟苯甲酸甲酯：
自中間體V.i(1.17g；4.72mmol)開始且類似于制備B步驟B.i繼續(xù)進(jìn)行，獲得紫色油狀標(biāo)題化合物(1.38g,96％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.59(d,J＝2.3Hz,1H)；7.34(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H)；7.24(dd,J＝6.2,8.5Hz,1H)；3.73(s,3H)；3.00(s,3H)；2.92(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C11H12N2O2BrF，304.9[M+H+]；tR＝0.54min。
V.iii.(R)-4-(7-溴-8-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酸叔丁基酯：
自中間體V.ii(1.38g,4.55mmol)及制備G的化合物(1.26g；5.03mmol)開始且類似于制備B步驟B.ii繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得米色固體狀化合物(1.69g；78％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.52(s,1H)；7.90(dd,J＝1.2,8.7Hz,1H)；7.82(dd,J＝6.1,8.7Hz,1H)；3.98-4.14(m,2H)；3.14(s,3H)；2.47-2.60(重疊m,1H)；2.18-2.29(m,1H)；1.57(s,3H)；1.43(s,9H)。
MS(ESI,m/z)：對(duì)于C18H22N2O5BrFS，478.9[M+H+]；tR＝0.88min。
V.iv.(R)4-(7-溴-8-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸鹽酸鹽：
自中間體V.iii(1.69g；3.53mmol)開始且類似于制備B步驟B.iii繼續(xù)進(jìn)行，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(1.59g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.50(s,1H)；7.88(dd,J＝1.1,8.7Hz,1H)；7.81(dd,J＝6.0,8.7Hz,1H)；4.02-4.20(m,2H)；3.14(s,3H)；2.46-2.65(重疊m,1H)；2.19-2.29(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H14N2O5BrFS，422.8[M+H+]；tR＝0.67min。
V.v.(R)-4-(7-溴-8-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體V.iv(1.59g；3.47mmol)開始且類似于制備B步驟B.iv繼續(xù)進(jìn)行，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(1.53g,85％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.41(s,1H)；8.45(s,0.5H)；8.43(s,0.5H)；7.89(dd,J＝0.8,8.7Hz,1H)；7.79-7.85(m,1H)；4.91-4.93(m,0.5H)；4.86-4.89(m,0.5H)；3.85-4.19(m,3H)；3.45-3.56(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.46-2.67(重疊m,1H)；2.15-2.26(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)；1.48-1.57(m,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C19H23N3O6BrFS，521.9[M+H+]；tR＝0.77min。
V.vi.(R)-4-(8-氟-4-氧代基-7-((三甲基硅基)乙炔基)喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體V.v(1.532g；2.94mmol)及TMS-乙炔(0.47mL,3.3mmol)開始且類似于制備E步驟E.i繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得米色固體狀標(biāo)題化合物(1.44g；91％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)11.42(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.43(s,0.5H)；8.41(s,0.5H)；7.91(d,J＝8.3Hz,1H)；7.57-7.62(m,1H)；4.89-4.94(m,1H)；3.98-4.17(m,2H)；3.85-3.96(m,1H)；3.46-3.54(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.45-2.67(重疊m,1H)；2.16-2.26(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)；1.49-1.57(m,3H)；0.28(s,9H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C24H32N3O6FSSi，538.0[M+H+]；tR＝0.92min。
V.vii.(R)-4-(7-乙炔基-8-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體V.vi(1.44g；2.68mmol)開始且類似于制備E步驟E.ii繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.761g；61％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):11.42(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.44(s,0.5H)；8.42(s,0.5H)；7.93(d,J＝8.3Hz,1H)；7.59-7.65(m,1H)；4.91-4.93(m,0.5H)；4.87-4.90(m,0.5H)；4.85(s,1H)；3.98-4.17(m,2H)；3.87-3.97(m,1H)；3.46-3.54(m,1H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.44-2.67(重疊m,1H)；2.16-2.26(m,1H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.62(s,1.5H)；1.61(s,1.5H)；1.48-1.58(m,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H24N3O6FS，465.9[M+H+]；tR＝0.75min。
制備W：二甲基甘氨酸(1-(4-碘苯基)環(huán)丙基)甲酯：
向(1-(4-碘苯基)環(huán)丙基)甲醇(0.46g；1.68mmol；商業(yè))于DCM(19mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甘氨酸(0.18g,1.69mmol)、EDC.HCl(0.44g；2.3mmol)及DMAP(0.27g；2.19mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌31小時(shí)。將5％NaHCO3水溶液的溶液(5mL)添加至反應(yīng)混合物中且分離兩個(gè)相。使用DCM(3×20mL)將水層萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在真空下蒸發(fā)。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗制物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.48g；79％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.61-7.65(m,2H)；7.08-7.12(m,2H)；4.17(s,2H)；3.10(s,2H)；2.17(s,6H)；0.95-0.98(m,2H)；0.86-0.90(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H18NO2I，361.0[M+H+]；tR＝0.66min。
制備X：乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
X.i.乙酸(R,E)-乙酸3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基烯丙基酯：
向(R,E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(1.4g；8.1mmol；如Smith等人，Tetrahedron(2009),65(33),6470-6488中所闡述制備)于THF(48mL)中的溶液中添加TEA(2.8mL,20.1mmol)。在0℃下，經(jīng)10分鐘逐滴添加乙酰氯(1.2mL；8.2mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物傾倒至水(80mL)中并用EA(3×50mL)將水層萃取三次。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下去除溶劑。藉由CC(PE-EA)純化粗制物，從而得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(1.64g；94％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.48-5.51(m,1H)；4.79-4.84(m,1H)；4.44-4.52(m,2H)；4.07-4.11(m,1H)；3.55(t,J＝8.0Hz,1H)；2.09(s,3H)；1.75(d,J＝1.3Hz,3H)；1.43(s,3H)；1.40(s,3H)。
X.ii.乙酸((1S,2S)-2-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
在配備有機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器中，經(jīng)20分鐘，向在-25℃下冷卻的中間體X.i(1.64g；7.65mmol)于甲苯(102mL)中的溶液中逐滴添加ZnEt2(15％于甲苯中；34.5mL,38.3mmol)，使IT保持低于-20℃。在添加后，經(jīng)10分鐘逐滴添加二碘甲烷(6.5mL；76.9mmol)，在劇烈攪拌下使IT保持低于-20℃。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫并在此溫度下攪拌過夜。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(33mL)淬滅反應(yīng)混合物并用Et2O(4×30mL)萃取四次。用Na2S2O3飽和水溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。藉由CC(PE-EA)純化粗制物，從而得到黃色油狀物(1.4g；80％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.09(dd,J＝5.9,7.9Hz,1H)；3.89(d,J＝11.3Hz,1H)；3.74(d,J＝5.9,7.9Hz,1H)；3.70-3.76(重疊m,1H)；3.61-3.66(m,1H)；2.07(s,3H)；1.45(s,3H)；1.36(s,3H)；1.13(s,3H)；0.85-0.95(m,2H)；0.56(t,J＝5.0Hz,1H)。
X.iii.乙酸((1S,2S)-2-((R)-1,2-二羥基乙基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
將中間體X.ii(1.4g；6.1mmol)于AcOH 80％(14mL)中的混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。將混合物添加至NaHCO3(100mL；pH 6-7)中并用DCM(3×60mL)將水層萃取三次。用水(10mL)及鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物與環(huán)己烷共蒸發(fā)。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗制物，從而得到無(wú)色油狀物(1g；87％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d,J＝11.3Hz,1H)；3.74(d,J＝11.3Hz,1H)；3.68(dd,J＝3.4,11.2Hz,1H)；3.57(dd,J＝7.4,11.2Hz,1H)；3.33-3.39(m,1H)；2.07(s,3H)；1.16(s,3H)；0.89(td,J＝5.7,9.0Hz,1H)；0.80(dd,J＝4.9,8.8Hz,1H)；0.48(t,J＝5.3Hz,1H)。
X.iv.乙酸((1S,2S)-2-甲?；?1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
將中間體X.iii(1g；5.3mmol)溶解于THF(16.5mL)、水(3.4mL)及飽和NaHCO3水溶液(1.6mL)的混合物中。在冰冷卻的浴中冷卻溶液并添加NaIO4(1.48g；6.9mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。過濾反應(yīng)混合物。用Et2O洗滌固體并分離各相。用Et2O(3×40mL)將水層萃取三次。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，并在減壓下去除溶劑，從而得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(0.81g；98％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.47(d,J＝4.7Hz,1H)；4.00(d,J＝11.4Hz,1H)；3.85(d,J＝11.4Hz,1H)；2.09(s,3H)；1.92-1.97(m,1H)；1.39(t,J＝5.3Hz,1H)；1.32(s,3H)；1.21(dd,J＝5.0,8.3Hz,1H)。
X.v.乙酸((1S,2R)-2-(2,2-二溴乙烯基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
自中間體X.iv(0.81g；5.2mmol)開始且類似于制備I步驟I.i繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(PE-TBME)純化后，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.31g；81％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.09(d,J＝8.6Hz,1H)；3.90(s,2H)；2.08(s,3H)；1.63(td,J＝5.6,8.7Hz,1H)；1.18(s,3H)；1.07(dd,J＝5.1,8.9Hz,1H)；0.59(t,J＝5.3Hz,1H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測(cè)C9H12O2Br2的質(zhì)量；tR＝0.91min。
X.vi.乙酸((1S,2S)-2-(溴乙炔基)-1-甲基環(huán)丙基)甲酯：
自中間體X.v(1.3g；4.2mmol)開始且類似于制備I步驟I.ii繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(PE-TBME)純化后，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.6g；62％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.89(d,J＝11.4Hz,1H)；3.80(d,J＝11.4Hz,1H)；2.07(s,3H)；1.39(dd,J＝5.5,8.9Hz,1H)；1.27(s,3H)；0.94(dd,J＝4.8,8.9Hz,1H)；0.65(t,J＝5.1Hz,1H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測(cè)C9H11O2Br的質(zhì)量；tR＝0.86min。
制備Y：(1-(碘乙炔基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基酯：
自(1-乙炔基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.885g；4.88mmol；商業(yè))開始且類似于制備Q繼續(xù)進(jìn)行，獲得粗制淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(1.36g；91％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:5.00(br.s,1H)；1.49(s,9H)；1.23(s,2H)；1.11(s,2H)。
制備Z：(S)-4-((1R,2R)-2-(溴乙炔基)環(huán)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)烷：
自(1R,2R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)環(huán)丙烷-1-甲醛(1g；5.88mmol；如Mohapatra等人，Tetrahedron Lett.(2012),53(49),6718-6720中所闡述制備)開始且類似于制備I步驟I.i(79％產(chǎn)率)及制備N步驟N.v(92％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(PE-TBME)純化后，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.05g)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.08-4.13(m,1H)；3.72-3.77(m,1H)；3.63-3.68(m,1H)；1.41(s,3H)；1.20-1.35(重疊m,2H)；1.32(s,3H)；0.83-1.00(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：未檢測(cè)C10H13O2Br的質(zhì)量；tR＝0.83min。
制備AA：(2-((3-(碘乙炔基)環(huán)戊基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁基酯：
AA.i.3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺基)環(huán)戊烷-1-甲酸甲酯：
自3-氨基環(huán)戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽(0.87g；4.58mmol；商業(yè))及Boc-Gly-OH(0.845g；4.82mmol；商業(yè))開始且類似于制備B步驟B.iv繼續(xù)進(jìn)行，未進(jìn)行任何純化獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.41g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.78(d,J＝7.3Hz,1H)；6.86(t,J＝6.0Hz,1H)；3.60(s,3H)；3.47(d,J＝6.1Hz,2H)；2.76-2.85(m,1H)；2.08-2.16(m,1H)；1.77-1.87(m,3H)；1.54-1.62(m,1H)；1.41-1.48(m,1H)；1.33-1.39(重疊m,1H)；1.37(s,9H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H24N2O5，301.05[M+H+]；tR＝0.67min。
AA.ii.(2-((3-(羥基甲基)環(huán)戊基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁基酯：
0℃下，經(jīng)90分鐘，向中間體AA.i(1.38g；4.58mmol)于THF(9mL)中的溶液中添加DIBAH(1M于甲苯中；19mL)，使內(nèi)部溫度保持低于5℃。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。借助于緩慢添加水(11mL)淬滅反應(yīng)混合物。在2小時(shí)攪拌后，藉助硅藻土床過濾混合物且在減壓下蒸發(fā)濾液。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗制物，從而得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.604g，48％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.68(d,J＝7.4Hz,1H)；6.82(t,J＝6.0Hz,1H)；4.50(t,J＝5.2Hz,1H)；3.91-4.06(m,1H)；3.46(d,J＝6.0Hz,2H)；3.28-3.32(m,2H)；1.90-2.02(m,2H)；1.72-1.81(m,1H)；1.56-1.64(m,1H)；1.31-1.44(重疊m,2H)；1.37(s,9H)；1.01-1.11(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C13H24N2O4，273.07[M+H+]；tR＝0.56min。
AA.iii.(2-((3-甲酰基環(huán)戊基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁基酯：
自中間體AA.ii(0.604g；2.22mmol)開始且類似于制備N步驟N.iii繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化后，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.483g；81％產(chǎn)率)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C13H22N2O4，271.09[M+H+]；tR＝0.59min。
AA.iv.(2-((3-乙炔基環(huán)戊基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁基酯：
用(1-重氮-2-氧代基丙基)膦酸二甲酯(0.382g；1.99mmol；商業(yè))逐滴處理中間體AA.iii(0.483g,1.79mmol)及K2CO3(0.500g；3.62mmol)于MeOH(16mL)中的懸浮液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于DCM(15mL)及水(10mL)中。用DCM(15mL)將水層萃取一次。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)層，過濾并濃縮。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗制產(chǎn)物，從而得到黃色油狀期望產(chǎn)物(0.416g；87％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.32(br.s,0.5H)；6.03(br.s,0.5H)；5.06(br.s,1H)；4.30-4.45(m,1H)；3.71-3.77(m,2H)；2.74-2.86(m,1H)；2.17-2.30(m,1H)；2.01-2.14(m,1.5H)；1.91-2.00(m,0.5H)；1.78-1.90(m,1H)；1.55-1.76(m,2H)；1.38-1.48(重疊m,1H)；1.46(s,4.5H)；1.46(s,4.5H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H22N2O3，267.10[M+H+]；tR＝0.71min。
AA.v.(2-((3-(碘乙炔基)環(huán)戊基)氨基)-2-氧代基乙基)氨基甲酸叔丁基酯：
向中間體AA.iv(0.416g；1.56mmol)于MeOH(13mL)及KOH水溶液(1M；12mL)中的溶液中添加碘(0.524g；2.06mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.75小時(shí)。添加水(30mL)及DCM(50mL)。分離各相并用DCM-MeOH(9-1；30mL)、然后EA(30mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，從而得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(0.552g；順式-反式混合物；90％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.13-6.20(m,0.5H)；6.01-6.08(m,0.5H)；5.08(br.s,1H)；4.26-4.41(m,1H)；3.75(d,J＝5.3Hz,1H)；3.72(d,J＝5.9Hz,1H)；2.88-3.00(m,1H)；2.26-2.33(m,0.5H)；2.16-2.24(m,0.5H)；1.99-2.12(m,0.5H)；1.90-1.98(m,0.5H)；1.67-1.88(m,2H)；1.54-1.66(重疊m,1H)；1.36-1.49(重疊m,1H)；1.47(s,4.5H)；1.45(s,4.5H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H21N2O3I，392.88[M+H+]；tR＝0.80min。
制備AB:(((1R,2R)-2-(碘乙炔基)環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯：AB.i.(((1R,2R)-2-乙炔基環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯：
自(((1R,2R)-2-甲?；h(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.560g,2.81mmol；商業(yè))開始且類似于制備AA步驟AA.iv繼續(xù)進(jìn)行，未經(jīng)純化獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.563g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.64(br.s,1H)；3.08-3.16(m,1H)；2.94-3.00(m,1H)；1.80(d,J＝2.1Hz,1H)；1.45(s,9H)；1.30-1.37(m,1H)；1.12-1.18(m,1H)；0.89-0.94(m,1H)；0.70-0.75(m,1H)。
AB.ii.(((1R,2R)-2-(碘乙炔基)環(huán)丙基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯：
自中間體AB.i(0.523g；2.68mmol)開始且類似于制備AA步驟AA.v繼續(xù)進(jìn)行，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.746g,87％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.64(br.s,1H)；3.08-3.17(m,1H)；2.90-2.97(m,1H)；1.44(s,9H)；1.30-1.38(m,1H)；1.24-1.30(m,1H)；0.90-0.95(m,1H)；0.68-0.74(m,1H)。
制備AC：(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-2-氟環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
AC.i.((1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙基)甲醇：
向冷卻至-78℃的(1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙烷-1-甲酸乙酯(0.5g；1.25mmol；如Sakagami等人，Bioorg Med.Chem.(2008),16(8),4359-4366中所闡述制備)于THF(9mL)中的溶液中逐滴添加LiBH4(2M in THF；2.2mL；4.4mmol)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在室溫下攪拌24小時(shí)。小心添加MeOH(2mL)，將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，濃縮至干燥且分配于水(10mL)與DCM(15mL)之間。用DCM(2×10mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。在將濾液濃縮至干燥后，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.429g；96％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.89(ddd,J＝1.6,6.0,11.0Hz,1H)；3.80-3.83(m,1H)；3.70-3.78(m,2H)；1.74(t,J＝6.4Hz,1H)；1.24-1.33(m,1H)；1.05(s,9H)；0.79-0.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H27O2Fsi，358.95[M+H+]；tR＝1.01min。
AC.ii.(((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-2-氟環(huán)丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
自中間體AC.i(2.04g；5.7mmol)開始且類似于制備N步驟N.iii(83％產(chǎn)率)、N.iv(17％產(chǎn)率)及N.v(99％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，獲得褐色油狀標(biāo)題化合物(0.351g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.70(m 4H)；7.36-7.45(m,6H)；3.84(ddd,J＝1.6,5.8,11.3Hz,1H)；3.71(ddd,J＝1.1,8.0,11.3Hz,1H)；1.56-1.64(m,1H)；1.14-1.20(m,1H)；1.06(s,9H)；0.98-1.04(m,1H)。
制備AD：磷酸(1-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯二-叔丁基酯：
AD.i.磷酸二-叔丁基酯((1-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)環(huán)丙基)甲基)酯：
在室溫下向(1-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)環(huán)丙基)甲醇(13.1g,38.5mmol,如WO 2010/135536中所闡述制備)于THF(140mL)中的溶液中添加四唑(0.45M于MeCN中；170mL)及二-叔丁基二異丙基亞磷酰胺(17.2mL；51.8mmol)。將反應(yīng)混合物于40℃下攪拌過夜。0℃下，經(jīng)75分鐘，緩慢添加35％H2O2(330mL)，使內(nèi)部溫度保持低于10℃。在10℃下攪拌1小時(shí)后，添加水(400mL)。用EA(3×100mL)萃取水層。收集合并的有機(jī)層，用10％NaHSO3水溶液(5×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀物(7.16g；35％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.62-7.68(m,4H)；7.35-7.45(m,6H)；3.97(d,J＝5.5Hz,2H)；3.60(s,2H)；1.46(s,18H)；1.05(s,9H)；0.50-0.53(m,2H)；0.40-0.44(m,2H)。
MS(ESI,m/z)：對(duì)于C29H45O5PSi，533.10[M+H+]；tR＝1.15min。
AD.ii.磷酸二-叔丁基酯((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲基)酯：
向中間體AD.i(7.16g；13.4mmol)于THF(32mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中；27mL)。使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)進(jìn)行3.5小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物并藉由CC(DCM-MeOH)純化殘余物(15.62g)，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(3.72g；94％產(chǎn)率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.92(d,J＝9.0Hz,2H)；3.52(s,2H)；1.49(s,18H)；0.53-0.55(m,4H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C13H27O5P，295.03[M+H+]；tR＝0.72min。AD.iii.磷酸二-叔丁基酯((1-甲?；h(huán)丙基)甲基)酯：
自中間體AD.ii(3.69g,12.5mmol)開始且類似于制備N步驟N.iii(85％產(chǎn)率)繼續(xù)進(jìn)行，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(3.12g)。
1H NMR(CDCl3)δ:9.08(s,1H)；4.20(d,J＝6.7Hz,2H)；1.48(s,18H)；1.20-1.30(m,4H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C13H25O5P，293.00[M+H+]；tR＝0.77min。AD.iv.磷酸二-叔丁基酯((1-乙炔基環(huán)丙基)甲基)酯：
用磷酸二甲酯(1-重氮-2-氧代基-丙基)酯(0.992g,5.16mmol)逐滴處理中間體AD.iii(1g；3.44mmol)及K2CO3(0.947g；6.85mmol)于MeOH(30mL)中的懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于DCM(30mL)及水(30mL)中。用EA(20mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮至干燥，從而得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.93g，94％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.87(d,J＝6.4Hz,2H)；1.90(s,1H)；1.49(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.88-0.91(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H25O4P，289.01[M+H+]；tR＝0.85min。AD.v.磷酸(1-(溴乙炔基)環(huán)丙基)甲酯二-叔丁基酯：
向中間體AD.iv(0.93g,3.22mmol)及NBS(0.691g,3.88mmol)于丙酮(13mL)中的溶液中添加AgNO3(0.0586g,0.345mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.25小時(shí)。經(jīng)由硅藻土過濾反應(yīng)混合物且將濾液濃縮至干燥。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(1.07g,91％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:3.84(d,J＝6.3Hz,2H)；1.49(s,18H)；0.98-1.01(m,2H)；0.86-0.88(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C14H24O4BrP，368.80[M+H+]；tR＝0.92min。
制備AE：乙酸((1R*,2R*)-2-(溴乙炔基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
AE.i.乙酸((1R*,2R*)-2-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
自中間體AC.i(2.12g；5.91mmol)開始且類似于制備X步驟X.i繼續(xù)進(jìn)行，獲得黃色油狀粗制產(chǎn)物(2.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.71(m,4H)；7.36-7.45(m,6H)；4.27-4.35(m,2H)；3.90(ddd,J＝1.6,5.8,11.0Hz,1H)；3.69(ddd,J＝1.2,8.3,11.0Hz,1H)；2.11(s,3H)；1.31-1.40(m,1H)；1.06(s,9H)；0.80-0.94(m,2H)。
MS1(ESI,m/z):對(duì)于C12H18NO2，400.98[M+H+]；tR＝1.09min。
AE.ii.乙酸((1R,2R)-1-氟-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)甲酯：
向中間體AE.i(2.16g；5.39mmol)于THF(10mL)中的溶液添加TBAF(1M于THF中；7mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物并藉由CC(DCM-MeOH)純化，從而得到黃色油狀標(biāo)題醇(0.726g；83％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.27-4.41(m,2H)；3.94(m,1H)；3.64(m,1H)；2.13(s,3H)；1.51(m,1H)；1.41(m,1H)；0.98-1.06(m,2H)
AE.iii.乙酸((1R,2R)-2-(溴乙炔基)-1-氟環(huán)丙基)甲酯：
自中間體AE.ii(0.725g；4.46mmol)開始且類似于制備N步驟N.iii(100％產(chǎn)率)、步驟N.iv(52％產(chǎn)率)及步驟N.v(57％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(0.351g)。
1H NMR(CDCl3)δ:6.21(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H)；4.32-4.38(m,2H)；2.14(s,3H)；1.90-1.98(m,1H)；1.22-1.35(m,2H)。
制備AF：((1-(溴乙炔基)環(huán)丁基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
自環(huán)丁烷-1,1-二基二甲醇(3.03g；24.8mmol；商業(yè))開始且類似于制備N步驟N.ii(98％產(chǎn)率)、N.iii(86％產(chǎn)率)、N.iv(93％產(chǎn)率)及N.v(定量產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(4.79g)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.70-7.74(m 4H)；7.40-7.48(m,6H)；3.67(s,2H)；2.18-2.29(m,4H)；2.00-2.08(m,1H)；1.86-1.95(m,1H)；1.11(s,9H)。
制備AG：3-(3-碘丙-2-炔-1-基)氧雜環(huán)丁-3-醇：
將裝填有ZnBr2(1.08g,4.80mmol)及鎂屑(5.85g)的燒瓶在攪拌下在真空下在150℃下加熱2小時(shí)且然后冷卻至rt。添加Et2O(90mL)及數(shù)滴1,2-二溴乙烷。然后逐滴添加于Et2O(70mL)中的炔丙基溴(9mL；118.78mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在單獨(dú)燒瓶中引入3-氧雜環(huán)丁酮(3.15g；43.71mmol)及THF(420mL)。逐滴添加經(jīng)套管導(dǎo)入帶刻度的添加漏斗中的格氏試劑(Grignard reagent)溶液(127mL；65.56mmol)。將溶液在相同溫度下攪拌1小時(shí)且用飽和NH4Cl水溶液及Hex(100mL)稀釋。分離兩個(gè)層并用Hex(100mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。自由此獲得的粗制中間體(4.33g；38.63mmol)開始且類似于制備K繼續(xù)進(jìn)行，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(3.01g；33％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ:4.51(d,J＝7.4Hz,2H)；4.66(d,J＝7.1Hz,2H)；2.98(s,2H)；2.55(s,1H)。
參考實(shí)例：
參考實(shí)例1：(RS)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺甲酸酯：
RE1.i.(RS)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制備B的化合物(0.249g；0.50mmol)及制備C的化合物(0.230g；0.63mmol)開始且類似于程序A繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(DCM-MeOH,然后DCM-MeOH+1％NH4OH)純化后，獲得灰白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.235g；72％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.42(s,1H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.21(d,J＝8.5Hz,1H)；7.78(s,1H)；7.68-7.73(m,1H)；7.55-7.64(m,1H)；6.91-7.05(m,2H)；4.93-4.97(m,0.5H)；4.89-4.92(m,0.5H)；3.84-4.22(m,5H)；3.46-3.62(m,5H)；3.09(s,1.5H)；3.07(s,1.5H)；2.18-2.69(重疊m,8H)；1.84-1.97(m,2H)；1.47-1.72(重疊m,6H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C32H41N4O8FS，661.3[M+H+]；tR＝0.66min。
RE1.ii.(RS)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺甲酸：
自中間體RE1.i(0.235g；0.36mmol)開始且使用程序B，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得灰白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.136g；61％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.22(d,J＝8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.79(s,1H)；7.60-7.74(m,2H)；6.93-7.07(m,2H)；4.09-4.21(m,3H)；3.83-4.04(m,3H)；3.59-3.80(m,2H)；3.10(s,3H)；2.40-2.65(重疊m,5H)；2.08-2.29(m,5H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C28H35N4O9FS，577.2[M+H+]；tR＝0.49min。
參考實(shí)例2：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(7-(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺甲酸酯：
自制備B的化合物(0.158g,0.315mmol)及(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)硼酸(0.096g；0.362mmol；商業(yè))開始且類似于程序A(84％產(chǎn)率)及程序B(64％產(chǎn)率)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.100g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.01(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.37(s,1H)；8.19(d,J＝8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.77-7.92(重疊m,2H)；7.81(d,J＝8.7Hz,2H)；7.10(d,J＝8.7Hz,2H)；4.09-4.21(m,3H)；3.70-3.97(m,5H)；3.15-3.49(重疊m,4H)；3.10(s,3H)；2.47-2.65(重疊m,3H)；2.11-2.29(m,3H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C28H36N4O9S，559.1[M+H+]；tR＝0.55min。
參考實(shí)例3：(RS)-4-(7-(2-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺甲酸酯：
自制備B的化合物(0.123g；0.245mmol)及4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯氧基)乙基)嗎啉(0.137g；0.292mmol；商業(yè))開始且類似于程序A(49％產(chǎn)率)及程序B(50％產(chǎn)率)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.0364g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.22(d,J＝8.4Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.79(s,1H)；7.62-7.75(m,2H)；6.99-7.17(m,2H)；4.37-4.51(m,2H)；4.10-4.22(m,1H)；3.84-4.06(m,3H)；3.42-3.80(m,4H)；3.10(s,3H)；2.41-2.66(重疊m,5H)；2.16-2.30(m,1H)；1.62(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C27H33N4O9FS，563.1[M+H+]；tR＝0.54min。
參考實(shí)例4：(RS)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
RE4.i.(RS)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制備B的化合物(0.114g；0.226mmol)及2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(0.045g；0.270mmol；商業(yè))開始且類似于程序A繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得無(wú)色膠狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.079g；64％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):11.41(br.s,1H)；8.39(s,0.5H)；8.37(s,0.5H)；8.23(d,J＝8.3Hz,1H)；7.80(s,1H)；7.68-7.74(m,1H)；7.23-7.32(m,2H)；7.12-7.21(m,1H)；4.93-4.96(m,0.5H)；4.88-4.92(m,0.5H)；3.90(s,3H)；3.83-4.23(重疊m,3H)；3.46-3.56(m,1H)；3.09(s,1.5H)；3.07(s,1.5H)；2.44-2.68(重疊m,1H)；2.17-2.32(m,1H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.60-1.73(重疊m,3H)；1.48-1.58(m,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C26H30N3O7FS，548.1[M+H+]；tR＝0.83min。
RE4.ii.(RS)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自中間體RE4.i(0.079g；0.14mmol)開始且使用程序D，在過濾并干燥至恒定重量后，獲得白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.046g；68％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(d,J＝1.5Hz,1H)；9.23(d,J＝1.5Hz,1H)；8.39(s,1H)；8.23(d,J＝8.3Hz,1H)；7.79-7.82(m,1H)；7.69-7.74(m,1H)；7.25-7.30(m,2H)；7.13-7.21(m,1H)；4.10-4.22(m,1H)；3.90(s,3H)；3.84-3.96(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.48-2.65(重疊m,1H)；2.16-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H22N3O6FS，464.1[M+H+]；tR＝0.71min。
參考實(shí)例5：(RS)-4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備B的化合物(0.101g；0.202mmol)及3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.045g；0.264mmol；商業(yè))開始且類似于程序A(73％產(chǎn)率)及程序D(87％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.059g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(s,1H)；9.23(s,1H)；8.37(s,1H)；8.19(d,J＝8.3Hz,1H)；7.95(d,J＝1.5Hz,1H)；7.88(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H)；7.76(dd,J＝2.2,12.9Hz,1H)；7.64-7.70(m,1H)；7.26-7.35(m,1H)；4.09-4.20(m,1H)；3.91(s,3H)；3.83-3.95(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.36-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H22N3O6FS，464.1[M+H+]；tR＝0.71min。
參考實(shí)例6：(RS)-4-(7-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備B的化合物(0.0816g；0.162mmol)及4-(N,N-二甲胺)苯基硼酸(0.036g；0.214mmol；商業(yè))開始且類似于程序A(74％產(chǎn)率)及程序D(73％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.040g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(s,1H)；9.23(s,1H)；8.33(s,1H)；8.14(d,J＝8.5Hz,1H)；7.78-783(m,2H)；7.70(d,J＝8.5Hz,2H)；6.84(d,J＝8.8Hz,2H)；4.07-4.20(m,1H)；3.80-3.94(m,1H)；3.10(s,3H)；2.98(s,6H)；2.43-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H26N4O5S，459.1[M+H+]；tR＝0.58min。
參考實(shí)例7：(RS)-N-羥基-4-(7-(4-(羥基甲基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備B的化合物(0.094g；0.187mmol)及4-(羥基甲基)苯基硼酸(0.031g；0.200mmol)開始且類似于程序A(73％產(chǎn)率)及程序D(66％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.039g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.22(d,J＝8.3Hz,1H)；7.93(d,J＝1.6Hz,1H)；7.88(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H)；7.79(d,J＝8.3Hz,2H)；7.47(d,J＝8.3Hz,2H)；5.26(t,J＝5.8Hz,1H)；4.57(d,J＝5.8Hz,2H)；4.09-4.22(m,1H)；3.83-3.96(m,1H)；3.10(s,3H)；2.46-2.66(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H23N3O6S，446.1[M+H+]；tR＝0.59min。
參考實(shí)例8：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(7-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺甲酸酯：
自制備B的化合物(0.079g；0.157mmol)及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)芐基)嗎啉(0.066g；0.218mmol)開始且類似于程序A(94％產(chǎn)率)及程序B(58％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化及在Et2O中研磨后，獲得白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.045g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.01(s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.40(s,1H)；8.25(d,J＝8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.89-8.02(m,4H)；7.60-7.68(m,2H)；4.35-4.52(m,2H)；4.10-4.23(m,1H)；3.83-4.05(m,3H)；3.55-3.74(m,2H)；3.04-3.47(重疊m,4H)；3.10(s,3H)；2.41-2.66(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.62(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C26H32N4O8S，515.2[M+H+]；tR＝0.50min。
參考實(shí)例9：(RS)-4-(6-氟-4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備D的化合物(0.071g；0.136mmol)及苯基硼酸(0.022g；0.169mmol)開始且類似于程序A(77％產(chǎn)率)及程序D(50％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.38(s,1H)；7.94(d,J＝10.4Hz,1H)；7.83(d,J＝7.1Hz,1H)；7.63-7.71(m,2H)；7.48-7.59(m,3H)；4.07-4.22(m,1H)；3.84-3.98(m,1H)；3.09(s,3H)；2.43-2.66(重疊m,1H)；2.15-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C20H20N3O5FS，433.9[M+H+]；tR＝0.72min。
參考實(shí)例10：(RS)-N-羥基-4-(7-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備B的化合物(0.217g；0.43mmol)及4-乙炔基芐醇(0.113g；0.85mmol)開始，且類似于程序E(38％產(chǎn)率)及程序D(40％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.031g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.39(s,1H)；8.17(d,J＝8.2Hz,1H)；7.82(s,1H)；7.67(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H)；7.59(d,J＝8.2Hz,2H)；7.41(d,J＝8.2Hz,2H)；5.30(t,J＝5.8Hz,1H)；4.55(d,J＝5.8Hz,2H)；4.07-4.19(m,1H)；3.82-3.94(m,1H)；3.09(s,3H)；2.43-2.66(重疊m,1H)；2.14-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
對(duì)于C23H23N3O6S，MS(ESI,m/z):470.1[M+H+]；tR＝0.66min。
參考實(shí)例11：(RS)-N-羥基-4-(7-((4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備E的化合物(0.100g；0.223mmol)及制備F的化合物(0.068g；0.246mmol)開始且類似于程序F(70％產(chǎn)率)及程序D(27％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.022g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.18(d,J＝8.2Hz,1H)；7.84(d,J＝1.2Hz,1H)；7.64-7.74(m,5H)；6.48(s,1H)；4.80(d,J＝6.6Hz,2H)；4.69(d,J＝6.6Hz,2H)；4.07-4.20(m,1H)；3.83-3.96(m,1H)；3.09(s,3H)；2.43-2.66(重疊m,1H)；2.14-2.29(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C25H25N3O7S，512.1[M+H+]；tR＝0.65min。
參考實(shí)例12：(RS)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(7-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺甲酸酯：
自制備B的化合物(0.181g；0.359mmol)及4-(4-乙炔基芐基)嗎啉(0.050g；0.377mmol；如Oddo及Holl,Carbohydrate Research2012(359),59-64中所闡述制備)開始且類似于程序E(11％產(chǎn)率)及程序D(61％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得褐色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.39(s,1H)；8.18(d,J＝8.2Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.83(s,1H)；7.56-7.71(m,3H)；7.38-7.51(m,2H)；4.06-4.23(m,1H)；3.80-3.99(m,1H)；3.45-3.70(m,6H)；3.09(s,3H)；2.11-2.66(重疊m,6H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C28H32N4O8S，539.2[M+H+]；tR＝0.56min。
本發(fā)明化合物的實(shí)例：
實(shí)例1：(R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
1.i.(RS)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制備B的化合物(0.186g；0.37mmol)及2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.066g；0.38mmol)開始且使用程序A，在藉由CC(Hept-EA)純化后，獲得黃色膠狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.144g,71％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)11.42(br.s,1H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.21(d,J＝8.3Hz,1H)；7.78(s,1H)；7.67-7.73(m,1H)；7.51-7.66(m,1H)；6.91-7.05(m,2H)；4.93-4.96(m,0.5H)；4.88-4.92(m,0.5H)；3.88-4.23(m,3H)；3.84(s,3H)；3.44-3.57(m,1H)；3.09(s,1.5H)；3.07(s,1.5H)；2.41-2.76(重疊m,1H)；2.17-2.31(m,1H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.59-1.71(重疊m,3H)；1.48-1.58(m,3H)。
對(duì)于C26H30N3O7FS，MS(ESI,m/z):548.2[M+H+]；tR＝0.86min。
1.ii.(R)-4-(7-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自中間體1.i(0.144g；0.262mmol)開始且類似于程序D繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得白色固體狀外消旋混合物(0.082g)。藉由半制備型手性HPLC方法A(Hept-MeOH-EtOH-TFA 20-40-40-0.8；流速：24mL/min,在265nm下UV檢測(cè))分離產(chǎn)物，相應(yīng)滯留時(shí)間(流速：1.2mL/min)為13.6及19.7分鐘。標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)鑒別為第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體且以粉橙色固體形式獲得(0.030g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.21(d,J＝8.3Hz,1H)；7.79(s,1H)；7.71(d,J＝8.3Hz,1H)；7.57-7.66(m,1H)；6.91-7.05(m,2H)；4.08-4.22(m,1H)；3.84(s,3H)；3.75-3.99(重疊m,1H)；3.10(s,3H)；2.38-2.67(重疊m,1H)；2.15-2.30(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H22N3O6FS，464.1[M+H+]；tR＝0.72min。
實(shí)例2：(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺：
2.i.3-氨基-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酸：
在氮下向2-氨基-4-溴苯甲酸(0.992g；4.46mmol)、苯基硼酸(0.832g；6.69mmol)及Pd(PPh3)4(0.052g；0.045mmol)的混合物中添加脫氣DMF(10mL)及1M K2CO3水溶液(7mL)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。在減壓下去除DMF。將殘余物吸收于4N NaOH(40mL)中且用EA(2×50mL)將水相洗滌兩次。藉由添加4N HCl將水層的pH調(diào)整至5。用EA(3×50mL)將水相萃取三次且用DCM-MeOH 9-1(50mL)萃取一次。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且在減壓下蒸發(fā)從而得到米色固體。將其在Et2O中研磨，過濾并干燥從而得到米色固體狀標(biāo)題化合物(0.721g；76％產(chǎn)率)。
MS(ESI,m/z)：對(duì)于C13H11NO2，214.3[M+H+]；tR＝0.78min。
2.ii.3-氨基-N-(2-羥基乙基)-[1,1'-聯(lián)苯]-4-甲酰胺：
自中間體2.i(0.721g；3.38mmol)及乙醇胺(0.34mL；5.65mmol)開始且類似于制備B步驟B.iv繼續(xù)進(jìn)行，獲得米色固體狀標(biāo)題化合物(0.820g；95％產(chǎn)率)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C15H16N2O2，257.3[M+H+]；tR＝0.65min。
2.iii.3-(2-羥基乙基)-7-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：
向中間體2.ii(0.147g；0.57mmol)于NMP(0.57mL)中的溶液中添加原甲酸三乙酯(0.293mL；1.72mmol)及于二噁烷中的HCl(4N；0.072mL)。將溶液在110℃下加熱3小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。添加水(10mL)并用EA(3×10mL)將混合物萃取三次。用水(2×5mL)、然后用鹽水(5mL)將合并的有機(jī)層洗滌兩次。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)。藉由CC(Hept-EA)純化粗制物從而得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.095g；62％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.30(s,1H)；8.23(d,J＝8.3Hz,1H)；7.92-7.95(m,1H)；7.79-7.90(m,3H)；7.42-7.57(m,3H)；4.95(t,J＝5.6Hz,1H)；4.06(t,J＝5.2Hz,2H)；3.65-3.72(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C16H14N2O2，267.3[M+H+]；tR＝0.71min。2.iv.甲烷磺酸2-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)乙基酯：
向在0℃下冷卻的中間體2.iii(0.347g；1.3mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(0.364mL；2.61mmol)及MsCl(0.121mL,1.57mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌40分鐘。添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)及DCM(5mL)。倒出兩個(gè)層。用DCM(10mL)將水層萃取一次。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干燥，從而得到黃色膠狀標(biāo)題化合物(0.476g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.37(s,1H)；8.24(d,J＝8.3Hz,1H)；7.93-7.96(m,1H)；7.86-7.91(m,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.43-7.58(m,3H)；4.54(t,J＝5.0Hz,2H)；4.35(t,J＝5.0Hz,2H)；3.17(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C17H16N2O4S，345.2[M+H+]；tR＝0.79min。
2.v.3-(2-碘乙基)-7-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：
向中間體2.iv(0.448g；1.3mmol)于2-丁酮(4.5mL)中的懸浮液中添加NaI(0.351g；2.34mmol)。將混合物在90℃下加熱75分鐘。在冷卻至室溫后，用水(10mL)及EA(15mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離各相且用EA(2×10mL)將水層萃取兩次。用10％Na2S2O4(10mL)及鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮至干燥，從而得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.426g；87％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.43(s,1H)；8.24(d,J＝8.2Hz,1H)；7.94(d,J＝1.6Hz,1H)；7.88(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H)；7.80-7.86(m,2H)；7.43-7.58(m,3H)；4.34(t,J＝6.9Hz,2H)；3.58(t,J＝6.9Hz,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C16H13N2OI，377.0[M+H+]；tR＝0.89min。2.vi.(RS)-2-(甲基磺酰基)-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酸乙酯：
在0℃下向NaH(60％；0.029g；0.72mmol)于DMF(1.8mL)中的混合物中緩慢添加乙酸乙基甲烷磺酰基酯(0.2mL；1.47mmol)。使反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌90分鐘。逐滴添加中間體2.v(0.203g；0.54mmol)于DMF(2mL)中的懸浮液并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。添加水(10mL)并將混合物攪拌5分鐘。添加EA(10mL)并分離各相。用EA(2×10mL)將水相萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥且在減壓下蒸發(fā)。藉由CC(Hept-EA)純化殘余物，從而得到無(wú)色膠狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.160g；72％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.36(s,1H)；8.22(d,J＝8.3Hz,1H)；7.93(d,J＝1.7Hz,1H)；7.87(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.42-7.58(m,3H)；4.39-4.46(m,1H)；3.97-4.25(m,4H)；3.13(s,3H)；2.40-2.52(重疊m,2H)；1.14-1.22(m,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H22N2O5S，415.3[M+H+]；tR:0.83min。
2.vii.(RS)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酸乙酯：
向中間體2.vi(0.160g；0.39mmol)于DMF(1.8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.161g；0.49mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將MeI(0.036mL；0.58mmol)添加至反應(yīng)物中，將其在室溫下攪拌1小時(shí)。添加水(10mL)及EA(10mL)。分離各相。用EA(10mL)將水層萃取一次。用鹽水(15mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下蒸發(fā)從而得到黃色膠狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.166g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.43(s,1H)；8.23(d,J＝8.3Hz,1H)；7.93-7.97(m,1H)；7.89(d,J＝8.3Hz,1H)；7.81-7.86(m,2H)；7.41-7.58(m,3H)；3.98-4.19(m,4H)；3.16(s,3H)；2.60-2.75(m,1H)；2.23-2.36(m,1H)；1.65(s,3H)；1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H24N2O5S，429.3[M+H+]；tR＝0.86min。
2.viii.(RS)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酸：
在0℃下將LiOH(56％；0.050g；0.67mmol)添加至中間體2.vii(0.165g；0.39mmol)于THF-MeOH-水(2-2-1；4mL)中的溶液中。使反應(yīng)物逐漸升溫至室溫并攪拌3.5小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)后，用水(5mL)稀釋殘余物，用10％NaHSO4水溶液酸化至pH 3。過濾所得白色沉淀物，用水洗滌并干燥至恒定重量。獲得白色固體狀標(biāo)題酸(0.122g，79％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:8.42(s,1H)；8.22(d,J＝8.4Hz,1H)；7.94(d,J＝1.7Hz,1H)；7.88(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.42-7.57(m,3H)；3.99-4.26(m,2H)；3.16(s,3H)；2.45-2.67(重疊m,1H)；2.19-2.33(m,1H)；1.61(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C20H20N2O5S，401.2[M+H+]；tR＝0.75min。
2.ix.(RS)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中間體2.viii(0.121g；0.303mmol)開始且類似于制備B步驟B.iv繼續(xù)進(jìn)行，獲得無(wú)色膠狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.152g；定量產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物):11.42(br.s,1H)；8.39(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.23(d,J＝8.3Hz,1H)；7.94(d,J＝1.7Hz,1H)；7.88(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H)；7.80-7.85(m,2H)；7.42-7.58(m,3H)；4.94-4.97(m,0.5H)；4.91-4.94(m,0.5H)；3.83-4.25(m,3H)；3.45-3.59(m,1H)；3.10(s,1.5H)；3.07(m,1.5H)；2.40-2.68(重疊m,1H)；2.18-2.31(m,1H)；1.63(s,1.5H)；1.62(s,1.5H)；1.60-1.72(重疊m,3H)；1.48-1.59(m,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C25H29N3O6S，500.4[M+H+]；tR＝0.83min。
2.x.(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺：
自中間體2.ix(0.152g；0.305mmol)開始且類似于程序D繼續(xù)進(jìn)行,獲得白色固體狀外消旋混合物(0.104g)。藉由半制備型手性HPLC方法A(Hept-MeOH-EtOH-TFA 1-2-2-0.04；流速：24mL/min,在258nm下UV檢測(cè))分離產(chǎn)物，相應(yīng)滯留時(shí)間(流速：1.2mL/min)為13.4及18.9分鐘。標(biāo)題對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)鑒別為第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體且以橙色泡沫狀形式獲得(0.045g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.21(d,J＝8.3Hz,1H)；7.93(d,J＝1.7Hz,1H)；7.87(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H)；7.79-7.84(m,2H)；7.40-7.56(m,3H)；4.06-4.22(m,1H)；3.81-3.97(m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.65(重疊m,1H)；2.13-2.29(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C20H21N3O5S，416.1[M+H+]；tR＝0.69min。
實(shí)例3：(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
3.i.乙酸((1S,2S)-2-((3-((3R)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)-4-氧代基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丁-1,3-二炔-1-基)環(huán)丙基)甲酯：
在室溫下向nBuNH2的溶液(30％水溶液；2.6mL)中添加CuCl(0.022g；0.22mmol)及NH2OH.HCl(0.25g；3.34mmol)。添加制備H的化合物(0.7g；1.6mmol)并將混合物立即冷卻至0℃。添加制備I的化合物((S,S)-對(duì)映異構(gòu)體；0.482g,1.85mmol)并使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)進(jìn)行過夜。用水(10mL)稀釋混合物，并用EA(4×20mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥并在減壓下濃縮，從而得到淺綠色膠狀粗制標(biāo)題化合物(1.22g)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C29H33N3O8S，583.9[M+H+]；tR＝0.89min。
3.ii.(2R)-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
將中間體3.i(1.22g；1.6mmol)溶解于MeOH(6mL)中。一次性添加K2CO3(0.5g；3.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。添加水(5mL)并用EA(60mL)然后用EA-MeOH(9-1；4×20mL)將水性混合物萃取一次。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。藉由CC(DCM-MeOH)純化粗制物，從而得到黃色油狀物(0.80g；94％產(chǎn)率)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C27H31N3O7S，542.0[M+H+]；tR＝0.78min。
3.iii.(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自中間體3.ii(0.114g；0.210mmol)開始且類似于程序D繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀及在Et2O中研磨后，獲得白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.331g；56％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.3Hz,1H)；7.80(s,1H)；7.61(d,J＝8.3Hz,1H)；4.72(t,J＝5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.83-3.92(m,1H)；3.41-3.47(m,1H)；3.23-3.29(m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.43-1.53(m,2H)；0.94-0.99(m,1H)；0.88-0.93(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H23N3O6S，458.0[M+H+]；tR＝0.66min。
實(shí)例4：(R)-N-羥基-4-(7-((3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.131g；0.292mmol)及制備J的化合物(0.068g；0.303mmol)開始且類似于程序G(93％產(chǎn)率)及程序B(24％產(chǎn)率)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.030g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.98(s,1H)；9.21(s,1H)；8.40(s,1H)；8.16(d,J＝8.3Hz,1H)；7.90(s,1H)；7.68(d,J＝8.3Hz,1H)；6.83(s,1H)；4.74(d,J＝6.2Hz,2H)；4.57(d,J＝6.2Hz,2H)；4.06-4.18(m,1H)；3.82-3.95(m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.65(重疊m,1H)；2.13-2.25(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H21N3O7S，459.9[M+H+]；tR＝0.61min。
實(shí)例5：(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.110g；0.246mmol)及制備I的化合物((R,R)-對(duì)映異構(gòu)體；0.059g；0.271mmol)開始且類似于實(shí)例3步驟3.i及3.ii及程序B連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.020g；16％產(chǎn)率，經(jīng)3個(gè)步驟)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.3Hz,1H)；7.80(d,J＝1.4Hz,1H)；7.61(dd,J＝1.4,8.3Hz,1H)；4.72(br.s,1H)；4.06-4.17(m,1H)；3.82-3.93(m,1H)；3.41-3.46(m,1H)；3.24-3.29(m,1H)；3.08(s,3H)；2.45-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；1.43-1.52(m,2H)；0.95-0.99(m,1H)；0.88-0.93(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H23N3O6S，458.0[M+H+]；tR＝0.66min。
實(shí)例6：(R)-N-羥基-4-(7-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
6.i.(R)-4-(7-((1-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.134g；0.300mmol)及制備K的化合物(0.130g；0.314mmol)開始且類似于實(shí)例3步驟3.i繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化后，獲得黃色油狀標(biāo)題化合物(0.182g；78％產(chǎn)率)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C43H49N3O7Ssi，780.0[M+H+]；tR＝1.13min。
6.ii.(R)-4-(7-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中間體6.i(0.180g；0.230mmol)于THF(0.46mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中；0.48mL)。使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)進(jìn)行1小時(shí)。然后，添加TBAF(0.24mL)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物并藉由CC(DCM-MeOH)純化殘余物，從而得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.097g；77％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.43(s,0.5H)；11.41(s,0.5H)；8.38(s,0.5H)；8.36(s,0.5H)；8.12(d,J＝8.2Hz,1H)；7.81(d,J＝1.4Hz,1H)；7.61-7.64(m,1H)；5.07(t,J＝6.1Hz,1H)；4.92-4.94(m,0.5H)；4.88-4.91(m,0.5H)；3.98-4.16(m,2H)；3.83-3.95(m,1H)；3.47-3.54(m,1H)；3.40(d,J＝6.1Hz,2H)；3.08(s,1.5H)；3.06(s,1.5H)；2.46-2.68(重疊m,1H)；2.14-2.27(m,1H)；1.61(s,1.5H)；1.60(s,1.5H)；1.59-1.70(重疊m,3H)；1.49-1.58(m,3H)；0.96-1.00(m,2H)；0.90-0.93(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C27H31N3O7S，542.0[M+H+]；tR＝0.78min。
6.iii.(R)-N-羥基-4-(7-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自中間體6.ii(0.097g；0.179mmol)開始且類似于程序B繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化并在Et2O中研磨后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.029g；35％產(chǎn)率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.2Hz,1H)；7.81(s,1H)；7.62(d,J＝8.2Hz,1H)；5.07(s,1H)；4.07-4.14(m,1H)；3.83-3.91(m,1H)；3.40(s,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；0.96-0.99(m,2H)；0.90-0.93(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H23N3O6S，457.9[M+H+]；tR＝0.66min。
實(shí)例7：(R)-4-(7-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺甲酸酯：
自制備H的化合物(0.150g；0.334mmol)及制備L的化合物(0.104g；0.336mmol)開始且類似于實(shí)例3步驟3.i(77％產(chǎn)率)及程序B(10％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；8.41(s,1H)；8.16(d,J＝8.3Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.91(d,J＝1.4Hz,1H)；7.68(dd,J＝1.4,8.3Hz,1H)；4.07-4.15(m,1H)；3.85-3.93(m,1H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.23(m,1H)；1.60(s,3H)；1.59(s,6H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H26N4O7S，485.9[M+CH3CN+]；tR＝0.51min。
實(shí)例8：(R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.151g；0.337mmol)及2-(4-碘苯基)乙-1-醇(0.085g；0.35mmol；商業(yè))開始且類似于程序F(81％產(chǎn)率)及程序D(28％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.037g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.01(br.s,1H)；9.25(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.16(d,J＝8.2Hz,1H)；7.81(d,J＝1.4Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H)；7.54(d,J＝8.2Hz,2H)；7.32(d,J＝8.2Hz,2H)；4.66-4.71(m,1H)；4.08-4.18(m,1H)；3.84-3.95(m,1H)；3.61-3.65(m,2H)；3.09(s,3H)；2.77(t,J＝6.8Hz,2H)；2.47-2.62(重疊m,1H)；2.15-2.24(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C24H25N3O6S，484.0[M+H+]；tR＝0.68min。
實(shí)例9：(R)-4-(6-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備M的化合物(0.252g,0.540mmol)及制備I的化合物((S,S)-對(duì)映異構(gòu)體；0.117g；0.540mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(53％產(chǎn)率)及程序D(17％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.37(s,1H)；7.95(d,J＝6.4Hz,1H)；7.90(d,J＝9.1Hz,1H)；4.73(t,J＝5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)；3.41-3.48(m,1H)；3.24-3.29(m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；1.46-1.55(m,2H)；0.98-1.03(m,1H)；0.90-0.96(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O6FS，475.9[M+H+]；tR＝0.68min。
實(shí)例10：(R)-4-(7-((R)-5,6-二羥基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.199g；0.446mmol)及制備Q的化合物(0.103g；0.454mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(56％產(chǎn)率)及程序D(45％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得深黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.051g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.39(s,1H)；8.13(d,J＝8.2Hz,1H)；7.83(s,1H)；7.64(d,J＝8.2Hz,1H)；5.08(d,J＝4.9Hz,1H)；4.72(t,J＝5.2Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.91(m,1H)；3.61-3.67(m,1H)；3.29-3.41(重疊m,2H)；3.08(s,3H)；2.43-2.67(重疊m,3H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H23N3O7S，463.0[M+H+]；tR＝0.56min。
實(shí)例11：(R)-4-(6-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備M的化合物(0.251g；0.539mmol)及制備I的化合物((R,R)-對(duì)映異構(gòu)體；0.119g；0.548mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(61％產(chǎn)率)及程序D(49％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水及然后EtOH中沉淀后，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.077g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(d,J＝1.8Hz,1H)；9.22(d,J＝1.8Hz,1H)；8.37(s,1H)；7.95(d,J＝6.4Hz,1H)；7.90(d,J＝9.1Hz,1H)；4.73(t,J＝5.7Hz,1H)；4.06-4.14(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)；3.41-3.48(m,1H)；3.24-3.30(m,1H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；1.46-1.55(m,2H)；0.98-1.02(m,1H)；0.90-0.95(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O6FS，476.0[M+H+]；tR＝0.68min。
實(shí)例12：(R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備M的化合物(0.150g；0.323mmol)及制備K的化合物(0.134g；0.323mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(43％產(chǎn)率)、實(shí)例6步驟6.ii(70％產(chǎn)率)及程序D(47％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.022g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(d,J＝1.8Hz,1H)；9.22(d,J＝1.8Hz,1H)；8.37(s,1H)；7.96(d,J＝6.4Hz,1H)；7.90(d,J＝9.1Hz,1H)；5.09(t,J＝5.9Hz,1H)；4.06-4.14(m,1H)；3.84-3.92(m,1H)；3.41(d,J＝5.9Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.59(s,3H)；0.99-1.03(m,2H)；0.91-0.95(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O6FS，475.9[M+H+]；tR＝0.69min。
實(shí)例13：(R)-N-羥基-4-(7-((3-(羥基甲基)二環(huán)[1.1.1]戊-1-基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.104g；0.232mmol)及制備N的化合物(0.102g；0.233mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(53％產(chǎn)率)、實(shí)例6步驟6.ii(68％產(chǎn)率)及程序D(66％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.027g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.39(s,1H)；8.13(d,J＝8.3Hz,1H)；7.83(d,J＝1.3Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H)；4.59(t,J＝5.6Hz,1H)；4.07-4.14(m,1H)；3.83-3.91(m,1H)；3.35(d,J＝5.6Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.23(m,1H)；2.00(s,6H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C24H25N3O6S，485.0[M+H+]；tR＝0.70min。
實(shí)例14：(R)-N-羥基-4-(7-((4-(2-羥基乙氧基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.150g；0.336mmol)及2-(4-碘苯氧基)乙-1-醇(0.0896g；0.339mmol)開始，且類似于程序F(31％產(chǎn)率)及程序D(23％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.012g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.38(s,1H)；8.15(d,J＝8.2Hz,1H)；7.79(d,J＝1.3Hz,1H)；7.64(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H)；7.54-7.58(m,2H)；7.00-7.04(m,2H)；4.90(t,J＝5.6Hz,1H)；4.08-4.16(m,1H)；4.04(t,J＝4.8Hz,2H)；3.83-3.93(m,1H)；3.71-3.75(m,2H)；3.09(s,3H)；2.45-2.65(重疊m,1H)；2.15-2.23(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C24H25N3O7S，500.0[M+H+]；tR＝0.67min。
實(shí)例15：(R)-4-(7-(((1s,3R,4S)-3,4-二羥基環(huán)戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.198g；0.443mmol)及制備O的化合物(0.136g；0.553mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(38％產(chǎn)率)及程序B(4％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得米色固體狀標(biāo)題化合物(0.004g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.98(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.2Hz,1H)；7.82(s,1H)；7.62(d,J＝8.2Hz,1H)；4.58(br.s,2H)；4.07-4.14(m,1H)；3.96(br.s,2H)；3.83-3.91(m,1H)；3.16-3.24(m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.91-1.99(m,2H)；1.76-1.83(m,2H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C23H25N3O7S，488.0[M+H+]；tR＝0.61min。
實(shí)例16：(R)-N-羥基-4-(7-((4-(1-(羥基甲基)環(huán)丙基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.152g；0.339mmol)及制備P的化合物(0.093g；0.339mmol)開始，且類似于程序F(58％產(chǎn)率)及程序D(31％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.031g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.39(s,1H)；8.16(d,J＝8.3Hz,1H)；7.81(d,J＝1.4Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.4,8.3Hz,1H)；7.53(d,J＝8.4Hz,2H)；7.37(d,J＝8.4Hz,2H)；4.75(t,J＝5.6Hz,1H)；4.08-4.17(m,1H)；3.83-3.92(m,1H)；3.57(d,J＝5.6Hz,2H)；3.09(s,3H)；2.47-2.62(重疊m,1H)；2.16-2.23(m,1H)；1.60(s,3H)；0.88-0.92(m,2H)；0.78-0.82(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C26H27N3O6S，510.0[M+H+]；tR＝0.72min。
實(shí)例17：(R)-N-羥基-4-(7-(((1S,2R)-2-(羥基甲基)-2-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.155g；0.347mmol)及制備R的化合物(0.100g；0.433mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(42％產(chǎn)率)及程序D(32％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.022g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；9.24(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.3Hz,1H)；7.81(d,J＝1.3Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H)；4.77(t,J＝5.8Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.91(m,1H)；3.28-3.35(重疊m,1H)；3.20-3.25(dd,J＝5.4,11.2Hz,1H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(m,1H)；2.14-2.21(m,1H)；1.62(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H)；1.59(s,3H)；1.20(s,3H)；1.09(dd,J＝3.9,8.7Hz,1H)；0.68-0.71(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C23H25N3O6S，472.0[M+H+]；tR＝0.69min。
實(shí)例18：(R)-4-(7-((4-((R)-1,2-二羥基乙基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.147g；0.328mmol)及(R)-1-(4-碘苯基)乙烷-1,2-二醇(0.087g；0.33mmol；商業(yè))開始，且類似于程序F(52％產(chǎn)率)及程序D(64％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于水中沉淀后，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物(0.055g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.01(s,1H)；9.24(s,1H)；8.39(s,1H)；8.17(d,J＝8.2Hz,1H)；7.82(s,1H)；7.67(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H)；7.57(d,J＝8.2Hz,2H)；7.43(d,J＝8.2Hz,2H)；5.37(br.s,1H)；4.77(br.s,1H)；4.58(t,J＝5.7Hz,1H)；4.09-4.16(m,1H)；3.83-3.94(m,1H)；3.41-3.50(m,2H)；3.09(s,3H)；2.47-2.67(重疊m,1H)；2.16-2.25(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C24H25N3O7S，500.00[M+H+]；tR＝0.59min。
實(shí)例19：(2R)-4-(7-((1-((RS)-1,2-二羥基乙基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.157g；0.351mmol)及制備T的化合物(0.094g；0.383mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(75％產(chǎn)率)及程序B(18％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得黃色固體狀化合物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(br.s,1H)；9.22(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.4Hz,1H)；7.81(d,J＝1.3Hz,1H)；7.62(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H)；5.09(d,J＝4.6Hz,1H)；4.63(t,J＝5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.92(m,1H)；3.55-3.62(m,1H)；3.39-3.48(m,1H)；3.05-3.12(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.60(重疊m,1H)；2.13-2.24(m,1H)；1.59(s,3H)；0.89-1.03(m,4H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C23H25N3O7S，488.0[M+H+]；tR＝0.60min。
實(shí)例20：(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)-1-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.189g；0.423mmol)及制備U的化合物(0.192g；0.448mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(69％產(chǎn)率)、實(shí)例6步驟6.ii(87％產(chǎn)率)及程序D(12％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.015g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.3Hz,1H)；7.81(d,J＝1.2Hz,1H)；7.61(dd,J＝1.2,8.3Hz,1H)；4.70(t,J＝5.4Hz,1H)；4.05-4.18(m,1H)；3.82-3.94(m,1H)；3.59-3.67(m,1H)；3.23-3.36(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.45-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.24(m,1H)；1.59(s,3H)；1.43-1.52(m,1H)；1.32(s,3H)；1.15(dd,J＝4.4,9.3Hz,1H)；0.67(dd,J＝4.7,6.7Hz,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C23H25N3O6S，472.0[M+H+]；tR＝0.69min。
實(shí)例21：(R)-4-(8-氟-7-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備V的化合物(0.203g；0.436mmol)及制備I的化合物((R,R)-對(duì)映異構(gòu)體；0.113g；0.518mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(48％產(chǎn)率)及程序D(23％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得米色固體狀標(biāo)題化合物(0.023g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.98(br.s,1H)；9.26(br.s,1H)；8.44(s,1H)；7.92(d,J＝8.4Hz,1H)；7.64(dd,J＝6.3,8.4Hz,1H)；4.73(br.s,1H)；4.05-4.19(m,1H)；3.86-3.95(m,1H)；3.42-3.47(m,1H)；3.24-3.39(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.43-2.69(重疊m,1H)；2.13-2.26(m,1H)；1.59(s,3H)；1.45-1.55(m,2H)；0.97-1.04(m,1H)；0.89-0.96(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O6FS，476.0[M+H+]；tR＝0.67min。
實(shí)例22：二甲基甘氨酸(R)-(1-(4-((3-(4-(羥基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺?；?-4-氧代基丁基)-4-氧代基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)乙炔基)苯基)環(huán)丙基)甲酯鹽酸鹽：
自制備H的化合物(0.306g；0.683mmol)及制備W的化合物(0.245g；0.682mmol)開始，且類似于程序F(56％產(chǎn)率)及程序D(21％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.050g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.01(br.s,1H)；10.14(br.s,1H)；8.41(s,1H)；8.17(d,J＝8.3Hz,1H)；7.82(d,J＝1.3Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H)；7.56(d,J＝8.4Hz,2H)；7.40(d,J＝8.4Hz,2H)；4.39(s,2H)；3.82-4.29(重疊m,2H)；4.19(d,J＝3.4Hz,2H)；3.09(s,3H)；2.80(d,J＝2.8Hz,6H)；2.42-2.67(重疊m,1H)；2.14-2.25(m,1H)；1.60(s,3H)；1.07-1.11(m,2H)；1.00-1.04(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C30H35N4O7ClS，595.0[M+H+]；tR＝0.65min。
實(shí)例23：(R)-4-(8-氟-7-(((1S,2S)-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備V的化合物(0.250g；0.537mmol)及制備I的化合物((S,S)-對(duì)映異構(gòu)體；0.135g；0.623mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(35％產(chǎn)率)及程序D(20％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.018g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(br.s,1H)；9.22(s,1H)；8.44(s,1H)；7.92(d,J＝8.3Hz,1H)；7.65(dd,J＝6.2,8.3Hz,1H)；4.73(t,J＝5.7Hz,1H)；4.07-4.15(m,1H)；3.86-3.94(m,1H)；3.41-3.49(m,1H)；3.24-3.37(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.44-2.65(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.46-1.55(m,2H)；0.98-1.04(m,1H)；0.89-0.96(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O6FS，476.0[M+H+]；tR＝0.67min。
實(shí)例24：(R)-N-羥基-4-(7-(((1R,2S)-2-(羥基甲基)-2-甲基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.152g；0.339mmol)及制備X的化合物(0.081g；0.351mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(64％產(chǎn)率)及程序D(35％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法1)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.040g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(br.s,1H)；9.23(s,1H)；8.38(s,1H)；8.11(d,J＝8.2Hz,1H)；7.81(d,J＝1.3Hz,1H)；7.63(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H)；4.77(t,J＝5.8Hz,1H)；4.04-4.15(m,1H)；3.81-3.93(m,1H)；3.29-3.34(重疊m,1H)；3.23(dd,J＝5.6,11.3Hz,1H)；3.08(s,3H)；2.48-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.62(dd,J＝5.3,8.7Hz,1H)；1.59(s,3H)；1.20(s,3H)；1.06-1.12(m,1H)；0.67-0.72(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C23H25N3O6S，472.0[M+H+]；tR＝0.69min。
實(shí)例25：(R)-4-(7-((1-氨基環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺甲酸酯：
自制備H的化合物(0.150g；0.336mmol)及制備Y的化合物(0.103g；0.337mmol)開始，且類似于程序F(37％產(chǎn)率)及程序B(21％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得橙色固體狀標(biāo)題化合物(0.013g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；9.24(br.s,1H)；8.41(s,1H)；8.15(d,J＝8.2Hz,1H)；8.13(s,1H)；7.87(d,J＝1.4Hz,1H)；7.66(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H)；4.08-4.17(m,1H)；3.84-3.94(m,1H)；3.09(s,3H)；2.47-2.62(重疊m,1H)；2.12-2.24(m,1H)；1.60(s,3H)；1.26-1.32(m,2H)；1.19-1.24(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H24N4O7S，442.9[M+H+]；tR＝0.50min。
實(shí)例26：(R)-4-(7-(((1R,2R)-2-((S)-1,2-二羥基乙基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.157g；0.351mmol)及制備Z的化合物(0.178g:0.363mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(57％產(chǎn)率)及程序B(14％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.014g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.12(d,J＝8.2Hz,1H)；7.80(d,J＝1.4Hz,1H)；7.61(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H)；4.72(d,J＝4.0Hz,1H)；4.59-4.65(m,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.82-3.92(m,1H)；3.28-3.40(重疊m,3H)；3.08(s,3H)；2.46-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.53(m,1H)；1.39-1.45(m,1H)；0.96-1.01(m,1H)；0.86-0.91(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C23H25N3O7S，487.9[M+H+]；tR＝0.60min。
實(shí)例27：(R)-4-(7-((3-(2-氨基乙酰胺基)環(huán)戊基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺鹽酸鹽：
自制備M的化合物(0.231g；0.496mmol)及制備AA的化合物(0.195g；0.498mmol)開始，且類似于程序G(30％產(chǎn)率)及程序B(33％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題鹽(0.028g；順式/反式異構(gòu)物的混合物)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.00(br.s,1H)；8.53-8.60(m,1H)；8.37-8.42(m,1H)；8.01-8.08(m,3H)；7.98(d,J＝6.4Hz,0.5H)；7.97(d,J＝6.4Hz,0.5H)；7.91(d,J＝8.9Hz,1H)；4.20-4.28(m,0.5H)；4.06-4.15(m,1.5H)；3.85-3.96(m,1H)；3.46-3.57(m,2H)；3.12-3.19(m,0.5H)；3.08(s,3H)；2.99-3.10(重疊m,0.5H)；2.35-2.62(重疊m,1H)；1.77-2.21(m,4.5H)；1.65-1.73(m,0.5H)；1.46-1.63(重疊m,2H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C25H29N5O6ClFS，546.0[M+H+]；tR＝0.59min。
實(shí)例28：(R)-4-(7-(((1R,2R)-2-(氨基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺鹽酸鹽：
自制備M的化合物(0.260g；0.557mmol)及制備AB的化合物(0.176g；0.549mmol)開始，且類似于程序G(29％產(chǎn)率)及程序B(34％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.028g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.05(br.s,3H)；7.97(d,J＝6.4Hz,1H)；7.91(d,J＝9.1Hz,1H)；4.06-4.17(m,1H)；3.84-3.98(m,1H)；3.08(s,3H)；2.84-2.96(m,1H)；2.65-2.73(m,1H)；2.44-2.61(重疊m,1H)；2.11-2.23(m,1H)；1.75-1.82(m,1H)；1.53-1.63(重疊m,1H)；1.59(s,3H)；1.14-1.19(m,1H)；1.04-1.10(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H24N4O5ClFS，474.9[M+H+]；tR＝0.55min。
實(shí)例29：(R)-4-(6-氟-7-(5-羥基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備M的化合物(0.260g；0.557mmol)及4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.119g；0.567mmol；如Rajender Reddy等人，Tetrahedron Lett.(2010),51,2170-2173中所闡述制備)開始，且類似于程序G(48％產(chǎn)率)及程序D(39％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(DCM-MeOH)純化后，獲得灰白色固體狀標(biāo)題化合物(0.043g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.38(s,1H)；8.01(d,J＝6.3Hz,1H)；7.92(d,J＝9.1Hz,1H)；5.78(s,1H)；4.06-4.16(m,1H)；3.84-3.95(m,1H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.45(s,6H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H22N3O6FS，465.0[M+H+]；tR＝0.68min。
實(shí)例30：(R)-4-(7-(((1R*,2R*)-1-氟-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制備H的化合物(0.136g；0.305mmol)及制備AC的化合物(0.139g:0.323mmol)開始且類似于實(shí)例3步驟3.i(78％產(chǎn)率)、實(shí)例6步驟6.ii(72％產(chǎn)率)及程序C(59％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在于EtOH中沉淀后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.048g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.23(d,J＝1.3Hz,1H)；8.40(s,1H)；8.16(d,J＝8.2Hz,1H)；7.90(d,J＝0.9Hz,1H)；7.69(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H)；4.88-4.96(m,1H)；4.07-4.15(m,1H)；3.84-3.92(m,1H)；3.66-3.73(m,1H)；3.29-3.41(重疊m,1H)；3.08(s,3H)；2.45-2.62(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.67-1.76(m,1H)；1.59(s,3H)；1.42-1.49(m,1H)；1.27-1.35(m,1H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O6FS，475.98[M+H+]；tR＝0.67min。
實(shí)例31：二氫磷酸(R)-(1-((3-(4-(羥基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代基丁基)-4-氧代基-3,4-二氫喹唑啉-7-基)丁-1,3-二炔-1-基)環(huán)丙基)甲酯：
自制備H的化合物(0.096g；0.215mmol)及制備AD的化合物(0.148g:0.402mmol)開始且類似于實(shí)例3步驟3.i(51％產(chǎn)率)及程序B(32％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.019g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(br.s,1H)；9.29(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.10(d,J＝8.3Hz,1H)；7.81(d,J＝1.4Hz,1H)；7.62(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H)；7.17(br.s,2H)；4.05-4.16(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)；3.68(d,J＝5.9Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.60(重疊m,1H)；2.13-2.22(m,1H)；1.59(s,3H)；1.01-1.08(m,4H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H24N3O9PS，538.93[M+H+]；tR＝0.57min。
實(shí)例32：(R)-4-(7-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)-6-氟-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺甲酸酯：
自制備M的化合物(0.204g；0.438mmol)及3-碘-N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.097g；0.465mmol,如Crossley及Browne,J.Org.Chem.(2010),75,5414-5416中所闡述制備)開始，且類似于程序G(67％產(chǎn)率)及程序B(12％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.015g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.40(s,1H)；8.13(s,1H)；8.08(d,J＝6.3Hz,1H)；7.95(d,J＝9.1Hz,1H)；4.27(s,2H)；4.07-4.17(m,1H)；3.86-3.96(m,1H)；3.08(s,3H)；2.76(s,6H)；2.45-2.62(重疊m,1H)；2.13-2.21(m,1H)；1.60(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C21H23N4O5FS，463.0[M+H+]；tR＝0.51min。
實(shí)例33：(R)-4-(7-(((1R*,2R*)-2-氟-2-(羥基甲基)環(huán)丙基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備H的化合物(0.100g；0.178mmol)及制備AE的化合物(0.078g:0.332mmol)開始，且類似于實(shí)例3步驟3.i(77％產(chǎn)率)及程序B(23％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得米色固體狀標(biāo)題化合物(0.019g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:11.03(br.s,1H)；9.23(br.s,1H)；8.39(s,1H)；8.14(d,J＝6.8Hz,1H)；7.84(d,J＝1.3Hz,1H)；7.64(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H)；5.23-5.30(m,1H)；4.07-4.18(m,1H)；3.83-3.94(m,1H)；3.59-3.77(重疊m,2H)；3.08(s,3H)；2.47-2.61(重疊m,1H)；2.14-2.22(m,1H)；1.99-2.05(m,1H)；1.59(s,3H)；1.36-1.47(m,2H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O6FS，476.96[M+H+]；tR＝0.66min。
實(shí)例34：(R)-4-(6-氟-7-((1-(羥基甲基)環(huán)丁基)丁-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備M的化合物(0.151g；0.323mmol)及制備AF的化合物(0.138g:0.323mmol)開始且類似于實(shí)例3步驟3.i(38％產(chǎn)率)、實(shí)例6步驟6.ii(57％產(chǎn)率)及程序C(32％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在EtOH中沉淀后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.011g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.99(s,1H)；9.22(s,1H)；8.38(s,1H)；7.98(d,J＝6.3Hz,1H)；7.91(d,J＝9.0Hz,1H)；5.24(t,J＝5.7Hz,1H)；4.06-4.15(m,1H)；3.84-3.93(m,1H)；3.53(d,J＝5.7Hz,2H)；3.08(s,3H)；2.45-2.61(重疊m,1H)；2.11-2.23(m,5H)；1.88-2.03(m,2H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C23H24N3O6FS，490.0[M+H+]；tR＝0.73min。
實(shí)例35：(R)-4-(6-氟-7-(5-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺：
自制備M的化合物(0.102g；0.219mmol)及制備AG的化合物(0.103g:0.433mmol)開始且類似于實(shí)例3步驟3.i(87％產(chǎn)率)及程序D(11％產(chǎn)率)連續(xù)繼續(xù)進(jìn)行，在藉由CC(DCM-MeOH)及藉由prep-HPLC(方法2)純化后，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物(0.010g)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:10.82(br.s,1H)；9.30(br.s,1H)；8.38(s,1H)；8.00(d,J＝5.9Hz,1H)；7.91(d,J＝8.9Hz,1H)；6.14(s,1H)；4.38-4.50(m,4H)；4.10(m,1H)；3.89(m,1H)；3.08(s,3H)；2.94(s,2H)；2.44-2.65(重疊m,1H)；2.17(m,1H)；1.59(s,3H)。
MS(ESI,m/z):對(duì)于C22H22N3O7FS，492.0[M+H+]；tR＝0.63min。
可使用(例如)手性HPLC將參考實(shí)例1至12的外消旋混合物分離為其對(duì)映異構(gòu)體。因此，可獲得以下其他本發(fā)明化合物或鹽：
-(R)-4-(7-(2-氟-4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(7-(4-(3-嗎啉基丙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；
-(R)-4-(7-(2-氟-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-4-(7-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-(4-(羥基甲基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(7-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺；
-(R)-4-(6-氟-4-氧代基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-N-羥基-2-甲基-2-甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((4-(羥基甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；
-(R)-N-羥基-4-(7-((4-(3-羥基氧雜環(huán)丁-3-基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；及
-(R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(7-((4-(嗎啉基甲基)苯基)乙炔基)-4-氧代基喹唑啉-3(4H)-基)丁酰胺。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)性質(zhì)
活體外分析
細(xì)菌生長(zhǎng)最小抑制濃度：
實(shí)驗(yàn)方法：
在陽(yáng)離子調(diào)節(jié)的Mueller-Hinton肉湯中藉由微量稀釋法遵循“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”，認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，第7版，Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA(2006)中所給闡述確定最小抑制濃度(MIC；mg/l)。
結(jié)果：
針對(duì)若干革蘭氏陽(yáng)性及革蘭氏陰性細(xì)菌測(cè)試所有實(shí)例化合物。在下文表1中給出典型抗菌測(cè)試結(jié)果(MIC，以mg/l表示)?？死撞戏窝讞U菌(K.pneumonia)A-651是多抗性菌株(特定而言喹啉酮抗性)，而大腸桿菌ATCC25922及綠膿桿菌ATCC27853是喹啉酮敏感性菌株。
表1
針對(duì)野生型大腸桿菌A-1261在堿性磷酸酶不存在下、在堿性磷酸酶存在下及在酯酶存在下測(cè)試實(shí)例31的化合物。在下文表2中給出相應(yīng)抗菌測(cè)試結(jié)果(MIC，以mg/l表示)。
表2