本發(fā)明涉及一種由硫醚一步反應(yīng)合成亞磺酰亞胺類化合物的合成方法，屬于硫醚的氧化反應(yīng)。

背景技術(shù)：

亞磺酰亞胺及其衍生物是一類具有生物活性，廣泛存在于農(nóng)藥以及醫(yī)藥等生物活性分子中的分子片段。亞磺酰亞胺作為砜的電子等排體，氮原子提供了可修飾位點(diǎn)，也成為了藥物開發(fā)關(guān)注的重點(diǎn)。同時(shí)，亞磺酰亞胺也可以作為手性輔基，不對稱催化的配體，碳?xì)浠罨膶?dǎo)向基團(tuán)。近年來，通過將亞磺酰亞胺結(jié)構(gòu)引入現(xiàn)有藥物分子或者高活性化合物分子，出現(xiàn)了很多高活性分子以及已經(jīng)上市的藥物分子(Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，9399-9408)，如下式所示：

近年來，亞磺酰亞胺受到了越來越多的關(guān)注，其合成方法一直是人們比較感興趣的工作。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了亞磺酰亞胺的合成方法，例如：亞砜與疊氮化鈉濃硫酸反應(yīng)制備亞磺酰亞胺類化合物(H.R.Bentley，E.E.McDermott，J.K.Whitehead，Proc.R.Soc.London Ser.B 1951，138，265.)；亞砜與MSH或者DPH反應(yīng)制備亞磺酰亞胺類化合物((a)J.Mendiola，J.A.Rincon，C.Mateos，J.F.Soriano，O.de Frutos，J.K.Niemeier，E.M.Davis，Org.Process Res.Dev.2009，13，263-267；(b)Y.Tamura，J.Minamikawa，K.Sumoto，S.Fujii，M.Ikeda，J.Org.Chem.1973，38，1239-1241.)；亞砜與磺胺、三氟乙酰胺、氨基甲酸酯等，在金屬催化劑的條件下反應(yīng)，再脫保護(hù)生成亞磺酰亞胺類化合物((a)H.Okamura，C.Bolm，Org.Lett.2004，6，1305-1307；(b)O.G.Manche莖，C.Bolm，Org.Lett.2006，8，2349-2352；(c)M.Zenzola，R.Doran，R.Luisi，J.A.Bull，J.Org.Chem.2015，80，6391-6399；(d)V.Bizet，L.Buglioni，C.Bolm，Angew.Chem.Int.Ed.2014，53，5639-5642.)。但這些方法有很大的局限性，例如：使用危險(xiǎn)的疊氮化鈉與濃硫酸，需要合成活化試劑MSH或DPH，需要使用金屬催化劑且需要脫保護(hù)，并且都需要由硫醚先氧化為亞砜，再與反應(yīng)試劑反應(yīng)。

2016年，Renzo Luisi和James A.Bull報(bào)道了亞砜在碘苯二乙酸的作用下與氨基甲酸胺反應(yīng)制備亞磺酰亞胺類化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，7203-7207)，該方法不需要金屬催化以及配體，不需要提前將氨源保護(hù)，可由亞砜與氨基甲酸胺一步反應(yīng)即可得到亞磺酰亞胺產(chǎn)物。并且該方法具有原料易得，產(chǎn)率高，反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。而本發(fā)明在其基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了新的突破，與其相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：由硫醚一步反應(yīng)即可得到亞磺酰亞胺類化合物，不需要提前制備亞砜；氨源相對其更加廣泛，本發(fā)明可以使用氨水作為氨源，而文獻(xiàn)中使用氨水不反應(yīng)，并且很多便宜的氨源，例如硝酸銨、氟化銨、碳酸銨等都可作為本發(fā)明的氨源，因此本發(fā)明更適用于工業(yè)生產(chǎn)；本發(fā)明相對其更加高效，很多底物的產(chǎn)率都可達(dá)到90％以上，并且反應(yīng)時(shí)間更短等等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種簡單的由硫醚一步合成亞磺酰亞胺的方法。該方法不需要用到金 屬催化，原料簡單易得，條件簡單，并且普適性好。

本發(fā)明的目的是通過以下方案實(shí)現(xiàn)的：

亞磺酰亞胺類化合物的反應(yīng)通式為I所示：

在氧化劑作用下，將氨源、硫醚與有機(jī)溶劑混合在一起進(jìn)行氧化反應(yīng)，用薄層層析TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢，將溶劑減壓脫除，粗產(chǎn)品經(jīng)200-300目硅膠柱層析純化。各原料的用量是：硫醚、氨源與氧化劑的摩爾比例為1∶1-50∶1-50。所述的硫醚氧化反應(yīng)的溫度為-100-200，優(yōu)選為30度，反應(yīng)時(shí)間為0.5h-12h。

其中R₁選自C_1-20的烷基以及相應(yīng)的衍生物，芳香基與取代的芳香基，烯基與取代的烯基，炔基與取代的炔基等。所述的R₁中，C_1-20的烷基以及相應(yīng)的衍生物包括甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、醛基取代烷基、氰基取代烷基、烯基取代烷基、炔基取代烷基、芳香環(huán)取代烷基、含氟等鹵素取代烷基、含羧酸及其衍生物取代烷基、含硝基取代烷基、含氨基及其衍生物取代烷基、含羥基及其衍生物取代烷基等。R₁中芳香基與取代的芳香基，包括苯基與取代苯基、萘基與取代萘基、呋喃基與取代呋喃基、噻吩基與取代噻吩基、噻唑基與取代噻唑基、吡啶基與取代吡啶基、嘧啶與取代嘧啶基、吡咯基與取代吡咯基、咪唑基與取代咪唑基、吲哚基與取代吲哚基、喹啉基與取代喹啉基以及一些苯并雜環(huán)取代基等。R₁中烯基與取代的烯基，包括乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、醛基取代烯基、氰基取代烯基、炔基取代烯基、芳香環(huán)取代烯基、含氟等鹵素取代烯基、含羧酸及其衍生物取代烯基、含硝基取代烯基、含氨基及其衍生物取代烯基、含羥基及其衍生物取代烯基等。R₁中炔基與取代的炔基，包括乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、醛基取代炔基、氰基取代炔基、烯基取代炔基、芳香環(huán)取代炔基、含氟等鹵素取代炔基、含羧酸及其衍生物取代炔基、含硝基取代炔基、含氨基及其衍生物取代炔基、含羥基及其衍生物取代炔基等。

其中R₂選自C_1-20的烷基以及相應(yīng)的衍生物，芳香基與取代的芳香基，烯基與取代的烯基，炔基與取代的炔基等。所述的R₂中，C_1-20的烷基以及相應(yīng)的衍生物包括甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、醛基取代烷基、氰基取代烷基、烯基取代烷基、炔基取代烷基、芳香環(huán)取代烷基、含氟等鹵素取代烷基、含羧酸及其衍生物取代烷基、含硝基取代烷基、含氨基及其衍生物取代烷基、含羥基及其衍生物取代烷基等。R₂中芳香基與取代的芳香基，包括苯基與取代苯基、萘基與取代萘基、呋喃基與取代呋喃基、噻吩基與取代噻吩基、噻唑基與取代噻唑基、吡啶基與取代吡啶基、嘧啶與取代嘧啶基、吡咯基與取代吡咯、咪唑基與取代咪唑基、吲哚基與取代吲哚基、喹啉基與取代喹啉基以及一些苯并雜環(huán)取代基等。R₂中烯基與取代的烯基，包括乙烯基、丙烯基、苯乙烯基、醛基取代烯基、氰基取代烯基、炔基取代烯基、芳香環(huán)取代烯基、含氟等鹵素取代烯基、含羧酸及其衍生物取代烯基、含硝基取代烯基、含氨基及其衍生物取代烯基、含羥基及其衍生物取代烯基等。R₂中炔基與取代的炔基，包括乙炔基、丙炔基、苯乙炔基、醛基取代炔基、氰基取代炔基、烯基取代炔基、芳香環(huán)取代炔基、含氟等鹵素取代炔基、含羧酸及其衍生物取代炔基、含硝基取代炔基、含氨基及其衍生物取代炔基、含羥基及其衍生物取代炔基等。

上述合成方法中，所述的氧化劑包括碘、溴素、N-氯代丁二酰亞胺、N-溴代丁二酰亞胺、N-碘代丁二酰亞胺、亞碘酰苯、2-碘?；郊姿?IBX)、Dess-Martin氧化劑(DMP)、碘苯二乙酸及其衍生物等。

上述合成方法中，所述的氨源包括氯化銨、硝酸銨、氟化銨、碳酸銨、碳酸氫銨、氨基甲酸胺、甲酸銨、乙酸銨、氨水、氨氣、氨的有機(jī)溶劑、苯甲酸氨等。

上述合成方法中，所述的溶劑包括甲苯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、硝基甲烷、丙酮、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯等。

具體實(shí)施方式

使用下述實(shí)施例來進(jìn)一步描述，但這些實(shí)施例僅是范例性的，并不限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人 員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下對本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行的修改或替換，將落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

實(shí)施例1

將硫醚(124mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物139mg，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例2

將硫醚(169mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 190mg，產(chǎn)率95％。

實(shí)施例3

將硫醚(169mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物186mg，產(chǎn)率93％。

實(shí)施例4

將硫醚(138mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 135mg，產(chǎn)率80％。

實(shí)施例5

將硫醚(138mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 155mg，產(chǎn)率92％。

實(shí)施例6

將硫醚(203mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 208mg，產(chǎn)率89％。

實(shí)施例7

將硫醚(142mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 163mg，產(chǎn)率94％。

實(shí)施例8

將硫醚(154mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 163mg，產(chǎn)率88％。

實(shí)施例9

將硫醚(166mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 134mg，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例10

將硫醚(186mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 202mg，產(chǎn)率93％。

實(shí)施例11

將硫醚(228mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 220mg，產(chǎn)率85％。

實(shí)施例12

將硫醚(279mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 279mg，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例13

將硫醚(194mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 196mg，產(chǎn)率87％。

實(shí)施例14

將硫醚(228mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 210mg，產(chǎn)率81％。

實(shí)施例15

將硫醚(174mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 185mg，產(chǎn)率90％。

實(shí)施例16

將硫醚(200mg，1.0mol)、碘苯二乙酸(966mg，3.0mol)、乙酸銨(308mg，4.0mol)加入含有乙醇10ml的反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完成后除去溶劑，柱層析處理，制得產(chǎn)物 176mg，產(chǎn)率76％。