本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種LCZ-696制備的前體藥物AHU-377的關鍵中間體(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的制備方法。
背景技術：
LCZ696是諾華研發(fā)的一種慢性心衰藥物，一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，于2015年7月獲FDA批準，用于射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFeEF)患者，將降低心血管死亡和心衰住院風險。
LCZ696是AHU-377和諾華的高血壓藥物纈沙坦的復合物。其中AHU-377可阻斷威脅負責降低血壓的2種多肽的作用機制，纈沙坦則可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。
AHU-377是一種前體藥物，其化學名稱為：4-(((2S,4R)-1-([1,1’-二苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基)-氨基)-4-氧代丁酸，而中文名為(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，是AHU-377關鍵的中間體之一。該關鍵中間體的制備方法在國內外無論是期刊論文或是專利文獻中較少被報道。
專利CN101516831B中公開了以下合成路線：
上述合成路線中化合物Ⅳ即為(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，該路線決定化合物Ⅳ收率和是否能夠工業(yè)化生產的關鍵步驟是化合物I(中文全稱(R)-叔丁基(1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸酯)制備化合物II(中文全稱(R)-叔丁基(1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸酯)，進一步制備出化合物III(中文名(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸乙酯)。該化合物I制備化合物II時反應放熱劇烈，滴加NaClO的溫度要求低，通常為-20℃左右，且容易過氧化形成羧酸，導致收率較低，且對設備的冷卻系統(tǒng)要求高，難以工業(yè)化量產。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為了提供一種收率高、純度高、對生產設備要求低、便于工業(yè)化生產的LCZ-696關鍵中間體的新制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：一種LCZ-696關鍵中間體的制備方法包括步驟：
A.制備NaHCO3-NaClO水溶液：將NaHCO3加入水中攪拌溶清，將NaHCO3水溶液降溫最終恒溫至10-20℃，向其中滴加入NaClO溶液；
B.制備化合物I-NaBr-TEMPO醋酸異丙酯溶液：將醋酸異丙酯、化合物I、NaBr依次加入到反應釜中，20-35℃攪拌20-40min充分溶解后，加入TEMPO；
C.制備化合物II：將步驟B制備的NaHCO3-NaClO水溶液快速滴加到化合物Ⅰ-NaBr-TEMPO醋酸異丙酯溶液中，反應釜內溫度恒溫在10-35℃，反應時間1-5h；
D.提純化合物II：滴加硫代硫酸鈉或五水硫代硫酸鈉水溶液終止反應，反應產物靜置分層，收集有機相，有機相先后用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗滌后即得，化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液；
E.制備化合物IV；
其中：所述化合物I的結構式為：
所述化合物II的結構式為：
所述化合物III的結構式為：
所述化合物IV的結構式為：
進一步的，所述步驟E包括如下步驟：向步驟D制得的化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液中加入磷葉立德，30-35℃反應1h，加入一水檸檬酸終止反應，并保溫0.5h。分液，水洗，得到有機相，減壓蒸餾，得化合物Ⅲ的有機物；加入氫氧化鋰，78-82℃保溫回流1h，降溫析晶，所述氫氧化鋰投加當量為6-8eq，所述投加當量以化合物I計。
進一步的，所述步驟A中所用NaClO有效氯含量不小于質量分數(shù)6.5％。
進一步優(yōu)選的，所述步驟A中所用NaClO有效氯含量不大于質量分數(shù)8.5％。
進一步的，所述步驟A中NaClO的投加當量為0.80-1.50eq，所述投加當量以化合物I計。
進一步優(yōu)選的，所述步驟A中NaClO的投加當量為1.20-1.60eq，所述投加當量以化合物I計。
更進一步優(yōu)選的，所述步驟A中NaClO的投加當量為1.20-1.40eq，所述投加當量以化合物I計。
進一步的，所述步驟C中滴加的NaHCO3-NaClO水溶液溫度為10-35℃。
進一步優(yōu)選的，所述步驟C中滴加的NaHCO3-NaClO水溶液溫度為10-15℃。
進一步的，所述步驟B中NaBr的投加當量為2-5eq，所述步驟A中NaHCO3的投加當量為2-8eq，所述步驟D中硫代硫酸鈉或五水硫代硫酸鈉的投加當量為0.4-1.6eq，述步驟E中磷葉立德的投加當量為1.1-1.5eq，所述投加量均以化合物I計
本發(fā)明的有益效果是：使得化合物Ⅳ的收率由現(xiàn)有技術的50％左右提高至80％以上，并且降低了雜質的含量，制備的產品純度達到99.0％以上，可直接用于下步反應無需提純。此外，反應溫度可控制在10-35℃范圍內，降低了對工業(yè)設備及操作時間的要求，大大利于工業(yè)化生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。所述實施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領域的技術人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。實施例中硫代硫酸鈉或五水硫代硫酸鈉的投加當量為0.4-0.16eq，磷葉立德的投加當量為1.1-1.5eq，投加量均以化合物I計。
實施例一
步驟1制備化合物I-NaBr-醋酸異丙酯溶液：0.1833mol化合物Ⅰ，1L的醋酸異丙酯，1.00mol的NaBr，加入到2L燒瓶中，20℃下攪拌30min，然后溫度控制至20℃，加入TEMPO；
步驟2制備NaClO-NaHCO3水溶液：1.25molNaHCO3溶于360ml水中，10-15℃溫度下在溶液中滴加入含有0.220mol的有效氯的NaClO水溶液；
步驟3將步驟2制備的NaClO-NaHCO3水溶液滴加到化合物I-NaBr的醋酸異丙酯溶液中，10-15℃溫度下在80min內滴完，然后加入硫代硫酸鈉溶液終止反應，分層取有機相，采用NaCl水溶液洗滌，得到化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液；
步驟4向化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液，加入磷葉立德，30℃反應1h，加入一水檸檬酸終止反應，并保溫0.5h。分液、水洗得到有機相，減壓蒸餾得化合物III；
步驟5在制得的化合物III的中加入1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物IV干品56.1g，摩爾收率80.25％，純度99.30％。
實施例二
步驟1制備化合物Ⅰ-NaBr-醋酸異丙酯溶液：0.1833mol化合物I，1L的醋酸異丙酯，1.10mol的NaBr，加入到2L燒瓶中，35℃攪拌30min，降溫至20℃，加入TEMPO；
步驟2制備NaClO-NaHCO3水溶液：1.25molNaHCO3溶于360ml水中，5-10℃溫度下在溶液中滴加入含有0.250mol的有效氯的NaClO水溶液；
步驟3將步驟2制備的NaClO-NaHCO3水溶液滴加到化合物I-NaBr的醋酸異丙酯溶液中，25-30℃溫度下在90min內滴完，然后加入五水硫代硫酸鈉溶液終止反應，分層取有機相，采用NaCl水溶液洗滌，得到化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液；
步驟4向化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液，加入磷葉立德，35℃反應1h，加入一水檸檬酸終止反應，并保溫0.5h。分液、水洗得到有機相，減壓蒸餾得化合物Ⅲ；
步驟5在制得的化合物III中加入1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物Ⅳ干品55.4g，摩爾收率79.05％，純度99.20％。
實施例三
步驟1制備化合物Ⅰ-NaBr-醋酸異丙酯溶液：0.1833mol化合物I，1L的醋酸異丙酯，1.10mol的NaBr，加入到2L燒瓶中，25℃攪拌30min，降溫至20℃，加入TEMPO；
步驟2制備NaClO-NaHCO3水溶液：1.25molNaHCO3溶于360ml水中，5-10℃溫度下在溶液中滴加入含有0.280mol的有效氯的NaClO水溶液；
步驟3將步驟2制備的NaClO-NaHCO3水溶液滴加到化合物I-NaBr的醋酸異丙酯溶液中，25-30℃溫度下在90min內滴完，然后加入硫代硫酸鈉溶液終止反應，分層取有機相，采用NaCl水溶液洗滌，得到化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液；
步驟4向化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液，加入磷葉立德，35℃反應1h，加入一水檸檬酸終止反應，并保溫0.5h。分液、水洗得到有機相，減壓蒸餾得化合物Ⅲ；
步驟5在制得的化合物III中加入1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物Ⅳ干品54.94g，摩爾收率78.69％，純度99.50％。
實施例四
步驟1制備化合物Ⅰ-NaBr-醋酸異丙酯溶液：0.1833mol化合物I，1L的醋酸異丙酯，2.0mol的NaBr，加入到2L燒瓶中，25℃攪拌30min，降溫至20℃，加入TEMPO；
步驟2制備NaClO-NaHCO3水溶液：1.25molNaHCO3溶于360ml水中，5-10℃溫度下在溶液中滴加入含有0.184mol的有效氯的NaClO水溶液；
步驟3將步驟2制備的NaClO-NaHCO3水溶液滴加到化合物I-NaBr的醋酸異丙酯溶液中，20-25℃溫度下在60min內滴完，然后加入硫代硫酸鈉溶液終止反應，分層取有機相，采用NaCl水溶液洗滌，得到化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液；
步驟4向化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液，加入磷葉立德，20℃反應1h，加入一水檸檬酸終止反應，并保溫0.5h。分液、水洗得到有機相，減壓蒸餾得化合物Ⅲ；
步驟5在制得的化合物III中加入1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物Ⅳ干品55.94g，摩爾收率80.00％，純度99.00％。