本發(fā)明涉及一種氨蝶呤鈉藥物中間體氰乙酰胺的合成方法。

背景技術：

氨蝶呤鈉為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞的合成，而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質合成的作用則較弱，本品主要作用于細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。氰乙酰胺作為氨蝶呤鈉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氨蝶呤鈉藥物中間體氰乙酰胺的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器的反應容器中，加入500ml的N-(3-羥基苯基)乙酰胺溶液，控制攪拌速度100—160rpm,緩慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液溫度至40--45℃，保持攪拌速度維持90—120min,降低溶液溫度至5--8℃，析出固體，抽濾，固體物用三氟代乙酸溶液步驟(i)所述的洗滌5—7次，在氮氣氛圍中干燥，得淺黃色固體，用500ml環(huán)己烷溶液重結晶，得白色結晶體氰乙酰胺；其中，步驟(i)所述的N-(3-羥基苯基)乙酰胺溶液的質量分數(shù)為65—75％，步驟(i)所述的三氟代乙酸溶液質量分數(shù)為85—90％，步驟(i)所述的環(huán)己烷溶液質量分數(shù)為95—98％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種氨蝶呤鈉藥物中間體氰乙酰胺的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器的反應容器中，加入500ml質量分數(shù)為65％的N-(3-羥基苯基)乙酰胺溶液，控制攪拌速度100rpm,緩慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液溫度至40℃，保持攪拌速度維持90min,降低溶液溫度至5℃，析出固體，抽濾，固體物用質量分數(shù)為85％三氟代乙酸溶液步驟(i)所述的洗滌5次，在氮氣氛圍中干燥，得淺黃色固體，用500ml質量分數(shù)為95％環(huán)己烷溶液重結晶，得白色結晶體氰乙酰胺214.71g,收率71％。

實例2：

在安裝有攪拌器的反應容器中，加入500ml質量分數(shù)為70％的N-(3-羥基苯基)乙酰胺溶液，控制攪拌速度130rpm,緩慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液溫度至42℃，保持攪拌速度維持110min,降低溶液溫度至6℃，析出固體，抽濾，固體物用質量分數(shù)為87％三氟代乙酸溶液步驟(i)所述的洗滌6次，在氮氣氛圍中干燥，得淺黃色固體，用500ml質量分數(shù)為97％環(huán)己烷溶液重結晶，得白色結晶體氰乙酰胺223.78g,收率74％。

實例3：

在安裝有攪拌器的反應容器中，加入500ml質量分數(shù)為75％的N-(3-羥基苯基)乙酰胺溶液，控制攪拌速度160rpm,緩慢分批次加入氰乙酸乙酯3.6mol,升高溶液溫度至45℃，保持攪拌速度維持120min,降低溶液溫度至8℃，析出固體，抽濾，固體物用質量分數(shù)為90％三氟代乙酸溶液步驟(i)所述的洗滌7次，在氮氣氛圍中干燥，得淺黃色固體，用500ml質量分數(shù)為98％環(huán)己烷溶液重結晶，得白色結晶體氰乙酰胺238.90g,收率79％。