本發(fā)明涉及一種乙胺嘧啶藥物中間體對(duì)氯芐腈的合成方法。

背景技術(shù)：

乙胺嘧啶對(duì)某些惡性瘧及間日瘧原蟲(chóng)的紅外期有抑制作用，對(duì)紅內(nèi)期的抑制作用僅限于未成熟的裂殖體階段，能抑制滋養(yǎng)體的分裂。瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期不能利用環(huán)境中出現(xiàn)的葉酸，而必須自行合成，乙胺嘧啶是二氫葉酸還原酶的抑制劑，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，進(jìn)而影響嘌呤及嘧啶核苷酸的生物合成，最后使核酸合成減少，使細(xì)胞核的分裂和瘧原蟲(chóng)的繁殖受到抑制。瘧原蟲(chóng)的DNA合成主要發(fā)生在滋養(yǎng)體階段，在裂殖體期合成甚少，故乙胺嘧啶主要作用于進(jìn)行裂體增殖的瘧原蟲(chóng)，對(duì)已發(fā)育完成的裂殖體則無(wú)效。口服后在腸道吸收較慢但完全，6小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)高峰，它的抗葉酸作用可持續(xù)48小時(shí)以上。主要分布于紅、白細(xì)胞及肺、肝、腎、脾等器官中。本品能通過(guò)胎盤，經(jīng)腎臟緩慢排出。服藥后5～7日內(nèi)約有10％～20％的原形物自尿中排出，可持續(xù)30日以上。本品也可由乳汁排出。t1/2β為80～100小時(shí)。血漿濃度為10～100mg/L時(shí)，能抑制惡性瘧原蟲(chóng)敏感株的血內(nèi)裂殖體。對(duì)氯芐腈作為乙胺嘧啶藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種乙胺嘧啶藥物中間體對(duì)氯芐腈的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對(duì)氯芐(2)1.3mol,氯化亞錫0.56mol,控制攪拌速度在130—160rpm,升高溶液溫度至90--95℃，緩慢加入氰胺(3)1.5—1.7mol,滴加時(shí)間控制在1—2h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)4—5h,降低溶液溫度至10--15℃，加入氯化鈉溶液230ml,分去水層，油層用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，減壓蒸餾，餾分在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對(duì)氯芐腈(1)；

其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15—20％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.7—1.8kPa,步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種乙胺嘧啶藥物中間體對(duì)氯芐腈的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對(duì)氯芐(2)1.3mol,氯化亞錫0.56mol,控制攪拌速度在130rpm,升高溶液溫度至90℃，緩慢加入氰胺(3)1.5mol,滴加時(shí)間控制在1h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h,降低溶液溫度至10℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％氯化鈉溶液230ml,分去水層，油層用溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％乙腈洗滌，1.7kPa減壓蒸餾，餾分在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對(duì)氯芐腈165.98g,收率84％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對(duì)氯芐(2)1.3mol,氯化亞錫0.56mol,控制攪拌速度在140rpm,升高溶液溫度至92v，緩慢加入氰胺(3)1.6mol,滴加時(shí)間控制在1h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h,降低溶液溫度至13℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17％氯化鈉溶液230ml,分去水層，油層用硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為77％乙腈洗滌，1.7kPa減壓蒸餾，餾分在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對(duì)氯芐腈171.91g,收率87％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對(duì)氯芐(2)1.3mol,氯化亞錫0.56mol,控制攪拌速度在160rpm,升高溶液溫度至95℃，緩慢加入氰胺(3)1.7mol,滴加時(shí)間控制在2h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)5h,降低溶液溫度至15℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％氯化鈉溶液230ml,分去水層，油層用溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％乙腈洗滌，1.8kPa減壓蒸餾，餾分在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體對(duì)氯芐腈179.82g，收率91％。