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一種LCZ?696關(guān)鍵中間體的制備方法與流程

文檔序號(hào):12241304閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:

1.一種LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:包括步驟:

A.制備N(xiāo)aHCO3-NaClO水溶液:將NaHCO3加入水中攪拌溶清,將NaHCO3水溶液降溫最終恒溫至10-20℃,向其中滴加入NaClO溶液;

B.制備化合物I-NaBr-TEMPO醋酸異丙酯溶液:將醋酸異丙酯、化合物I、NaBr依次加入到反應(yīng)釜中,20-35℃攪拌20-40min充分溶解后,加入TEMPO;

C.制備化合物II:將步驟B制備的NaHCO3-NaClO水溶液快速滴加到化合物Ⅰ-NaBr-TEMPO醋酸異丙酯溶液中,反應(yīng)釜內(nèi)溫度恒溫在10-35℃,反應(yīng)時(shí)間1-5h;

D.提純化合物II:滴加硫代硫酸鈉或五水硫代硫酸鈉水溶液終止反應(yīng),反應(yīng)產(chǎn)物靜置分層,收集有機(jī)相,有機(jī)相先后用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗滌后即得,化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液;

E.制備化合物IV;

其中:所述化合物I的結(jié)構(gòu)式為:

所述化合物II的結(jié)構(gòu)式為:

所述化合物III的結(jié)構(gòu)式為:

所述化合物IV的結(jié)構(gòu)式為:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟E包括如下步驟:向步驟D制得的化合物Ⅱ的醋酸異丙酯溶液中加入磷葉立德,30-35℃反應(yīng)1h,加入一水檸檬酸終止反應(yīng),并保溫0.5h。分液,水洗,得到有機(jī)相,減壓蒸餾,得化合物Ⅲ的有機(jī)物;加入氫氧化鋰,78-82℃保溫回流1h,降溫析晶,所述氫氧化鋰投加當(dāng)量為6-8eq,所述投加當(dāng)量以化合物I計(jì)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟A中所用NaClO有效氯含量不小于質(zhì)量分?jǐn)?shù)6.5%。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟A中所用NaClO有效氯含量不大于質(zhì)量分?jǐn)?shù)8.5%。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟A中NaClO有效氯的投加當(dāng)量為0.80-1.50eq,所述投加當(dāng)量以化合物I計(jì)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟A中NaClO的投加當(dāng)量為1.20-1.60eq,所述投加當(dāng)量以化合物I計(jì)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟A中NaClO的投加當(dāng)量為1.20-1.40eq,所述投加當(dāng)量以化合物I計(jì)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟C中滴加的NaHCO3-NaClO水溶液溫度為10-35℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟C中滴加的NaHCO3-NaClO水溶液溫度為10-15℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的LCZ-696關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于:所述步驟B中NaBr的投加當(dāng)量為2-5eq,所述步驟A中NaHCO3的投加當(dāng)量為2-8eq,所述步驟D中硫代硫酸鈉或五水硫代硫酸鈉的投加當(dāng)量為0.4-1.6eq,述步驟E中磷葉立德的投加當(dāng)量為1.1-1.5eq,所述投加量均以化合物I計(jì)。

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