本發(fā)明涉及一種普羅帕酮藥物中間體3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素的合成方法。

背景技術(shù)：

普羅帕酮藥物是一類新型結(jié)構(gòu)的抗心律失常藥，屬于第一類(即直接作用于細胞膜的)抗心律失常藥。在離體動物心肌的實驗結(jié)果指出，0.5～1μg/ml時可降低收縮期的去極化作用，因而延長傳導(dǎo)，動作電位的持續(xù)時間及有效不應(yīng)期也稍有延長，并可提高心肌細胞閾電位，明顯減少心肌的自發(fā)興奮性。它既作用于心房、心室(主要影響浦金野纖維，對心肌的影響較小)，也作用于興奮的形成及傳導(dǎo)。臨床資料表明，治療劑量(口服300mg及靜注30mg)時可降低心肌的應(yīng)激性，作用持久，PQ及QRS均增加，延長心房及房室結(jié)的有效不應(yīng)期。它對各種類型的實驗性心律失常均有對抗作用?？剐穆墒СＷ饔门c其膜穩(wěn)定作用及競爭性β阻斷作用有關(guān)。它尚有微弱的鈣桔抗作用(比維拉帕米弱100倍)，并能干擾鈉快通道。尚有輕度的抑制心肌作用，增加末期舒張壓，減少搏出量，其作用均與用藥的劑量成正比。它還有輕度降壓和減慢心率作用。離體實驗表明普羅帕酮能松弛冠狀動脈及支氣管平滑肌。口服后自胃腸道吸收良好，服后2～3小時抗心律失常作用達峰效。作用可持續(xù)8小時以上，其t1/2為3.5～4小時?？诜樟己?，主要分布于肝組織，其濃度比心臟及肝臟組織內(nèi)高10倍。單項服藥血漿半衰期3～4小時，多次服藥為6～7小時，口服后0.5～1小時起效，2～3小時達最大作用，可維持8小時以上。主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物為5-羥基-丙胺基苯丙酮具有藥理活性，約10％以原藥經(jīng)腎排出，90％以上以氧化代謝物經(jīng)腸道及腎臟清除。3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素作為普羅帕酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種普羅帕酮藥物中間體3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入4-羥基香豆素(2)0.21mol,α-乙基芐基胺(3)0.26—0.29mol,升高溶液溫度至110--115℃，反應(yīng)時間3—5h,降低溶液溫度至10--15℃，加入亞硫酸鉀溶液300ml,用乙腈提取過量的α-乙基芐基胺，將溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，將濾餅加入2.3L溴化鉀溶液，升高溶液溫度至90--95℃，維持2—3h,降低溶液溫度至5--9℃，析出固體，環(huán)己烷洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素(1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為30—35％，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為60—65％，步驟(i)所述的草酸溶液質(zhì)量分數(shù)為20—25％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為70—75％，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為90—95％。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種普羅帕酮藥物中間體3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素的合成方法

實例1：

在反應(yīng)容器中加入4-羥基香豆素(2)0.21mol,α-乙基芐基胺0.26mol,升高溶液溫度至110℃，反應(yīng)時間3h,降低溶液溫度至10℃，加入質(zhì)量分數(shù)為30％亞硫酸鉀溶液300ml,用質(zhì)量分數(shù)為60％乙腈提取過量的α-乙基芐基胺，將溶液倒入1.3L質(zhì)量分數(shù)為20％草酸溶液，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，將濾餅加入2.3L溴化鉀溶液，升高溶液溫度至90℃，維持2h,降低溶液溫度至5℃，析出固體，質(zhì)量分數(shù)為70％環(huán)己烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素48.80g,收率83％。

實例2：

在反應(yīng)容器中加入4-羥基香豆素(2)0.21mol,α-乙基芐基胺0.28mol,升高溶液溫度至113℃，反應(yīng)時間4h,降低溶液溫度至12℃，加入質(zhì)量分數(shù)為32％亞硫酸鉀溶液300ml,用質(zhì)量分數(shù)為62％乙腈提取過量的α-乙基芐基胺，將溶液倒入1.3L質(zhì)量分數(shù)為23％草酸溶液，析出固體，過濾，硫酸鉀溶液洗滌，將濾餅加入2.3L溴化鉀溶液，升高溶液溫度至92℃，維持2h,降低溶液溫度至7℃，析出固體，質(zhì)量分數(shù)為72％環(huán)己烷洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為92％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素51.56g,收率87％。

實例3：

在反應(yīng)容器中加入4-羥基香豆素(2)0.21mol,α-乙基芐基胺0.29mol,升高溶液溫度至115℃，反應(yīng)時間5h,降低溶液溫度至15℃，加入質(zhì)量分數(shù)為35％亞硫酸鉀溶液300ml,用質(zhì)量分數(shù)為65％乙腈提取過量的α-乙基芐基胺，將溶液倒入1.3L質(zhì)量分數(shù)為25％草酸溶液，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，將濾餅加入2.3L溴化鉀溶液，升高溶液溫度至95℃，維持3h,降低溶液溫度至9℃，析出固體，質(zhì)量分數(shù)為75％環(huán)己烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為95％硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體3-(α-乙基芐基)-4-羥基香豆素53.51g,收率91％。