本發(fā)明涉及一類3-烴基-5,6-二氧取代苯酞化合物及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

神經(jīng)炎癥與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理進(jìn)程密切相關(guān)。這些疾病涉及阿爾茲海默病、血管性癡呆、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化病、糖尿病神經(jīng)病變，以及缺血性腦卒中、出血性腦卒中、外傷引起的腦組織損傷等。此外，長(zhǎng)期或過(guò)度的炎癥反應(yīng)還可能導(dǎo)致抑郁、焦慮等精神疾病。大腦中的炎癥是由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性的星形膠質(zhì)細(xì)胞所誘發(fā)的。這些細(xì)胞是腦內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，生理狀態(tài)下在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)揮清除病原微生物等外源物質(zhì)及自身壞死細(xì)胞的作用，以維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；病理狀態(tài)下，膠質(zhì)細(xì)胞在各種病原物質(zhì)的刺激下持續(xù)激活，大量分泌多種炎性因子，如腫瘤壞死因子-α、白介素-1β和干擾素-γ等，形成病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷甚至死亡，誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)病變。近年的研究發(fā)現(xiàn)，卒中后神經(jīng)細(xì)胞釋放的危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMPs）—過(guò)氧化物還原酶家族（Prxs）喪失抗氧化活性，但能激活巨噬細(xì)胞TLR2/TLR4而介導(dǎo)神經(jīng)炎性，是卒中后腦組織損傷的核心病理生理機(jī)制[Nature Medicine. 2011, 17: 796; Nature Medicine. 2012, 18: 858]。

影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的另一個(gè)重要因素是機(jī)體物質(zhì)和能量的供應(yīng)不足或者失衡，尤其是腦血管病變導(dǎo)致的糖氧供應(yīng)缺乏及其它物質(zhì)能量代謝的失衡。例如，神經(jīng)退行性病變的發(fā)生發(fā)展與糖尿病、肥胖、高膽固醇血癥等糖脂代謝異常之間存在明顯的正相關(guān)性。在發(fā)病早期，大腦對(duì)糖的利用及腦血流均出現(xiàn)明顯下降，導(dǎo)致患者腦部微循環(huán)血流狀態(tài)改變，限制了腦血流的代償，使供給腦的氧氣、葡萄糖等不足，最終造成神經(jīng)系統(tǒng)物質(zhì)能量代謝的紊亂，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

因此，抑制病理狀態(tài)下的炎性因子過(guò)度釋放，改善腦部的物質(zhì)能量代謝是減輕神經(jīng)損傷的重要干預(yù)策略。

我國(guó)天然藥物資源豐富，應(yīng)用歷史悠久，是現(xiàn)代藥物研發(fā)的寶貴財(cái)富。對(duì)來(lái)源于傳統(tǒng)藥物的天然產(chǎn)物進(jìn)行活性篩選與結(jié)構(gòu)修飾至今仍是發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的有效手段。丁基苯酞（Butylphthalide，NBP）是從芹菜籽中提取得到的一種苯酞化合物。川芎、當(dāng)歸、藁本等也含有該成分。目前其人工合成的消旋體作為我國(guó)原創(chuàng)的新化學(xué)實(shí)體藥物在臨床上用于輕、中度急性缺血性腦卒中的治療。研究表明，丁基苯酞具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，能增加缺血區(qū)腦血流量和重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)、保護(hù)線粒體功能、抑制血小板聚集和血栓形成、改善全腦缺血后的能量代謝、減輕神經(jīng)功能損傷的程度，涉及腦缺血病理的多個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)腦卒中具有顯著的治療效果。此外，丁基苯酞對(duì)阿爾茲海默病、血管性癡呆、帕金森病、糖尿病所致神經(jīng)病變、記憶障礙、腦卒中、外傷性腦損傷、癲癇、抑郁癥等許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有一定的改善作用。

然而丁基苯酞也存在一些不足。例如，該化合物為高沸點(diǎn)油狀物，其精制純化對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求高；在體內(nèi)不穩(wěn)定，代謝清除快；常溫下為油狀物，不便于制備口服固體制劑，目前僅有軟膠囊供口服使用；具有特殊氣味，可能引起不適。

研究發(fā)現(xiàn)，2-（α-羥基戊基）苯甲酸及其鹽在血漿會(huì)快速發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成丁基苯酞。將丁基苯酞與堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化成前體藥物，即2-（α-羥基戊基）苯甲酸及其鹽，可以改善丁基苯酞自身水溶性差的缺陷。但是，2-（α-羥基戊基）苯甲酸及其鹽，包括鉀、鈉、鈣、鎂、鋅等無(wú)機(jī)鹽和芐胺、嗎啉、二乙胺等有機(jī)胺鹽，往往存在結(jié)晶性差、吸濕性強(qiáng)、易分解、在酸性或中性環(huán)境下不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。此外，2-（α-羥基戊基）苯甲酸的鉀鹽或鈉鹽的水溶液呈堿性（通常pH > 9），存在一定的生理刺激性。

本發(fā)明人針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，設(shè)計(jì)并合成了一系列的苯酞化合物，從中篩選到了活性更強(qiáng)、安全性更好、成藥性質(zhì)更佳的苯酞化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服丁基苯酞存在的缺陷和不足，獲得更好的苯酞類藥物，申請(qǐng)人提出了本發(fā)明。

本發(fā)明的第一方面，提供一類苯酞化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、前體藥物，其特征在于選自通式Ⅰ：

(Ⅰ)

其中：R₁選自C3–C6烴基；R₂、R₃獨(dú)立地選自氫、C1–C3烷基、乙酰基。

本發(fā)明所述的“烴基”是指，直鏈或支鏈的脂烴基，包括烷基、烯基、炔基。

本發(fā)明所述的“溶劑化物”是指，通式Ⅰ表示的化合物在結(jié)晶過(guò)程中，與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子締合而成的聚集體。溶劑分子可以為水或其它有機(jī)溶劑（如乙醇、異丙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮等）。

本發(fā)明所述的“前體藥物”是指，通式Ⅰ表示的苯酞化合物與堿反應(yīng)，發(fā)生內(nèi)酯開(kāi)環(huán)反應(yīng)而生成的羧酸及其鹽。上述的堿包括無(wú)機(jī)堿（如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣等）、有機(jī)堿（如芐胺、嗎啉、乙二胺、乙醇胺、哌嗪、膽堿、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺等）。上述的羧酸及其鹽可在體內(nèi)生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化成母體藥物（通式Ⅰ表示的苯酞化合物）。

在通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明所述的苯酞化合物，其特征在于R₁選自正丙基、正丁基、正戊基、2-烯丙基、2-烯丁基、3-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、1-甲基-2-烯丙基、2-甲基-2-烯丙基、1,1-二甲基-2-烯丙基、1,2-二甲基-2-烯丙基、3-甲基-2-烯丁基、2,2-二甲基-3-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、4-甲基-3-烯戊基、1-甲基-1-乙烯基、1-乙基-1-乙烯基、1-丙基-1-乙烯基、2-炔丙基、3-炔丁基； R₂和R₃獨(dú)立地選自氫、甲基、乙?；?/p>

本發(fā)明所述的苯酞化合物，進(jìn)一步優(yōu)選自以下化合物：

C-1 C-2 C-3

C-4 C-5 C-6

C-7 C-8 C-9

C-10 C-11 C-12

C-13 C-14 C-15

本發(fā)明的第二方面，提出的苯酞化合物可以通過(guò)如下方法制備得到：

化合物1與HCl、37%甲醛溶液10~80℃反應(yīng)4~12小時(shí)，得到化合物2。以CCl₄或苯為溶劑，過(guò)氧化苯甲酰為催化劑，化合物2與N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）20~100℃反應(yīng)2~8小時(shí)，得到化合物3。化合物3與水20~100℃反應(yīng)1~4小時(shí)，生成化合物4。化合物4與鹵代烷的格氏試劑（如R₁MgBr、R₁MgCl等）反應(yīng)生成目標(biāo)化合物5。

本發(fā)明的第三方面，提供一種藥物組合物，它包含安全有效量的一種或多種苯酞化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、前體藥物。

本發(fā)明所述的“組合物”是指，通過(guò)將一種以上物質(zhì)或組份混和而成的產(chǎn)品。本發(fā)明的組合物包含1 wt%（重量百分比）至95 wt%、優(yōu)選地為10 wt%至80 wt%的第一方面所述的苯酞化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、前體藥物，以所述藥物組合物的總重量計(jì)。

本發(fā)明所述的“安全有效量”是指，本發(fā)明的苯酞化合物的給藥劑量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。本發(fā)明化合物的安全有效量可根據(jù)給藥途徑，患者的年齡、體重、疾病類型及其嚴(yán)重程度等變化。對(duì)于體重60 kg的人而言，每日給藥劑量通常為10 mg至1500 mg，優(yōu)選地為30 mg至600 mg?？梢淮位蚍侄啻谓o藥。

作為優(yōu)選的實(shí)施方案之一，該藥物組合物可進(jìn)一步加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體制成藥學(xué)上可接受的藥物制劑。

本發(fā)明所述的“藥學(xué)上可接受的載體”是指，一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖耸侵?，組合物中各組分能和本發(fā)明的苯酞化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低苯酞化合物的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體包括糖（如蔗糖、乳糖、葡萄糖等）、淀粉（如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉等）、纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等）、糊精及其衍生物、微粉硅膠、明膠、滑石粉、硫酸鈣、固體潤(rùn)滑劑（如硬脂酸鎂、硬脂酸等）、植物油（如大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、蓖麻油、棉籽油、玉米胚芽油、棕櫚油等）、醇類溶劑（如乙醇、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇等）、表面活性劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無(wú)熱源水。

本發(fā)明所述的“藥物制劑”包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、滴丸劑、散劑、錠劑、注射劑、凍干粉針、糖漿劑、口服液、貼劑、吸入粉霧劑、噴霧劑，經(jīng)口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、舌下、透皮、口腔噴霧、鼻腔噴霧途徑給藥。

本發(fā)明的第四方面，提供第一方面所述的苯酞化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、前體藥物或第三方面所述的藥物組合物的用途，用于制備預(yù)防和/或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。

本發(fā)明所述的“神經(jīng)系統(tǒng)疾病”包括阿爾茲海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化病、糖尿病神經(jīng)病變、缺血性腦卒中、出血性腦卒中、腦外傷引起的神經(jīng)損傷、抑郁癥、血管性癡呆、神經(jīng)性疼痛。

在另一優(yōu)選例中，所述預(yù)防和/或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病是通過(guò)抑制病理狀態(tài)下的炎癥因子過(guò)度釋放實(shí)現(xiàn)的。

在另一優(yōu)選例中，用于所述預(yù)防和/或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病是通過(guò)改善腦血管和血流狀態(tài)，調(diào)節(jié)腦內(nèi)物質(zhì)能量代謝實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明的第五方面，提供第一方面所述的苯酞化合物及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、前體藥物或第三方面所述的藥物組合物的用途，用于：

（a）制備預(yù)防和/或治療由炎癥誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞損傷的藥物；

（b）用于制備預(yù)防和/或治療由腦血管阻塞誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞損傷的藥物。

附圖說(shuō)明

以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：

圖1為空白組、模型組和經(jīng)不同濃度本發(fā)明化合物(C-1至C-6)及丁基苯酞(NBP)處理后的RAW264.7巨噬細(xì)胞分泌NO的濃度。與模型組比較：*P<0.05、**P<0.01。

圖2為本發(fā)明化合物(C-1至C-3)及丁基苯酞(NBP)對(duì)小鼠腦缺血神經(jīng)病理學(xué)改變的影響。