一種鹽酸普羅帕酮緩釋微丸膠囊劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，設(shè)及一種鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑及其制備方法 和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著屯、血管病的增加，屯、律失常疾病也隨著增加，約占屯、血管病的20%，屯、律失常 的種類很多，W屯、律不齊發(fā)生的頻率分類，大致可分為快速屯、律、慢性屯、率及不規(guī)則早期收 縮=大類。快速屯、律常見表現(xiàn)上是上屯、室及房室傳導(dǎo)障礙等。
[0003] 鹽酸普羅帕酬也化術(shù)〇3?肥U是具有局部麻醉作用的Ic類抗屯、律失常藥，鹽酸 普羅帕酬化學(xué)名稱為：3-苯基-1-[2-巧-(丙氨基）-2-徑基丙氧基]-苯基]-1-丙酬鹽酸 鹽，具有下式結(jié)構(gòu)，分子式：C21H27NO3?肥1，分子量：377. 92,其顏色為類白色或白色結(jié)晶，味 微苦，對光、濕、熱穩(wěn)定。
[0004]
陽〇化]鹽酸普羅帕酬在治療屯、律失常方面的主要作用是阻斷屯、肌細(xì)胞的鋼離子通道，其 電生理效應(yīng)有直接穩(wěn)定細(xì)胞膜作用及P受體阻斷作用，它可抑制快化+內(nèi)流，降低0相最 大上升速率，并可抑制慢Ca"內(nèi)流，降低慢反應(yīng)細(xì)胞的最大上升速率，減慢傳導(dǎo)速度。臨床 口服廣泛應(yīng)用于房性早搏，室性早搏，預(yù)防性屯、動過速的發(fā)作。1975年由德國化Ip地arm公 司首次合成，1982年我國仿制成功。常用的口服普通制劑，在服用后0. 5-1小時開始作用， 2-3小時達(dá)到血漿濃度峰值，作用持續(xù)4-8小時，因此普通片治療量日服3-6次，運(yùn)樣帶來諸 多不便，而且不良反應(yīng)多出現(xiàn)在給藥后的峰時，因此隨之而來出現(xiàn)了鹽酸普羅帕酬緩控制 劑的研究，緩釋制劑可降低普通片的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低藥物的不良反應(yīng)，并減少給藥 次數(shù)，方便病人使用。
[0006] 當(dāng)前市場上銷售的鹽酸普羅帕酬緩釋膠囊是由葛蘭素史克公司生產(chǎn)的，商品名為 Rythmol:S:R曝，美國專利US5, 681，588詳細(xì)介紹了該產(chǎn)品的制備工藝。該產(chǎn)品采用微片裝 膠囊的方法，將直徑2mm的緩釋微片裝進(jìn)膠囊中制得，其中每個膠囊中裝有大約60-70個微 片。微片裝膠囊的方法在生產(chǎn)上有諸多的弊端，首先微片的生產(chǎn)速度非常慢，需要經(jīng)過制 粒，干燥，整粒，混合，壓片等步驟才能將微片生產(chǎn)出來，同時由于微片的重量極?。s6-7 毫克每片），導(dǎo)致壓片過程的效率很低，在常規(guī)生產(chǎn)條件下，每小時的產(chǎn)量只有約1-3公斤； 與此同時，由于微片的非球形形狀，導(dǎo)致微片流動性差，其膠囊灌裝過程需要精密的數(shù)粒式 膠囊填充機(jī)，不僅價格較高，且效率較低。
[0007] 擠出滾圓造粒法是化k址ara于1964年發(fā)明，并申請了美國專利，Reynolds和 Conine于1970年首先將此法應(yīng)用于藥劑學(xué)領(lǐng)域并發(fā)表文章，它是目前制備球形顆粒中應(yīng) 用最廣泛的方法之一。擠出滾圓法具備W下特點(diǎn)：生產(chǎn)能力大，設(shè)備費(fèi)用較低；造粒范圍 廣，可W制造0. 3-30mm的球粒，且具有粒徑分布窄，造粒后球粒內(nèi)的含量均勻等優(yōu)勢。
[0008] 雖然擠出滾圓法相對于微片法具有很大的優(yōu)勢，但是至今未見W擠出滾圓法制備 鹽酸普羅帕酬緩釋膠囊的報道，運(yùn)主要是由于鹽酸普羅帕酬原料藥遇溶劑會誘發(fā)自身的粘 性，使物料結(jié)團(tuán)，使得制備濕軟材和擠出滾圓的工藝難度很大。
[0009] 因此，在本領(lǐng)域期望能夠通過利用擠出滾圓法成功制備鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠 囊制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑 及其制備方法和應(yīng)用。 W11] 為達(dá)到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0012] 一方面，本發(fā)明提供一種鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑，所述緩釋微丸膠囊劑包 含質(zhì)量百分比如下的組分：
[0013] 鹽酸普羅帕酬40-89. 99%
[0014] 填充劑 10-50%
[0015] 粘合劑 0.01-10%。
[0016] 本發(fā)明通過對配方中各組分含量的調(diào)整，尤其是加大填充劑的用量，從而成功得 到鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑。在本發(fā)明所述的鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑中，所 述填充劑的質(zhì)量百分比為10-50%，例如10%、12%、15%、18%、20%、23%、25%、28%、 30%、33%、35%、38%、40%、42%、44%、46%、48% 或 50%，優(yōu)選為 15-50%，進(jìn)一步優(yōu)選 為 20% -50%。
[0017] 當(dāng)填充劑的質(zhì)量百分比小于10%時，由于軟材太黏，無法得到成型的微丸，當(dāng)填充 劑的質(zhì)量百分比大于50%時，所得到的微丸總體積太大，要實(shí)現(xiàn)每個膠囊含有425毫克鹽 酸普羅帕酬，則需要的微丸體積很大，難W將所制備的微丸裝入膠囊中。
[0018] 在本發(fā)明所述的鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑中，所述鹽酸普羅帕酬的質(zhì)量百分 比為 40-89.99%，例如40%、43%、45%、48%、50%、53%、55%、58%、60%、64%、68%、 70%、74%、78%、80%、82%、84%、88%、89% 或 89. 99%。
[0019] 在本發(fā)明所述的鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑中，所述填充劑為微晶纖維素、淀 粉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酬、簇甲基淀粉鋼、簇甲基纖維素鋼、乳糖或甘露醇中的任意一種 或至少兩種的組合；所述組合為微晶纖維素和淀粉的組合，微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉的組 合，微晶纖維素和交聯(lián)聚維酬的組合，微晶纖維素和簇甲基淀粉鋼的組合，微晶纖維素和乳 糖的組合，微晶纖維素和甘露醇的組合，預(yù)膠化淀粉和交聯(lián)聚維酬的組合，交聯(lián)聚維酬和簇 甲基淀粉鋼的組合，簇甲基淀粉鋼和簇甲基纖維素鋼的組合，簇甲基纖維素鋼、乳糖和甘露 醇的組合，交聯(lián)聚維酬、簇甲基淀粉鋼、乳糖和甘露醇的組合等。
[0020] 優(yōu)選地，所述填充劑為微晶纖維素、淀粉或預(yù)膠化淀粉中的任意一種或至少兩種 的組合；所述組合為微晶纖維素和淀粉的組合，微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉的組合，淀粉和預(yù) 膠化淀粉的組合，微晶纖維素、淀粉和預(yù)膠化淀粉的組合。
[0021] 在本發(fā)明所述的鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑中，所述粘合劑為徑丙纖維素、徑 丙甲纖維素、聚維酬、聚氧乙締或海藻酸鋼中的一種或幾種的組合物任意一種或至少兩種 的組合；所述組合可W是徑丙甲纖維素和聚維酬的組合，徑丙甲纖維素和聚氧乙締的組合， 徑丙甲纖維素和海藻酸鋼的組合，徑丙甲纖維素、聚維酬和聚氧乙締的組合，徑丙甲纖維 素、聚維酬和海藻酸鋼的組合、聚維酬、聚氧乙締和海藻酸鋼的組合，徑丙甲纖維素、聚維 酬、聚氧乙締和海藻酸鋼的組合等。
[0022] 在本發(fā)明所述的鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑中，所述粘合劑的質(zhì)量百分比為 0. 01-10%，例如 0. 01%、0. 05%、0. 08%、1%、1. 3%、1. 5%、1. 8%、2%、2. 4%、2. 8%、3%、 3. 4%、3. 8%、4%、4. 5%、4. 8%、5%、5. 5%、5. 8%、6%、6. 3%、6. 5%、6. 8%、7%、7. 5%、 7. 8%、8%、8. 5%、8. 8%、9%、9. 5%、9. 8%或 10%。
[0023] 在本發(fā)明所述的鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑中，所述鹽酸普羅帕酬緩釋微丸的 顆粒直徑為14-30目，例如14目、15目、16目、17目、18目、19目、20目、21目、22目、23目、 24目、25目、26目、27目、28目、29目或30目，優(yōu)選16-20目。
[0024] 另一方面，本發(fā)明提供了一種制備鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑的方法，所述方 法采用擠出滾圓法，包括W下步驟：
[00巧](1)將鹽酸普羅帕酬和填充劑混勻，加入粘合劑溶液制成軟材；
[0026] 似將步驟（1)制備得到的軟材在擠出滾圓機(jī)中進(jìn)行擠出和滾圓，得到濕微丸；
[0027] 做將步驟似制備得到的濕微丸干燥、篩分、裝入膠囊得到所述鹽酸普羅帕酬緩 釋微丸膠囊劑。
[0028] 由于鹽酸普羅帕酬原料藥遇溶劑會誘發(fā)自身的粘性，使物料易于結(jié)團(tuán)，同時鹽酸 普羅帕酬的規(guī)格為425mg，屬于大劑量藥物，限制了輔料的用量，因此制備濕軟材和擠出滾 圓的工藝難度很大。目前技術(shù)大多是采用制備成微片，然后將微片填裝入膠囊的方法，然而 微片在制備中存在生產(chǎn)效率低，在微片填裝的過程中也很容易造成微片的破碎等。本發(fā)明 采用擠出滾圓法來制備鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊劑，通過對鹽酸普羅帕酬緩釋微丸膠囊 劑中各成分配比的控制，來克服現(xiàn)有技術(shù)利用擠出滾圓法無法成功制備鹽酸普羅帕酬緩釋 微丸的缺陷。
[0029] 在本發(fā)明工藝中，每個膠囊中鹽酸普羅帕酬的絕對含量不變，保持為425mg，因此 填充劑用量的增大會增加最終微丸的總重量和總體積，要實(shí)現(xiàn)每個膠囊中含有425mg鹽酸 普羅帕酬，則所需微丸的體積很大，給膠囊填裝帶來困難。本發(fā)明通過將填充劑在所述微 丸中的質(zhì)量百分比控制在10-50%，從而使得在制備軟材時具有合適的粘性，當(dāng)填充劑的量 小于配方總質(zhì)量的10%時，做制得的軟材太黏，無法進(jìn)行擠出滾圓操作，因此填充劑占總的 處方的質(zhì)量比不應(yīng)低于10%，優(yōu)選的，填充劑的量占總處方的質(zhì)量比應(yīng)大于15%，更加優(yōu) 選的，填充劑的用量占總的處方的質(zhì)量比應(yīng)大于20%，而當(dāng)填充劑的用量大于總處方質(zhì)量 的50%W上時，填充劑用量過多，會使得制得的微丸總