本發(fā)明涉及含碘染料木素衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域中的用途，尤其涉及在制備抗輻射損傷藥物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

輻射按作用方式可以分為電離輻射和非電離輻射，日常所說的輻射損傷大多是指電離輻射引起的損傷，電離輻射可直接或繼發(fā)性反應(yīng)非特異性地作用于機(jī)體，引起從細(xì)胞到整個(gè)機(jī)體功能異常和器質(zhì)性的改變甚至死亡。細(xì)胞內(nèi)輻射損傷主要是靶分子如蛋白質(zhì)、脂類、核酸，其中由輻射引起的DNA損傷是誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的主要原因(吳德昌,放射醫(yī)學(xué)[J].軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2001,第一版)。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，電離輻射損傷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑方面的研究成為近年以來的研究熱點(diǎn)，輻射可激活細(xì)胞內(nèi)的多條信號(hào)通路并誘導(dǎo)基因表達(dá)，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)對輻射損傷的各類反應(yīng)，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Watters D.Molecular mechanisms of ionizing radiation-induced apoptosis[J].Immunol Cell Biol,1999,77(3):263-271)。輻射防護(hù)劑又稱為抗輻射藥，在60年代后期其研究達(dá)到高峰，但由于高效、低毒的缺點(diǎn)，可供臨床應(yīng)用的輻射防護(hù)劑比較難發(fā)現(xiàn)，從而對輻射防護(hù)劑的期望逐漸淡薄，到70年代明顯下降。近年來隨著腫瘤放療的研究進(jìn)展以及核工業(yè)的迅速發(fā)展，國內(nèi)外對輻射防護(hù)劑的研究熱情又重新高漲(Mettler FA,Jr.,Brenner D,Coleman CN,et al.Can radiation risks to patients be reduced without reducing radiation exposure？The status of chemical radioprotectants[J].AJR Am J Roentgenol,2011,196(3):616-618)。目前國內(nèi)外研究較多的輻射防護(hù)劑主要是有以下幾種：1)含硫化合物：可將含硫化合物分為氨基硫醇類化合物、硫代硫酸酯、硫代磷酸酯化合物和硫脲類等，WR2721(氨磷汀)即屬于硫代磷酸酯化合物，它是由美國陸軍研究所較早開發(fā)的一種游離琉基的輻射防護(hù)藥，1999年，是美國FDA批準(zhǔn)的目前作為惟一一種能夠用于頭頸癌病人及患者的放療及輻射防護(hù)藥。氨磷汀(WR2721)因?yàn)槠渌幜看蟆⒕哂泻軓?qiáng)的毒副作用而受到限制，所以未能夠找到更加理想可靠的輻射防護(hù)劑，與之相關(guān)的研究也就從未中斷(Ito H,Meistrich ML,Barkley HT,et al.Protection of acute and late radiation damage of the gastrointestinal tract by WR-2721[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1986,12(2):211-219)；2)天然藥物：又分為植物藥、中藥復(fù)方、和抗氧化劑等，植物藥印度的植物羅勒屬sanctum葉的提取物東方蓼黃素和巢菜素屬于類黃酮化合物，2Gy照前給藥可以明顯降低染色體畸變率，WR-2721有相似的效果，但幾乎無任何全身的毒性，有效劑量與毒性劑量之間的范圍比較寬 (Andreopoulos D,Schleicher UM,Cotarelo CL,et al.Radioprotection of human endothelial cells with amifostine[J].Strahlenther Onkol,1999,175Suppl 4:34-36)，許多天然抗氧劑可以防護(hù)輻射引起的染色體損傷；3)細(xì)胞因子類：如造血生長因子、白介素類等，各種功能型因子的聯(lián)合使用調(diào)整了輻射后的微環(huán)境改變，促進(jìn)了骨髓重建，提高了治療效果，主要缺陷在于致炎癥作用；4)激素類藥物主要是雌激素類的藥物，可以恢復(fù)造血干細(xì)胞的功能、調(diào)節(jié)干細(xì)胞的增殖與分化，但激素類藥物對性器官具有很大的不良影響，長期使用會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)，女性會(huì)出現(xiàn)乳房脹痛、月經(jīng)失調(diào)；男性會(huì)引起睪丸萎縮、生精細(xì)胞抑制。綜上所述，雖然有如此多的治療選擇，但是各種藥物距離臨床的理想需要尚有差距，現(xiàn)有的技術(shù)方法未能有效地解決當(dāng)前抗輻射損傷藥物存在的缺點(diǎn)，需要我們繼續(xù)探索高效低毒的抗輻射藥物。我們在國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81273537)資助下，獲得本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是提供一種新的含碘染料木素衍生物，以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的需要。

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是提供所述含碘染料木素衍生物在制備治療和預(yù)防抗輻射損傷藥物方面的應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的：為了增強(qiáng)染料木素類化合物抗輻射損傷的活性，減少其不良反應(yīng)，發(fā)明人將能增強(qiáng)藥物脂溶性的碘與其它基團(tuán)引入染料木素類化合物中，以獲得一類新型的含碘染料木素衍生物，以滿足臨床用藥的需求。

本發(fā)明的含碘染料木素衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物：

其中，R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₀可以相同或不同，并且R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₀各自獨(dú)立地表示氫、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基、C3-C5炔基、C2-C5鏈烯基、C1-C5?；?、C1-C5酯基、磺酸基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如C2-C5烷氧基，如C3-C4烷氧基)、C3-C7環(huán)烷基、C7-C10芳烷基、氰基C1-C4烷基、硝基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、單或多羥基C1-C4烷基、C1-C3烷基硫代C1-C3烷基、C1-C4酰氧基C1-C3烷基、C1-C4酰基C1-C3烷基、巰基、硫代C1-C4烷基、氨基、胺基、胺基C1-C5烷基或氨基C1-C5烷基，其中，R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₀中至少一個(gè)為-I；優(yōu)選的是，R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₀中至少一個(gè)為-I，例如R₅,R₆,R₇,R₈,R₉,R₁₀中的1、2或3個(gè)為-I。

優(yōu)選，以上所述含碘染料木素衍生物具有以下通式(Ia)：

其中，R₁’、R₂’、Ra、Rb、Rc、Rd和Re可以相同或不同，并且R₁’、R₂’、Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自獨(dú)立地表示表示氫、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基、C3-C5炔基、C2-C5鏈烯基、C1-C5?；1-C5酯基、磺酸基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如C2-C5烷氧基，如C3-C4烷氧基)、C3-C7環(huán)烷基、C7-C10芳烷基、氰基C1-C4烷基、硝基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、單或多羥基C1-C4烷基、C1-C3烷基硫代C1-C3烷基、C1-C4酰氧基C1-C3烷基、C1-C4?；鵆1-C3烷基、巰基、硫代C1-C4烷基、氨基、胺基、胺基C1-C5烷基或氨基C1-C5烷基，其中，R_a,R_b,R_c,R_d,R_e中至少一個(gè)為-I，例如R_a,R_b,R_c,R_d,R_e中的1、2或3個(gè)為-I。

更優(yōu)選，以上所述含碘染料木素衍生物具有以下通式(Ib)：

其中，R₁’、R₂’可以相同或不同，并且R₁’、R₂’各自獨(dú)立地表示表示氫、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基、C3-C5炔基、C2-C5鏈烯基、C1-C5?；?、C1-C5酯基、磺酸基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如C2-C5烷氧基，如C3-C4烷氧基)、C3-C7環(huán)烷基、C7-C10芳烷基、氰基C1-C4烷基、硝基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、單或多羥基C1-C4烷基、C1-C3烷基硫代 C1-C3烷基、C1-C4酰氧基C1-C3烷基、C1-C4?；鵆1-C3烷基、巰基、硫代C1-C4烷基、氨基、胺基、胺基C1-C5烷基或氨基C1-C5烷基，其中，n＝1或2或3。

進(jìn)一步優(yōu)選，以上所述含碘染料木素衍生物具有以下通式(Ic)：

其中，R₁’、R₂’可以相同或不同，并且R₁’、R₂’各自獨(dú)立地表示表示氫、羧基、氰基、硝基、鹵素、羥基、C3-C5炔基、C2-C5鏈烯基、C1-C5酰基、C1-C5酯基、磺酸基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如C2-C5烷氧基，如C3-C4烷氧基)、C3-C7環(huán)烷基、C7-C10芳烷基、氰基C1-C4烷基、硝基C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、單或多羥基C1-C4烷基、C1-C3烷基硫代C1-C3烷基、C1-C4酰氧基C1-C3烷基、C1-C4?；鵆1-C3烷基、巰基、硫代C1-C4烷基、氨基、胺基、胺基C1-C5烷基或氨基C1-C5烷基。

進(jìn)一步優(yōu)選，對于通式(Ic)的含碘染料木素衍生物，R₁’、R₂’各自獨(dú)立地表示表示氫、羥基、C1-C6烷氧基(例如C2-C5烷氧基，如C3-C4烷氧基)。即，R₁’、R₂’各自獨(dú)立地表示表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。

更具體地說，以上所述的含碘染料木素衍生物是或包括：

4′-碘染料木素(化合物101)；

3′-碘染料木素(化合物102)；

2′-碘染料木素(化合物103)；

5,7-二甲氧基-4′-碘染料木素(化合物104)；

5,7-二乙氧基-4′-碘染料木素(化合物105)；

5,7-二丙氧基-4′-碘染料木素(化合物106)；

7-甲氧基-4′-碘染料木素(化合物107)；

7-乙氧基-4′-碘染料木素(化合物108)；

7-丙氧基-4′-碘染料木素(化合物109)；

5,7-二甲氧基-3′-碘染料木素(化合物110)；

5,7-二乙氧基-3′-碘染料木素(化合物111)；

5,7-二丙氧基-3′-碘染料木素(化合物112)；

7-甲氧基-3′-碘染料木素(化合物113)；

7-乙氧基-3′-碘染料木素(化合物114)；

7-丙氧基-3′-碘染料木素(化合物115)；

5,7-二甲氧基-2′-碘染料木素(化合物116)；

5,7-二乙氧基-2′-碘染料木素(化合物117)；

5,7-二丙氧基-2′-碘染料木素(化合物118)；

7-甲氧基-2′-碘染料木素(化合物119)；或

7-乙氧基-2′-碘染料木素(化合物120)。

本發(fā)明還提供以上所述的含碘染料木素衍生物在制備抗輻射損傷藥物方面的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供包括以上所述的含碘染料木素衍生物的一種抗輻射損傷的藥物組合物。

一般，所述的含碘染料木素衍生物在藥物組合物中的重量比為5％～70％(wt)，優(yōu)選7％～50％(wt)，更優(yōu)選10％～40％(wt)，更優(yōu)選15％～25％(wt)。

通常，藥物組合物的劑型是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或丸劑，或是注射劑或栓劑。

一般，含碘染料木素衍生物的抗輻射損傷作用指的是對工作在輻射環(huán)境中的人員及腫瘤放射治療患者的保護(hù)作用。

含碘染料木素衍生物有效劑量按照50～60kg體重為：0.30g～6.35g/天。

藥物組合物的所述劑型是通過含碘染料木素衍生物與適當(dāng)?shù)乃幱幂o料，如填充劑、黏合劑、滲透劑、潤滑劑、矯味劑等混合配制而成的。

本發(fā)明還提供上述衍生物的制備方法，該方法包括：

1)在催化劑存在下通過將HCl氣體通入到由單碘代苯乙腈(或二碘代苯乙腈或三碘代苯乙腈)與間苯三酚在溶劑中所形成的反應(yīng)體系中進(jìn)行反應(yīng)，獲得通式(II)的2,4,6-三羥基-(單、二或三)碘代-苯基芐基酮：

其中n＝1、2或3；和

2)將步驟1)中得到的化合物(II)在BF₃.Et₂O存在下在溶劑(如DMF)中在冰浴冷卻的情況下反應(yīng)(例如約8－15分鐘)，然后在升溫至60-80℃的情況下再加入PCl₅或MeSO2Cl進(jìn)行反應(yīng)(例如15-30分鐘)，加熱回流(例如1小時(shí))，然后冷卻結(jié)晶，得到通式(III)的(單、二或三)碘代染料木素衍生物：

其中n＝1、2或3；和

3)任選地，對步驟2)中獲得的衍生物進(jìn)一步取代改性(即利用取代基取代進(jìn)行改性)，獲得上述通式(I)、通式(Ia)、通式(Ib)或通式(Ic)的含碘染料木素衍生物。

在本申請中，“任選地”表示進(jìn)行或不進(jìn)行。

例如，本發(fā)明的含碘染料木素衍生物可以通過以下方法制備：在三頸瓶中加入對碘苯乙腈(0.04-0.08mol)、間苯三酚(0.02-0.06mol)、以乙醚為溶劑(20-50ml)，氯化鋅為催化劑(0.01-0.03mol)，在冰鹽浴條件下通入HCl氣體(10-50ml)0.5-10小時(shí)，觀察反應(yīng)介質(zhì)由無色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色。將反應(yīng)物在冰箱中靜置10-40小時(shí)后，再繼續(xù)通入HCl氣體(10-40ml)0.5-10小時(shí)，在冰箱中靜置10-80小時(shí)，取出反應(yīng)液，傾出乙醚，水浴加熱回流反應(yīng)0.1-2小時(shí)，重結(jié)晶得到2,4,6-三羥基-4ˊ-碘苯基芐基酮，將上步反應(yīng)得到的化合物(0.01-0.08mol)、BF₃.Et₂O(5-20ml)、DMF(5-30ml)在冰浴中反應(yīng)0.10-2小時(shí)，而后放入30-80℃的油浴箱中，再加入PCl₅(0.01-0.06mol)反應(yīng)0.1-4小時(shí)后，加熱回流0.1-5小時(shí)，放入冰箱中靜置。靜置10-34小時(shí)后用冰水水解，靜待其結(jié)晶，進(jìn)一步反應(yīng)得到本類化合物。

發(fā)明人經(jīng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，所述含碘染料木素衍生物抗輻射損傷效果好。

發(fā)明人經(jīng)用含碘染料木素衍生物進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，體外實(shí)驗(yàn)顯示，含碘染料木素衍生物可以顯著提高受γ射線照射之后大鼠小腸上皮細(xì)胞(IEC-6)及人巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞(Dami)的存活率；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示含碘染料木素衍生物能使受γ射線照射后動(dòng)物的存活率提高，對輻射所致的腸道損傷及造血系統(tǒng)損傷有較好的保護(hù)作用。

用含碘染料木素衍生物進(jìn)行治療時(shí)，可以是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑和丸劑等形式；也可以是注射劑、栓劑等給藥劑型。含碘染料木素衍生物的劑型是通過與適當(dāng)?shù)乃幱幂o料，如填充劑、黏合劑、滲透劑、潤滑劑、矯味劑等混合配制而成。其中，含碘染料木素衍生物在上述藥物制劑中的比重為10％～25％。

口服給藥，劑量根據(jù)患者的病情、給藥途徑、患者的年齡和體重的不同而改變，含碘染料木素衍生物有效劑量按照體重50kg～60kg為：0.20g～6.35g/天。

本發(fā)明優(yōu)選化合物的優(yōu)點(diǎn)：毒副作用小，當(dāng)使用抗輻射損傷的有效劑量時(shí)，既不引起體重減輕，也不引起系統(tǒng)毒性，可制備成藥品為工作在輻射環(huán)境中的人員及腫瘤放射治療患者服用。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

4ˊ-碘染料木素(化合物101)的制備

(1)在三頸瓶中一次加入對碘苯乙腈(0.04mol)、間苯三酚(0.02mol)、以乙醚(20ml)為溶劑，氯化鋅(0.012mol)為催化劑，在冰鹽浴條件下通入HCl氣體(30ml)1小時(shí)，觀察反應(yīng)介質(zhì)由無色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色。將反應(yīng)物在冰箱中靜置12小時(shí)后，再繼續(xù)通入HCl氣體(25ml)1小時(shí)，在冰箱中靜置2天，取出反應(yīng)液，傾出乙醚，水浴加熱回流反應(yīng)兩小時(shí)，重結(jié)晶得到通式IIa的2,4,6-三羥基-4ˊ-碘-苯基芐基酮。

(2)將上步反應(yīng)得到的化合物IIa(2,4,6-三羥基-4ˊ-碘苯基芐基酮)(0.005mol)、BF₃.Et₂O(50ml)、DMF(13ml)溶劑在冰浴中反應(yīng)約10分鐘，而后放入60-80℃的油浴箱中，再加入PCl₅(0.005mol)反應(yīng)20分鐘后，加熱回流1小時(shí)，放入冰箱中靜置。靜置12小時(shí)后用冰水水解，靜待其結(jié)晶，即獲得4ˊ-碘染料木素(化合物101)，產(chǎn)率87.25％，

相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

化合物101：MS(EI,70ev)m/z:380；Anal.Calcd.For C₁₅H₉IO₄:C,47.39；H,2.39；I,33.38；O,16.84；Found C,47.42；H,2.40；I,33.39；O,16.86.

實(shí)施例2 3ˊ-碘染料木素(化合物102)和2ˊ-碘染料木素(化合物103)的制備：參照實(shí)施例1進(jìn)行。相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

化合物102：MS(EI,70ev)m/z:380；Anal.Calcd.For C₁₅H₉IO₄:C,47.39；H,2.39；I,33.38；O,16.84；Found C,47.49；H,2.45；I,33.42；O,16.85.

化合物103：MS(EI,70ev)m/z:380；Anal.Calcd.For C₁₅H₉IO₄:C,47.39；H,2.39；I,33.38；O,16.84；Found C,47.29；H,2.29；I,33.36；O,16.75.

實(shí)施例3 5,7-二甲氧基-4ˊ-碘染料木素(化合物104)和7-甲氧基-4ˊ-碘染料木素(化合物108)的制備

0.3mmol 4ˊ-碘染料木素與3.0mmol溴甲烷在25mL丙酮中，以無水碳酸鉀為催化劑，加熱回流反應(yīng)12h，用二氯甲烷：丙酮為5:1柱層析，得到5,7-二甲氧基-4ˊ-碘染料木素(化合物104)和7-甲氧基-4ˊ-碘染料木素(化合物108)。

相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

化合物104：MS(EI,70ev)m/z:408；Anal.Calcd.For C₁₇H₁₃IO₄:C,50.02；H,3.21；I,31.09；O,15.68；Found C,50.12；H,3.27；I,31.13；O,15.76.

化合物108：MS(EI,70ev)m/z:408；Anal.Calcd.For C₁₇H₁₃IO₄:C,48.75；H,2.81；I,32.20；O, 16.24；Found C,50.33；H,3.15；I,31.04；O,15.48.

實(shí)施例4(化合物105、化合物106、化合物107、化合物109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120制備)：參照實(shí)施例3進(jìn)行。相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

化合物105：MS(EI,70ev)m/z:436；Anal.Calcd.For C₁₉H₁₇IO₄:C,52.31；H,3.93；I,29.09；O,14.67；Found C,52.41；H,3.87；I,29.15；O,14.57.

化合物106：MS(EI,70ev)m/z:464；Anal.Calcd.For C₂₁H₂₁IO₄:C,54.32；H,4.56；I,27.33；O,13.78；Found C,54.24；H,4.59；I,27.48；O,13.69.

化合物107：MS(EI,70ev)m/z:394；Anal.Calcd.For C₁₆H₁₁IO₄:C,48.75；H,2.81；I,32.20；O,16.24；Found C,48.65；H,2.85；I,32.25；O,16.25.

化合物109：MS(EI,70ev)m/z:622；Anal.Calcd.For C₁₈H₁₅IO₄:C,51.20；H,3.58；I,30.06；O,15.16；Found C,51.28；H,3.51；I,30.11；O,15.10.

化合物110：MS(EI,70ev)m/z:408；Anal.Calcd.For C₁₇H₁₃IO₄:C,50.02；H,3.21；I,31.09；O,15.68；Found C,C,50.47；H,2.89；I,31.26；O,15.38.

化合物111：MS(EI,70ev)m/z:436；Anal.Calcd.For C₁₉H₁₇IO₄:C,51.31；H,3.93；I,29.09；O,14.67；Found C,52.37；H,3.89；I,29.05；O,14.69.

化合物112：MS(EI,70ev)m/z:464；Anal.Calcd.For C₂₁H₂₁IO₄:C,54.32；H,4.56；I,27.33；O,13.78；Found C,54.46；H,4.43；I,27.38；O,13.73.

化合物113：MS(EI,70ev)m/z:394；Anal.Calcd.For C₁₆H₁₁IO₄:C,48.75；H,2.81；I,32.20；O,16.24；Found C,48.91；H,2.92；I,32.28；O,15.94.

化合物114：MS(EI,70ev)m/z:408；Anal.Calcd.For C₁₇H₁₃IO₄:C,50.02；H,3.21；I,31.09；O,15.68；Found C,50.16；H,3.12；I,31.25；O,15.47.

化合物115：MS(EI,70ev)m/z:422；Anal.Calcd.For C₁₈H₁₅IO₄:C,51.20；H,3.58；I,30.06；O,15.16；Found C,51.42；H,3.38；I,30.42；O,14.78.

化合物116：MS(EI,70ev)m/z:408；Anal.Calcd.For C₁₇H₁₃IO₄:C,50.02；H,3.21；I,31.09；O,15.68；Found C,50.08；H,3.23；I,31.11；O,15.70.

化合物117：MS(EI,70ev)m/z:436；Anal.Calcd.For C₁₉H₁₇IO₄:C,51.31；H,3.93；I,29.09；O,14.67；Found C,51.25；H,3.87；I,29.02；O,14.66.

化合物118：MS(EI,70ev)m/z:464；Anal.Calcd.For C₂₁H₂₁IO₄:C,54.32；H,4.56；I,27.33；O,13.78；Found C,54.39；H,4.47；I,27.36；O,13.81.

化合物119：MS(EI,70ev)m/z:394；Anal.Calcd.For C₁₆H₁₁IO₄:C,48.75；H,2.81；I,32.20；O,16.24；Found C,48.68；H,2.90；I,32.15；O,16.23.

化合物120：MS(EI,70ev)m/z:408；Anal.Calcd.For C₁₇H₁₃IO₄:C,50.02；H,3.21；I,31.09；O,15.68；Found C,50.15；H,3.20；I,31.03；O,15.71.

實(shí)施例5(對比實(shí)施例)

重復(fù)實(shí)施例1，只是在步驟1)中采用對溴苯乙腈代替對碘苯乙腈。獲得4ˊ-溴染料木素(化合物121)。

實(shí)施例6(試驗(yàn)實(shí)施例)

含碘染料木素衍生物對受照射細(xì)胞的保護(hù)作用

參照文獻(xiàn)(錢甜甜,何穎,王慶蓉,等.硼卡鈉對輻射損傷細(xì)胞增殖能力的影響.中國輻射衛(wèi)生,2012,21(3):257-259)的方法，取對數(shù)生長期的IEC-6細(xì)胞和Dami細(xì)胞，分別制成單細(xì)胞懸液。調(diào)整細(xì)胞數(shù)為2.5×10⁴/每孔接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔200μL，并將96孔培養(yǎng)板置于37℃,5％CO₂的孵箱中培養(yǎng)。24小時(shí)后吸棄培養(yǎng)液，分別加入添加有含碘染料木素衍生物的培養(yǎng)液，設(shè)5,10,25μM等三個(gè)濃度及空白對照組，每組設(shè)6個(gè)復(fù)孔；空白對照組給予同體積的DMSO。每種細(xì)胞分為照射前24小時(shí)給藥處理組和照射后30分鐘給藥處理組，其中IEC-6細(xì)胞受照射劑量為6Gy，Dami細(xì)胞受照劑量為4Gy，照射后繼續(xù)置于37℃,5％CO₂的孵箱中培養(yǎng)48小時(shí)，通過MTT法進(jìn)行細(xì)胞活性檢測實(shí)驗(yàn)，觀察含碘染料木素衍生物對不同細(xì)胞受照射后存活率的影響(表1-表2)。

表1.γ射線照射前加藥組細(xì)胞存活率比較(％,)

表2.γ射線照射后30分鐘各組細(xì)胞存活率比較(％,)

實(shí)施例7

含碘染料木素衍生物對γ射線照射小鼠白細(xì)胞數(shù)的影響

參照文獻(xiàn)(孫維琦,郭英,張義全,等.大豆異黃酮與大豆皂甙抗輻射作用的實(shí)驗(yàn)研究.中國輻射衛(wèi)生,2007,16(3):273-274)的方法，按體重將小鼠隨機(jī)分為空白對照組、照射模型組和含碘染料木素衍生物處理組(80mg/kg)，每組10只。實(shí)驗(yàn)期間，含碘染料木素衍生物處理組 小鼠每日分別經(jīng)口灌胃給予各組受試物，正常對照組和照射模型組給予等容量溶劑。每5天稱量一次體重，調(diào)整灌胃量。每日1次，連續(xù)灌胃30天，30天后給予小鼠以全身照射，照射后仍然給予受試物。受試物組小鼠與照射模型組小鼠均用⁶⁰Co-γ射線進(jìn)行一次全身照射，照射總吸收劑量為3.0Gy，照射距離為45cm，劑量率為1.0Gy/min。各組動(dòng)物分別于照射前、照射后第3天、照射后第14天三次采末梢血，計(jì)算白細(xì)胞總數(shù)。

結(jié)果：照射模型組和空白對照組比較，⁶⁰Co-γ射線照射后3天和照射后14天白細(xì)胞數(shù)明顯減少，有顯著的差異性，經(jīng)含碘染料木素衍生物處理組與對照模型組比較小鼠白細(xì)胞數(shù)均有不同程度的上升(表3)。

表3.含碘染料木素衍生物對γ射線照射小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)的影響(n＝10,)

實(shí)施例8 含碘染料木素衍生物對γ射線照射小鼠的保護(hù)作用

參照文獻(xiàn)(包俊,龍正海.魚腥草總黃酮的抗輻射效應(yīng)研究.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2010,28(8):1747-1748)的方法，將小鼠隨機(jī)分空白對照組及含碘染料木素衍生物處理組，每組動(dòng)物雌雄各半，各組小鼠用⁶⁰Co-γ射線一次性全身照射，照射距離50cm，小鼠單次全身性照射總劑量為8.0Gy，含碘染料木素處理組在照射前96h、72h、48h、24h，照后12h、24h各腹腔注射一次，每次劑量為2mg/kg，注射劑量為0.25mL/只。含碘染料木素衍生物組液體：用2.0mg/kg體重的物量溶于少量DMSO與生理鹽水混勻?？瞻讓φ战M液體與含碘染料木素衍生物組溶劑相同。

結(jié)果：γ射線照射后，空白對照組動(dòng)物出現(xiàn)精神萎靡，進(jìn)食減少，體重減輕，第8～11天進(jìn)入死亡高峰，第13天全部死亡；含碘染料木素衍生物處理組在觀察期(30天)內(nèi)有個(gè)別組出現(xiàn)小鼠死亡，但存活率較高(表4)。

表4.γ射線照射后各組小鼠死亡數(shù)統(tǒng)計(jì)

實(shí)施例9 急性毒性實(shí)驗(yàn)

參照文獻(xiàn)(黃志新,岳京麗,趙鳳生,等.槲寄生、杜仲的降血壓作用和急性毒性的實(shí)驗(yàn)研究.天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2003,15(3):245-248)的方法，以一次大劑量給小白鼠腹腔灌胃含碘染料木素衍生物101～120，連續(xù)觀察小白鼠行為活動(dòng)等指標(biāo)和毒性反應(yīng)程度，并在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)處死小白鼠進(jìn)行解剖，以獲得含碘染料木素衍生物101～120的化合物毒性資料。連續(xù)觀察14天，小白鼠無明顯行為異常，也未出現(xiàn)死亡，實(shí)驗(yàn)設(shè)定的最高劑量為2000mg/kg及其以下 劑量對小白鼠均無明顯毒性。

實(shí)施例10

含有通式(I)的化合物的散劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備。

實(shí)施例11

含有通式(I)的化合物的顆粒劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備。

實(shí)施例12

含有通式(I)的化合物的片劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備。

實(shí)施例13

含有通式(I)的化合物的膠囊劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備。

實(shí)施例14

含有通式(I)的化合物的注射劑，可由本領(lǐng)域公知的方法制備。