本發(fā)明涉及含有新型的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分的醫(yī)藥組合物。

背景技術：

酪氨酸激酶是將蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基特異性地磷酸化的酶，在細胞內(nèi)信號傳導系統(tǒng)中起著重要的作用，參與細胞的生存、分化、增殖、分泌等廣泛的生物學機能。作為與細胞因子信號傳導相關的細胞內(nèi)酪氨酸激酶，已知兩面神激酶(januskinase，也稱為jak)家族。jak家族中存在jak1、jak2、jak3、酪氨酸激酶2(tyrosinekinase2，也稱為tyk2)4種酶。通過細胞因子與細胞因子受體結合，jak被磷酸化，將受體的酪氨酸殘基磷酸化。然后，細胞內(nèi)存在的信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription，也稱為stat)與被磷酸化的受體的酪氨酸殘基締合，stat的酪氨酸殘基通過jak被磷酸化。認為被磷酸化的stat形成二聚體，轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，作為轉(zhuǎn)錄因子誘導目標基因的轉(zhuǎn)錄活化，引起細胞的活化。jak/stat系統(tǒng)是免疫活性細胞中的細胞因子的最主要的細胞內(nèi)信號傳導系統(tǒng)(非專利文獻1)，通過4種jak與7種stat的組合，能進行約40種細胞因子的信號傳導，因此認為，細胞因子產(chǎn)生的異常和細胞因子信號傳導的異常不僅與自身免疫性疾病、過敏等各種免疫疾病和炎癥疾病有關，而且與癌癥等具有多種不同病理的疾病有很大關聯(lián)。這些抑制jak/stat系統(tǒng)活化的化學物質(zhì)作為這些疾病的新的治療藥受到關注，事實上，jak抑制劑作為骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥和類風濕性關節(jié)炎的治療藥已經(jīng)在美國和日本等被認可。此外，也期待對其它自身免疫性疾病(例如牛皮癬關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎、卡斯特曼病、全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、貝切特病、重癥肌無力、i型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自身免疫性甲狀腺病、銀屑病、硬皮病、狼瘡性腎炎、干眼癥、血管炎(例如大動脈炎、巨細胞動脈炎、顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、皮膚肌炎、多肌炎、視神經(jīng)脊髓炎)、炎癥性疾病(例如特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、瘙癢癥、食物過敏、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、川崎病、伯格氏病、結節(jié)性多動脈炎、iga血管炎)、增殖性疾病(例如實體癌、血液癌、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、肺纖維化、嗜酸性粒細胞增多癥)、突發(fā)性聾、糖尿病腎病、斑禿、骨髓移植排異或臟器移植排異等的治療效果，現(xiàn)在，上述疾病中的一些疾病首先在日本、并且也在美國和歐洲實施了臨床試驗。

各種生物學研究表明，其中的jak1具有與多種細胞因子的信號傳導相關的重要作用(參照非專利文獻2、3、4)，這就表示jak1抑制劑對于例如自身免疫性疾?。号Ｆぐ_關節(jié)炎(例如參照非專利文獻5)、幼年型關節(jié)炎(例如參照非專利文獻6)、卡斯特曼病(例如參照非專利文獻6)、全身性紅斑狼瘡(例如參照非專利文獻7)、斯耶格倫綜合征(例如參照非專利文獻8)、多發(fā)性硬化癥(例如參照非專利文獻9)、炎性腸病(例如參照非專利文獻10)、貝切特病(例如參照非專利文獻11)、重癥肌無力(例如參照非專利文獻12)、i型糖尿病(例如參照非專利文獻9)、免疫球蛋白腎病(例如參照非專利文獻13)、自身免疫性甲狀腺病(例如參照非專利文獻14)、銀屑病(例如參照非專利文獻15)、硬皮病(例如參照非專利文獻16)、狼瘡性腎炎(例如參照非專利文獻17)、干眼癥(例如參照非專利文獻18)、血管炎(例如參照非專利文獻19、20、21、22、23)、皮膚肌炎(例如參照非專利文獻24)、多肌炎(例如參照非專利文獻24)、視神經(jīng)脊髓炎(例如參照非專利文獻25)、炎癥性疾?。禾貞云ぱ?例如參照非專利文獻26)、接觸性皮炎(例如參照非專利文獻27)、濕疹(例如參照非專利文獻28)、瘙癢癥(例如參照非專利文獻29)、食物過敏(例如參照非專利文獻30)、支氣管哮喘(例如參照非專利文獻31)、嗜酸性粒細胞性肺炎(例如參照非專利文獻32)、慢性阻塞性肺病(例如參照非專利文獻33)、過敏性鼻炎(例如參照非專利文獻31)、慢性鼻竇炎(例如參照非專利文獻34)、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉(例如參照非專利文獻35)、過敏性結膜炎(例如參照非專利文獻36)、骨關節(jié)炎(例如參照非專利文獻37)、強直性脊柱炎(例如參照非專利文獻6)、川崎病(例如參照非專利文獻38)、伯格氏病(例如參照非專利文獻39)、結節(jié)性多動脈炎(例如參照非專利文獻40)、iga血管炎(例如參照非專利文獻41)等、增殖性疾?。簩嶓w癌、血液癌、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤(例如參照非專利文獻42、43、44)、突發(fā)性聾(例如參照非專利文獻45)、糖尿病腎病(例如參照非專利文獻46)、斑禿(例如參照非專利文獻47)、骨髓移植排異或臟器移植排異等疾病的治療有用，例如實施了以下的臨床試驗。類風濕性關節(jié)炎(https://clinicaltrials.gov/nct01888874、nct02049138)、克隆氏病(https://clinicaltrials.gov/nct02365649)、非小細胞肺癌(https://clinicaltrials.gov/nct02257619)、胰腺癌(https://clinicaltrials.gov/nct01858883)、骨髓纖維化(https://clinicaltrials.gov/nct01633372)、銀屑病(https://clinicaltrials.gov/nct02201524)。

此外，jak1相關的細胞因子信號傳導中，以下的細胞因子抑制劑已經(jīng)上市。

(1)il-6(也稱為白細胞介素-6)：類風濕性關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎和卡斯特曼病治療藥(參照非專利文獻48、49、50)。

(2)il-2：腎移植后的急性排異反應的治療藥(參照非專利文獻51)。

現(xiàn)在還在實施以下細胞因子抑制劑臨床試驗。

(3)il-4和il-13：支氣管哮喘、特應性皮炎、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉和嗜酸性粒細胞性食管炎治療藥(參照非專利文獻31)。

(4)il-13：肺纖維化治療藥(https://clinicaltrials.gov/nct02036580)。

(5)il-5：支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、嗜酸性粒細胞增多癥、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、嗜酸性粒細胞性食管炎、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉和特應性皮炎治療藥(參照非專利文獻31、非專利文獻52)。

(6)ifnα(也稱為干擾素-α)：全身性紅斑狼瘡治療藥(參照非專利文獻7)。

(7)il-31：特應性皮炎治療藥(https://clinicaltrials.gov/nct01986933)。

(8)tslp(thymicstromallymphopoietin：也稱為胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素)：支氣管哮喘(https://clinicaltrials.gov/nct02054130)、特應性皮炎治療藥(https://clinicaltrials.gov/nct00757042)。

因此，jak1信號傳導的抑制是預防或治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病和增殖性疾病等由jak1信號傳導異常引起的疾病的理想方式。

作為具有jak抑制活性的化合物，報道了[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶化合物(例如參照專利文獻1、2)、3環(huán)性吡嗪酮化合物(例如參照專利文獻3)、吡咯并嘧啶化合物(例如參照專利文獻4～7)、酞嗪化合物(例如參照專利文獻8)、咪唑并吡咯并吡啶化合物(例如參照專利文獻9、非專利文獻53)、二氨基-1,2,4-三唑化合物(例如參照非專利文獻54)、吡唑并[1,5-a]吡啶(例如參照專利文獻10)、咪唑并[1,2-a]吡啶(例如參照專利文獻11、12)、苯并咪唑化合物(例如參照專利文獻13)、7-氮雜吲哚化合物(例如參照專利文獻14)等，但其中均未公開本發(fā)明化合物這樣的吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑化合物。

現(xiàn)有技術文獻

非專利文獻

非專利文獻1：o’shea等,immunity,2012,36,542-550.

非專利文獻2：o’sullivan等,mol.immunol.,2007,44,2497-2506.

非專利文獻3：quintás-cardama等,nat.rev.drugdiscov.,2011,10,127-140.

非專利文獻4：haan等,chem.biol.,2011,18,314-323.

非專利文獻5：gan等,biodrugs,2013,27,359-373.

非專利文獻6：mihara等,clin.sci.(lond.),2012,122,143-159.

非專利文獻7：wallace等,71stann.meet.am.coll.rheumatol.,2007,abs.1315.

非專利文獻8：gliozzi等,j.autoimmun.,2013,40,122-133.

非專利文獻9：neurath等,cytokinegrowthfactorrev.,2011,22,83-89.

非專利文獻10：vuitton等,curr.drugtargets,2013,14,1385-1391.

非專利文獻11：akdeniz等,ann.acad.med.singapore,2004,33,596-599.

非專利文獻12：dalakas,ann.n.y.acad.sci.,2012,1274,1-8.

非專利文獻13：goto等,clin.immunol.,2008,126,260-269.

非專利文獻14：nanba等,thyroid,2009,19,495-501.

非專利文獻15：strober等,br.j.dermatol.,2013,169,992-999.

非專利文獻16：christner等,curr.opin.rheumatol.,2004,16,746-752.

非專利文獻17：dong等,lupus,2007,16,101-109.

非專利文獻18：lim等,cornea,2015,34,248-252.

非專利文獻19：saadoun等,arthritisrheumatol.,2015,67,1353-1360.

非專利文獻20：kieffer等,rev.med.interne.,2014,35,56-59.

非專利文獻21：takenaka等,clin.rheumatol.,2014,33,287-289.

非專利文獻22：kobold等,clin.exp.rheumatol.,1999,17,433-440.

非專利文獻23：vaglio等,allergy,2013,68,261-273.

非專利文獻24：gono等,rheumatology,2014,53,2196-2203.

非專利文獻25：araki等,neurology,2014,82,1302-1306.

非專利文獻26：bao等,jakstat,2013,2,e24137.

非專利文獻27：takanami-ohnishi等,j.biol.chem.,2002,277,37896-37903.

非專利文獻28：antoniu,curr.opin.investig.drugs,2010,11,1286-1294.

非專利文獻29：sokolowska-wojdylo等,j.eur.acad.dermatol.venereol.,2013,27,662-664.

非專利文獻30：brown等,eur.foodres.technol.,2012,235,971-980.

非專利文獻31：legrand等,j.allergyclin.immunol.pract.,2015,3,167-174.

非專利文獻32：kita等,am.j.respir.crit.caremed.,1996,153,1437-1441.

非專利文獻33：southworth等,br.j.pharmacol.,2012,166,2070-2083.

非專利文獻34：vanzele等,allergy,2006,61,1280-1289.

非專利文獻35：nabavi等,allergol.immunopathol.(madr.),2014,42,465-471.

非專利文獻36：sakai等,curr.eyeres.,2013,38,825-834.

非專利文獻37：beekhuizen等,eur.cellmater.,2013,26,80-90.

非專利文獻38：abe,nihonrinsho,2014,72,1548-1553.

非專利文獻39：slavov等,clin.exp.rheumatol.,2005,23,219-226.

非專利文獻40：kawakami等,acta.derm.venereol.2012,92,322-323.

非專利文獻41：gülhan等,pediatr.nephrol.,2015,30,1269-1277.

非專利文獻42：costa-pereira等,am.j.cancerres.,2011,1,806-816.

非專利文獻43：vainchenker等,semin.celldev.biol.,2008,19,385-393.

非專利文獻44：li等,neoplasia,2010,12,28-38.

非專利文獻45：masuda等,otol.neurotol.,2012,33,1142-1150.

非專利文獻46：donate-correa等,j.diabetesres.,2015,948417.

非專利文獻47：zhang等,arch.dermatol.res.,2015,307,319-331.

非專利文獻48：nishimoto等,j.rheumatol.,2003,30,1426-1435.

非專利文獻49：yokota等,lancet,2008,371,998-1006.

非專利文獻50：nishimoto等,blood,2000,95,56-61.

非專利文獻51：nashan等,lancet,1997,350,1193-1198.

非專利文獻52：kouro等,int.immunol.,2009,21,1303-1309.

非專利文獻53：kulagowski等,journalofmedicanalchemistry,2012,55,5901-5921.

非專利文獻54：malerich等,bioorg.med.chem.lett.,2010,20,7454-7457.

專利文獻

專利文獻1：wo2010/149769號

專利文獻2：wo2010/010190號

專利文獻3：wo2012/085176號

專利文獻4：wo2009/114512號

專利文獻5：wo2011/075334號

專利文獻6：wo2012/022045號

專利文獻7：wo2012/054364號

專利文獻8：wo2012/037132號

專利文獻9：wo2011/086053號

專利文獻10：wo2011/101161號

專利文獻11：wo2011/076419號

專利文獻12：jp2011/136925號

專利文獻13：wo2005/066156號

專利文獻14：wo2007/084557號

技術實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的技術問題

本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)異的jak1抑制作用的化合物。

解決技術問題所采用的技術方案

本發(fā)明人經(jīng)認真研究后發(fā)現(xiàn)，以下述通式(i)表示的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物(說明書中有時也稱為本發(fā)明化合物)具有優(yōu)異的jak1抑制作用，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明可例舉以下(i)～(xvii)的發(fā)明。

(i)以下述通式[1]表示的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物。

[化1]

式中，

r¹表示氫、烷基或烷氧基，

z表示-or³或-nr⁴r⁵，

所述r³表示烷基、被環(huán)烷基取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，

所述r⁴表示氫或烷基，

所述r⁵表示烷基、環(huán)烷基或飽和雜環(huán)基，

r⁵中所述的烷基、環(huán)烷基可以被選自下組(1)～(6)的1個或2個基團取代：

(1)羥基、

(2)烷氧基和二氟烷氧基、

(3)環(huán)烷基、被(二氟烷氧基)烷基取代的環(huán)烷基和被烷氧基烷基取代的環(huán)烷基、

(4)可以被(二氟烷氧基)烷基取代的飽和雜環(huán)基、

(5)芳基、被鹵素取代的芳基和被烷氧基取代的芳基、以及

(6)腈基，

r⁵中所述的飽和雜環(huán)基可以被選自下組(1)～(3)的任意1個基團取代：

(1)烷基、

(2)烷基羰基、以及

(3)烷氧基羰基，

r²表示羥基或-nhr⁸，

所述r⁸表示雜芳基、被鹵素取代的雜芳基、被烷基取代的雜芳基、-col¹、-cool²或-so2l³，

所述l¹是選自下組(1)～(5)的任意1個基團：

(1)烷基、一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基和被烷氧基取代的烷基、

(2)環(huán)烷基、

(3)芳基、

(4)雜芳基、以及

(5)二烷基氨基和環(huán)烷基氨基，

所述l²是選自下組(1)～(3)的任意1個基團：

(1)烷基、一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基和被烷氧基取代的烷基、

(2)環(huán)烷基、以及

(3)二烷基氨基烷基，

所述l³表示烷基或環(huán)烷基。

(ii)

如(i)所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，r¹是氫。

(iii)

如(ii)所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，

z是-nr⁴r⁵，

所述r⁴是氫，

所述r⁵是烷基或環(huán)烷基，

r⁵中所述的烷基、環(huán)烷基可以被選自下組(1)～(3)的1個基團取代：

(1)羥基、

(2)烷氧基、以及

(3)環(huán)烷基，

r²是羥基或-nhr⁸，

所述r⁸是雜芳基、被鹵素取代的雜芳基、被烷基取代的雜芳基、-col¹或-cool²，

所述l¹是選自下組(1)～(4)的任意1個基團：

(1)烷基、一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基和被烷氧基取代的烷基、

(2)環(huán)烷基、

(3)芳基、以及

(4)雜芳基，

所述l²是烷基、一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、被烷氧基取代的烷基或環(huán)烷基。

(iv)

如(iii)所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，

r⁵是烷基、被羥基取代的烷基、被環(huán)丙基取代的烷基或被烷氧基取代的烷基，

r²是-nhr⁸。

(v)

如(iii)所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，

r⁵是碳數(shù)為2個～6個的烷基或被環(huán)丙基取代的烷基，

r²是-nhr⁸，

r⁸是-col¹或-cool²，

所述l¹是碳數(shù)為2個～6個的烷基或環(huán)丙基，

所述l²是烷基或環(huán)丙基。

(vi)

如(i)所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，吡唑并噻唑化合物是下述(1)～(135)中任一項所述的化合物：

(1)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(2)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺、

(3)n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(4)n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺、

(5)n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(6)n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺、

(7)n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(8)n-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(9)n-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丁基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(10)n-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)戊基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(11)n-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2h-吡喃-4-基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(12)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(13)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺、

(14)n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(15)n-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(16)n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(17)n-(1-{[6-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(18)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺、

(19)n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(20)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、

(21)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-基酯、

(22)(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(23)[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、

(24)(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(25)(1-{[6-{[(2s)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(26)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(27)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、

(28)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(29)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、

(30)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吡啶-3-羧酰胺、

(31)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺、

(32)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(33)1-環(huán)丙基-3-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)脲、

(34)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(35)n-(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(36)n-[1-({6-[(1-甲基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(37)n-[1-({6-[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(38)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(39)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、

(40)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(41)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、

(42)n-(1-{[6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(43)n-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(44)n-(1-{[6-(環(huán)丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(45)n-(1-{[6-(環(huán)戊氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(46)n-(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(47)n-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(48)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,2-唑-3-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(49)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(50)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮、

(51)n-(1-{[6-{[(2s)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(52)[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、

(53)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(54)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(55)[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(56)[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、

(57)(1-{[6-{[(2s)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(58)[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(59)(1-{[6-(環(huán)丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(60)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺、

(61)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙磺酰胺、

(62)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺酰胺、

(63)n-(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺、

(64)n-(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺、

(65)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、

(66)[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(67)(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、

(68)[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(69)[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(70)[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(71)(4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮、

(72)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯、

(73)(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯、

(74)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯、

(75)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯、

(76)(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯、

(77)[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(78)(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯、

(79)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯、

(80)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯、

(81)(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯、

(82)n-(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺、

(83)n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺、

(84)[1-({6-[{[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]甲基}(甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(85)(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯、

(86)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯、

(87)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯、

(88)(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯、

(89)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、

(90)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯、

(91)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯、

(92)(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯、

(93)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯、

(94)2-甲氧基-n-(1-{[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺、

(95)n-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(96)(1-{[6-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(97)(1-{[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(98)n-[1-({6-[(2-乙基丁基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(99)n-(1-{[6-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(100)[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(101)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(102)n-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺、

(103)n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺、

(104)n-[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺、

(105)[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮、

(106)n-[1-({6-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺、

(107)(4-羥基哌啶-1-基){6-[甲基(戊烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮、

(108)n-(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺、

(109)n-(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(110)n-(1-{[6-{[(2s)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(111)n-(1-{[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(112)[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(113)[1-({6-[(2r)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(114)n-[1-({6-[(1-甲基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺、

(115)[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮、

(116)2-甲基-n-[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺、

(117)n-[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺、

(118)[1-({6-[叔丁基(甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(119)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯、

(120)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯、

(121)2,2-二氟-n-(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺、

(122)3-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]-1,1-二甲基脲、

(123)3-(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲、

(124)[1-({6-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(125)[1-({6-[(二環(huán)丙基甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(126)(1-{[6-苯氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(127)4-{[6-({4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、

(128)(1-{[6-(哌啶-4-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(129)[1-({6-[(1-氰基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(130)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(131)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(132)[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(133)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(134)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(135)(1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯。

(vii)

如(i)所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，吡唑并噻唑化合物是下述(1)～(58)中任一項所述的化合物：

(1)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(2)n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(3)n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(4)n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(5)n-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(6)n-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丁基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(7)n-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)戊基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(8)n-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2h-吡喃-4-基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(9)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(10)n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(11)n-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(12)n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(13)n-(1-{[6-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(14)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(15)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、

(16)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺、

(17)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(18)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(19)n-(1-{[6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(20)n-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(21)n-(1-{[6-(環(huán)丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(22)n-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(23)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(24)n-(1-{[6-{[(2s)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(25)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(26)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(27)[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(28)[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮、

(29)(1-{[6-{[(2s)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(30)[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(31)(1-{[6-(環(huán)丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(32)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙磺酰胺、

(33)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺酰胺、

(34)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、

(35)[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮、

(36)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯、

(37)n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺、

(38)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯、

(39)(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯、

(40)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、

(41)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯、

(42)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯、

(43)(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯、

(44)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯、

(45)(1-{[6-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(46)n-[1-({6-[(2-乙基丁基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺、

(47)n-(1-{[6-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(48)[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(49)[1-({6-[(2r)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(50)n-[1-({6-[(1-甲基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺、

(51)[1-({6-[叔丁基(甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(52)(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯、

(53)[1-({6-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(54)[1-({6-[(1-氰基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(55)[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(56)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(57)(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(58)(1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯。

(viii)

如(i)所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，其中，吡唑并噻唑化合物是下述(1)～(8)中任一項所述的化合物：

(1)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(2)n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(3)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯、

(4)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯、

(5)n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、

(6)(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯、

(7)[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯、

(8)[1-({6-[(2r)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯。

(ix)

醫(yī)藥組合物，其含有(i)～(viii)中任一項所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。

(x)

jak1抑制劑，其含有(i)～(viii)中任一項所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。

(xi)

炎癥性疾病的治療劑，其含有(i)～(viii)中任一項所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。

(xii)

如(xi)所述的治療劑，其中，炎癥性疾病是特應性皮炎、濕疹、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉、強直性脊柱炎或嗜酸性粒細胞性食管炎。

(xiii)

自身免疫性疾病的治療劑，其含有(i)～(viii)中任一項所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。

(xiv)

如(xiii)所述的治療劑，其中，自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎、卡斯特曼病、全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征、炎性腸病、銀屑病、硬皮病、干眼癥、大動脈炎、巨細胞動脈炎、顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎或視神經(jīng)脊髓炎。

(xv)

增殖性疾病的治療劑，其含有(i)～(viii)中任一項所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。

(xvi)

如(xv)所述的治療劑，其中，增殖性疾病是實體癌、血液癌、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、肺纖維化或嗜酸性粒細胞增多癥。

(xvii)

糖尿病腎病、斑禿、骨髓移植排異或臟器移植排異的治療劑，其含有(i)～(viii)中任一項所述的吡唑并噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分。

以下，對本說明書中使用的各用語的定義進行詳述。

“鹵素”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。特別優(yōu)選氟原子。

作為“烷基”，可例舉例如直鏈或支鏈的具有1個～10個碳原子、優(yōu)選1個～8個碳原子、更優(yōu)選1個～6個碳原子的烷基。具體可例舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、叔戊基、2-甲基丁基、異戊基、新戊基、正己基、仲己基、1-乙基丁基、異己基、新己基、1,1-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、2-乙基丁基、1,2,2-三甲基丙基、2,2-二甲基丁基、庚基、異庚基、辛基、異辛基等。

作為“(二氟烷氧基)烷基”、“烷氧基烷基”、“二烷基氨基”、“二烷基氨基烷基”、“烷基羰基”、“一鹵代烷基”、“二鹵代烷基”、“三鹵代烷基”的烷基部分，可例舉與上述相同的“烷基”。

“一鹵代烷基”表示上述“烷基”被1個上述“鹵素”取代而得的基團。具體可例舉例如一氟甲基、一氯甲基、一氟乙基等。

“二鹵代烷基”表示上述“烷基”被2個上述“鹵素”取代而得的基團。具體可例舉例如二氟甲基、二氟乙基、1,2-二氟丙基等。

“三鹵代烷基”表示上述“烷基”被3個上述“鹵素”取代而得的基團。具體可例舉例如三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基。

作為“烷氧基”，可例舉例如直鏈或支鏈的具有1個～8個碳原子、優(yōu)選1個～6個碳原子的烷氧基。具體可例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。

作為“(二氟烷氧基)烷基”、“烷氧基烷基”的烷氧基部分，可例舉與上述相同的“烷氧基”。

作為“環(huán)烷基”，可例舉例如碳數(shù)為3個～10個的1～3環(huán)性的飽和烴基。優(yōu)選碳數(shù)3個～6個的單環(huán)的環(huán)烷基。具體可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[2.2.1]庚基和二環(huán)[2.2.2]辛基等。

l¹中的“環(huán)烷基”更優(yōu)選具有3個～6個碳原子的單環(huán)的環(huán)烷基，進一步優(yōu)選環(huán)丙基。

作為“環(huán)烷基氨基”的“環(huán)烷基”部分，優(yōu)選環(huán)丙基。

作為“芳基”，可例舉例如1～3環(huán)性的、碳數(shù)為6～14個的芳香族烴基。具體可例舉苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、10-菲基等。其中，優(yōu)選苯基。

作為“雜芳基”，可例舉例如環(huán)內(nèi)具有1個～4個選自氮原子、硫原子、氧原子的雜原子、由5個～10個成環(huán)原子構成的1～2環(huán)性芳香族雜環(huán)基。具體可例舉呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如5-四唑基)、唑基(例如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如1,3,4-二唑-2-基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)。優(yōu)選呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)。

作為r³中的“雜芳基”，優(yōu)選3-吡啶基。

作為r⁸中的“雜芳基”，優(yōu)選異唑基(例如3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，更優(yōu)選3-異唑基、5-異唑基、2-噻唑基、2-嘧啶基、2-吡啶基。

作為l¹中的“雜芳基”，更優(yōu)選噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)。

作為“飽和雜環(huán)基”，可例舉例如具有選自氮原子、硫原子、氧原子的1～3個雜原子、由3個～8個成環(huán)原子構成的飽和雜環(huán)基。具體可例舉氧雜環(huán)丁烷基(例如2-氧雜環(huán)丁烷基、3-氧雜環(huán)丁烷基)、氮雜環(huán)丁烷基(例如2-氮雜環(huán)丁烷基、3-氮雜環(huán)丁烷基)、四氫吡喃基(例如2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、哌嗪基(例如2-哌嗪基、3-哌嗪基)、嗎啉基(例如2-嗎啉基、3-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基)或四氫呋喃基(2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)。更優(yōu)選地可例舉哌啶基(例如2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、四氫呋喃基(2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)、四氫吡喃基(2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)等。

具體實施方式

本發(fā)明化合物可以按照例如以下所述的方法、后述的實施例或公知的方法，從公知化合物或能容易合成的中間體來制造。本發(fā)明化合物的制造中，原料具有對反應有影響的取代基的情況下，通常是預先通過公知的方法用適當?shù)谋Ｗo基將原料保護后進行反應。保護基在反應后可通過公知的方法除去。

制法1

[化2]

(上述反應式中，z、r¹、r²與上述的定義相同。r¹¹表示烷基，r²¹表示氫或烷基，r²²表示烷基，x表示鹵素等離去基團。)

工序1

本工序是用n-氨基化劑2將化合物1(例如可以按照heterocycles,2008,75,2005-2012.中記載的方法來合成)n-氨基化、得到n-氨基噻唑鹽3的工序。

n-氨基化劑根據(jù)所使用的溶劑有所不同，但沒有特別限定，可使用例如o-(1,3,5-三甲基苯磺?；?羥胺等。

n-氨基化劑優(yōu)選以相對于化合物1為1～5倍摩爾當量的量使用。

作為本反應中使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如四氫呋喃(以下稱為“thf”)、二乙醚、1,4-二烷、二甲氧基乙烷(以下稱為“dme”)等醚類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，或者它們的混合溶劑。

反應溫度為-78℃～100℃、優(yōu)選為-78℃～50℃。

反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為10分鐘～24小時。

工序2

本工序是使n-氨基噻唑鹽3與原酸酯化合物4在合適的溶劑中反應、從而得到化合物5的工序。

作為本反應中使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如thf、二乙醚、1,4-二烷、dme等醚類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，或者它們的混合溶劑?；蛘?，本反應也可以使用原酸酯化合物4作為溶劑。

反應溫度為0℃～200℃、優(yōu)選為0℃～150℃。

反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為10分鐘～24小時。

原酸酯化合物4優(yōu)選以相對于n-氨基噻唑鹽3為1～50倍摩爾當量的量使用。

工序3

本工序是將腈基轉(zhuǎn)化成脒的工序，例如可以按照slee等，j.med.chem.2008,51,1719-1729.中記載的方法來合成。即，是將化合物5在堿金屬醇鹽之類的堿的存在下、在合適的溶劑中攪拌，從而將其制成亞氨酸酯，使所得亞氨酸酯與氨或銨鹽反應，從而成為脒化合物6的工序。

作為本反應中使用的堿，可例舉甲醇鈉、乙醇鈉等醇鹽類。

醇鹽類優(yōu)選以相對于化合物5為1～5倍摩爾當量的量使用。

作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，通常使用甲醇、乙醇等醇類。

亞氨酸酯的制造中，反應溫度為0℃～150℃，優(yōu)選為0℃～100℃。

亞氨酸酯的制造中，反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為30分鐘～24小時。

脒化合物6的制造中，作為所使用的銨鹽，可例舉氯化銨、乙酸銨等。

所使用的銨鹽或氨優(yōu)選以相對于亞氨酸酯為1～10倍摩爾當量的量使用。

作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，通常使用甲醇、乙醇等醇類。

反應溫度為-78℃～150℃、優(yōu)選為0℃～150℃。

反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為30分鐘～24小時。

本反應也可通過向制備亞氨酸酯的反應體系中直接加入銨鹽來制造。

工序4

本工序是使脒化合物6與草酰乙酸化合物7或其鹽在氫氧化鉀等堿的存在下、在合適的溶劑中反應、從而得到嘧啶化合物8的工序，例如可以按照wo2009/138712中記載的方法來合成。

作為所使用的堿，可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇鹽類。

所使用的堿優(yōu)選以相對于脒化合物6為1～50倍摩爾當量的量使用。

作為本反應中使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可使用例如thf、1,4-二烷、dme等醚類，甲醇、乙醇等醇類，丙酮等酮類，水，或者它們的混合溶劑。

本反應中，反應溫度為0℃～200℃、優(yōu)選為0℃～150℃。

本反應中，反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為30分鐘～24小時。

工序5

本工序是使嘧啶化合物8在鹵化劑的存在下、在合適的溶劑中在0℃～180℃下反應、將其鹵化后、將生成的酰鹵化物酯化而得到化合物9的工序。

本鹵化反應中，作為所使用的鹵化劑，可例舉磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷。本反應中，這些鹵化劑可以單獨或混合使用。

本鹵化反應中可以根據(jù)需要使用堿。作為所使用的堿，可例舉二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、n,n-二異丙基乙胺(以下稱為“dipea”)、三乙胺(以下稱為“tea”)。

鹵化劑和堿的用量合適的是相對于嘧啶化合物8為1～100倍摩爾量。

作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如thf、二乙醚、1,4-二烷、dme等醚類，n,n-二甲基甲酰胺(以下稱為“dmf”)、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮(以下稱為“nmp”)等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，二甲亞砜(以下稱為“dmso”)等亞砜類，或者它們的混合溶劑。

反應溫度為0℃～200℃、優(yōu)選為0℃～150℃。

反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為10分鐘～48小時。

本酯化反應可通過常規(guī)方法來進行，作為所使用的醇(r²²-oh)，可例舉甲醇、乙醇。

本酯化反應中可以根據(jù)需要使用堿。作為所使用的堿，可例舉二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、dipea、tea等有機堿，碳酸氫鈉等無機堿。

醇和堿的用量合適的是相對于酰鹵化物為1～100倍摩爾量。

本酯化反應中，作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如thf、二乙醚、1,4-二烷、dme等醚類，dmf、n,n-二甲基乙酰胺、nmp等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，dmso等亞砜類，或者它們的混合溶劑。此外，進行反應的醇本身可以作為溶劑使用。

反應溫度為-78℃～200℃、優(yōu)選為0℃～50℃。

反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為10分鐘～48小時。

工序6

本工序是使化合物9與化合物10(醇化合物r³oh或胺化合物nhr⁴r⁵)在合適的溶劑中反應、制成化合物11的工序。

本反應中，化合物10的用量合適的是相對于化合物9為1～10倍摩爾量。

本反應中可以根據(jù)需要在酸或堿的存在下進行反應。作為所使用的酸，可例舉例如鹽酸、硫酸等無機酸，作為所使用的堿，可例舉例如tea、dipea、n,n-二甲基苯胺、吡啶、dmap、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯等有機堿，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機堿，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等醇鹽類，以及氫化鈉、氫化鉀等氫化堿金屬。

作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如thf、二乙醚、1,4-二烷、dme等醚類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，甲苯、苯、環(huán)己烷等烴類，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等醇類，dmf、n,n-二甲基乙酰胺、nmp等酰胺類，dmso等亞砜類，或者它們的混合溶劑。

本反應中，反應溫度為0℃～200℃、優(yōu)選為0℃～150℃?？梢愿鶕?jù)需要利用微波或者在密封條件下進行。

反應時間根據(jù)原料和堿的種類、反應溫度等而不同，但通常合適的是在30分鐘～48小時的范圍內(nèi)。

工序7

本工序是將酯化合物11在合適的酸或堿的存在下、在合適的溶劑中水解、從而得到羧酸12的工序。

本反應中，作為所使用的酸，可例舉鹽酸、硫酸之類的無機酸，三氟乙酸(以下稱為“tfa”)、甲磺酸、甲苯磺酸之類的有機酸。作為堿，可例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等無機堿。

本反應中，酸或堿的用量合適的是相對于酯化合物11為1～10倍摩爾量。

作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如水，甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，thf、二乙醚、1,4-二烷、dme等醚類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，或者它們的混合溶劑。

本反應中，反應溫度為-78℃～200℃、優(yōu)選為0℃～100℃。

反應時間根據(jù)反應溫度等而不同，通常為30分鐘～48小時。

工序8

本工序是使羧酸12與化合物13在合適的溶劑中縮合得到化合物[i]的反應。通過使以羧酸12表示的羧酸或其反應性化合物與化合物13反應，可制造化合物[i]。

作為羧酸12的反應性化合物，可例舉例如酰鹵(例如酰氯、酰溴)、混合酸酐、咪唑陰離子、活性酰胺等酰胺縮合形成反應中通常使用的物質(zhì)。

使用羧酸12的情況下，作為縮合劑，可使用例如1,1’-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(以下稱為“wscd(水溶性碳二亞胺，watersolublecarbodiimide)”)、n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(以下稱為“dcc”)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(以下稱為“hatu”)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(以下稱為“hbtu”)、氰基膦酸二乙酯、疊氮磷酸二苯酯、2-氯-1-甲基吡啶1h-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基碘化鏻六氟磷酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯。

本反應中，縮合劑的用量合適的是相對于羧酸12為1～3倍摩爾量。

本反應中可以根據(jù)需要在堿的存在下進行反應。作為所使用的堿，可例舉例如tea、dipea、n,n-二甲基苯胺、吡啶、dmap、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯等有機堿。

在本反應時，還可以加入1-羥基苯并三唑(以下稱為“hobt”)、n-羥基琥珀酰亞胺等添加劑。

作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如thf、二乙醚、1,4-二烷、dme等醚類，dmf、n,n-二甲基乙酰胺、nmp等酰胺類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，苯、甲苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類，或者它們的混合溶劑。

反應溫度為-78℃～200℃、優(yōu)選為-20℃～50℃。

反應時間根據(jù)原料以及縮合劑的種類、反應溫度等而不同，通常為10分鐘～24小時。

化合物[i]也可以通過以下所示的制法2來制造。

制法2

[化3]

(上述反應式中，z、r¹、r²與上述的定義相同。x表示鹵素。)

工序9

本工序是使用磷酰氯等鹵化劑、使化合物8的羥基部分在合適的溶劑中反應而鹵化、得到酰鹵化物14的工序，可以與工序5同樣地進行。

工序10

本工序是使化合物14的酰鹵化物與胺化合物13在合適的溶劑中反應、從而得到酰胺化合物15的工序。

本反應中，化合物13的用量合適的是相對于化合物14為1～3倍摩爾量。

本反應中可以根據(jù)需要在堿的存在下進行反應。作為所使用的堿，可例舉例如tea、dipea、n,n-二甲基苯胺、吡啶、dmap、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯等有機堿，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機堿。

作為所使用的溶劑，只要不參與反應就沒有特別限定，可例舉例如thf、二乙醚、1,4-二烷、dme等醚類，乙腈、丙腈等腈類，丙酮等酮類，氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類，甲苯、苯、環(huán)己烷等烴類，dmf、n,n-二甲基乙酰胺、nmp等酰胺類，dmso等亞砜類，或者它們的混合溶劑。

本反應中，反應溫度為-50℃～100℃、優(yōu)選為0℃～50℃。

反應時間根據(jù)原料和堿的種類、反應溫度等而不同，但通常合適的是在5分鐘～48小時的范圍內(nèi)。

工序11

本工序是使化合物15與化合物10(醇體r³oh或胺體r⁴r⁵nh)在合適的溶劑中反應、得到化合物[i]的工序，可以與上述工序6同樣地進行。

本發(fā)明的吡唑并噻唑化合物可以直接作為醫(yī)藥使用，也可以利用公知的方法制成藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或鹽的溶劑合物的形態(tài)來使用。作為藥學上可接受的鹽，可例舉例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸的鹽，乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有機酸的鹽。

溶劑合物包括與有機溶劑的溶劑合物、水合物。作為藥學上可接受的溶劑合物，可例舉例如醇合物(可例舉例如乙醇合物)、水合物。作為水合物，可例舉例如一水合物、二水合物。形成溶劑合物時，可以與任意種類和數(shù)量的溶劑配位，也可以由藥學上可接受的鹽形成溶劑合物。

例如本發(fā)明化合物是鹽酸鹽的情況下，可通過將本發(fā)明的吡唑并噻唑化合物溶解于氯化氫的醇溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的1,4-二烷溶液或氯化氫的二乙醚溶液而得到。

本發(fā)明化合物中，具有不對稱碳的化合物的各立體異構體及它們的混合物均包含在本發(fā)明中。立體異構體可以由例如外消旋體，利用其堿性，使用具旋光性的酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟腦磺酸等)，通過公知的方法進行光學離析，或者用預先制備的具旋光性的化合物為原料來制造。另外，還可以通過使用手性柱的光學離析或不對稱合成來制造。此外，能形成互變異構體的化合物的各互變異構體及它們的混合物均包含在本發(fā)明中。

本發(fā)明化合物如下述試驗例所示，具有jak1抑制活性。此外，本發(fā)明化合物因為具有jak1抑制活性，所以具有抗炎癥作用、免疫抑制作用、增殖抑制作用等。

因此，本發(fā)明化合物可以用作例如jak1相關的疾病、可通過抗炎癥作用、免疫抑制作用、增殖抑制作用等而期待有效性的疾病的預防劑或治療劑。

作為可以應用本發(fā)明化合物的具體疾病，可例舉自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎、卡斯特曼病、全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、貝切特病、重癥肌無力、i型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自身免疫性甲狀腺病、銀屑病、硬皮病、狼瘡性腎炎、干眼癥、血管炎(例如大動脈炎、巨細胞動脈炎、顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、皮膚肌炎、多肌炎、視神經(jīng)脊髓炎等)、炎癥性疾病(例如特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、瘙癢癥、食物過敏、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、川崎病、伯格氏病、結節(jié)性多動脈炎、iga血管炎等)、增殖性疾病(例如實體癌、血液癌、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、肺纖維化、嗜酸性粒細胞增多癥等)、突發(fā)性聾、糖尿病腎病、斑禿、骨髓移植排異或臟器移植排異等。

將本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥進行給藥的情況下，可以將本發(fā)明化合物直接或作為在藥學上可接受的無毒性且惰性的載體中含有例如0.001％～99.5％、優(yōu)選0.1％～90％的醫(yī)藥組合物，對包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥。

作為載體，可例舉固體、半固體或液狀的稀釋劑、填充劑、及其它的處方用助劑的一種以上。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物較好是以給藥單位形態(tài)進行給藥。醫(yī)藥組合物可以組織內(nèi)給藥、口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、局部給藥(經(jīng)皮給藥、滴眼、腹腔內(nèi)、胸腔內(nèi)等)或者以經(jīng)過直腸的方式給藥。當然，給藥是以適合于這些給藥方法的劑型來進行的。

作為醫(yī)藥的用量較好是在考慮到年齡、體重、疾病的種類、程度等患者的狀態(tài)、給藥途徑、本發(fā)明化合物的種類、是否是鹽、鹽的種類等的基礎上進行調(diào)整，通常對于成人而言，以本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽的有效成分量計，在口服給藥的情況下，1天的用量合適的是在0.01mg～5g/成人的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1mg～500mg/成人的范圍內(nèi)。根據(jù)情況，有時該范圍以下的量即可，有時反而需要該范圍以上的用量。通常，1天給藥1次或分數(shù)次給藥，或在靜脈內(nèi)給藥的情況下，可以進行急速給藥或者在例如24小時以內(nèi)進行持續(xù)給藥。

本發(fā)明化合物的一個以上的氫、碳和/或其它原子分別可以被氫、碳和/或其它原子的同位素取代。作為這種同位素的例子，分別包括²h、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、¹²³i和³⁶cl之類的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。被該同位素取代了的化合物作為醫(yī)藥品也有用，包括本發(fā)明化合物的所有放射性標記體。

實施例

以下，舉出實施例、試驗例及制劑例對本發(fā)明進行更詳細的說明，但本發(fā)明并不限定于此。

實施例中，使用以下的縮寫。

dmf：二甲基甲酰胺

dmso：二甲亞砜

dipea：n,n-二異丙基乙胺

tea：三乙胺

thf：四氫呋喃

tfa：三氟乙酸

nmp：n-甲基吡咯烷酮

hatu：o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯

cdcl3：氘代氯仿

dmso-d6：氘代二甲亞砜

ms：質(zhì)譜

lcms：高效液相色譜質(zhì)譜

esi：電噴霧電離法(electronsprayionization)

m：摩爾濃度

ms通過lcms測定。作為電離法，采用esi法。觀測到的質(zhì)譜的值以m/z表示。

lcms的測定條件如下所述。

分析儀器：acquityuplcms/pda系統(tǒng)(沃特世公司(ウォーターズ社)制)

質(zhì)譜儀：waters3100ms檢測器

光二極管陣列檢測器：acquitypda檢測器(uv檢測波長：210～400nm)

柱：acquitybehc18,1.7μm、2.1×50mm

流速：0.5ml/分鐘

柱溫：40℃

溶劑；

a液：0.1％甲酸/h2o(v/v；下同)

b液：0.1％甲酸/乙腈

微波實驗用biotageinitiator60(注冊商標)實施?？蛇_到40-250℃的溫度，可達到20帕的壓力。

本說明書中，比旋光度([α]d)是指用例如旋光度計(堀場制作所(堀場製作所)高速自動旋光計sepa-200)等測定的比旋光度。

參考例1吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈

[工序1]2-(噻唑-2-基)乙腈的制造

向氰基乙酸叔丁酯(28g)的dmf(100ml)溶液中在冰冷下少量逐次加入60％氫化鈉(7.9g)，攪拌10分鐘。向其中加入2-溴噻唑(25g)，在室溫下攪拌15分鐘，接著在120℃下攪拌2小時。向反應混合液中加入1m鹽酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取水層。用水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。用己烷洗滌所得殘渣，將所得固體物懸浮于甲苯(200ml)，加入對甲苯磺酸一水合物(2.0g)，在105℃下攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液。進一步用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(7.0g)。

ms(m/z)：125[m+h]⁺

[工序2]吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈的制造

向工序1中得到的2-(噻唑-2-基)乙腈(5g)的二氯甲烷(50ml)溶液中在冰冷下加入o-(基磺?；?羥胺(例如按照organicprocessresearch&development,2009,13,263-267.中記載的方法合成)的二氯甲烷(20ml)溶液，在室溫下攪拌2小時。在冰冷下向反應混合物中加入二乙醚，濾取析出的固體物。將所得固體物懸浮于原甲酸三乙酯(35ml)，在120℃下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(2.5g)。

ms(m/z)：150[m+h]⁺

參考例26-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

向參考例1中得到的吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(6g)的甲醇(150ml)溶液中加入28％甲醇鈉甲醇溶液(24.6ml)，在室溫下攪拌3小時。接著，加入氯化銨(12.9g)，在90℃下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，向所得殘渣中加入草酰乙酸二乙酯鈉(33.8g)的5m氫氧化鈉水溶液(200ml)，在100℃下攪拌過夜。向反應混合液中加入濃鹽酸使其呈酸性，濾取析出的固體物。將所得固體物溶解于5m氫氧化鉀水溶液，用氯仿洗滌。向水層中加入濃鹽酸使其呈酸性，濾取析出的固體物，干燥，得到標題化合物(10g)。

ms(m/z)：263[m+h]⁺

參考例36-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯

將參考例2中得到的6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(1.4g)懸浮于磷酰氯(20ml)，加入二乙基苯胺(1.6g)，在130℃下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，在冰冷下向反應混合物中加入甲醇(100ml)，攪拌10分鐘。將反應液用氯仿稀釋后，加水進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(910mg)。

ms(m/z)：297[m+h]⁺

參考例46-羥基-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

向參考例1中得到的吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(300mg)的甲醇(6ml)溶液中加入28％甲醇鈉甲醇溶液(0.41ml)，在室溫下攪拌1小時。接著，加入氯化銨(215mg)，在70℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣溶解于5m氫氧化鈉水溶液(1.2ml)、水(7ml)，加入甲基草酰乙酸二乙酯(611mg)，在90℃下攪拌45分鐘。向反應混合液中加入濃鹽酸使其呈酸性，濾取析出的固體物，干燥，得到標題化合物(166mg)。

ms(m/z)：277[m+h]⁺

參考例56-氯-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯

按照參考例3的方法，使用參考例4中得到的6-羥基-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸來代替6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：311[m+h]⁺

參考例6(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-胺鹽酸鹽

[工序1]n-[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基甲酸芐酯的制造

在氬氣氛下向[(1s)-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲酸芐酯(2g)的乙腈溶液(40ml)中加入2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸(2.6g)和碘化銅(364mg)，在50℃下攪拌1小時30分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(1.3g)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.23(3h，d)，3.75－3.90(2h，m)，4.00(1h，bs)，4.82(1h，bs)，5.11(2h，s)，6.22(1h，t)，7.30－7.40(5h，m)

[工序2](2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-胺鹽酸鹽的制造

向工序1中得到的n-[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基甲酸芐酯(1.3g)的乙醇(40ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、300mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，向母液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)，將溶劑減壓濃縮，得到標題化合物(668mg)。

¹h－nmr(dmso－d6)δ：1.19(3h，d)，3.40－3.50(1h，m)，3.86(1h，dd)，3.97(1h，dd)，6.77(1h，t)，8.06(3h，bs)

參考例7(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊胺鹽酸鹽

[工序1]n-[(1s,2s)-2-羥基環(huán)戊基]氨基甲酸芐酯的制造

向(1s,2s)-2-芐氧基環(huán)戊胺(5.0g)的乙醇(40ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、1.0g)，進行中壓催化還原。將鈀過濾后，將溶劑減壓濃縮。向所得殘渣中加入水(100ml)和碳酸鈉(7.0g)，在冰冷下加入氯甲酸芐酯(6.7g)，在室溫下攪拌過夜。用氯仿萃取反應混合物，用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(5.9g)。

ms(m/z)：236[m+h]⁺

[工序2]n-[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基甲酸芐酯的制造

按照參考例6工序1的方法，使用工序1中得到的n-[(1s,2s)-2-羥基環(huán)戊基]氨基甲酸芐酯來代替[(1s)-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲酸芐酯，得到標題化合物。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.40－1.50(1h，m)，1.62－1.88(3h，m)，1.91－2.05(1h，m)，2.10－2.25(1h，m)，3.95－4.00(1h，m)，4.40(1h，bs)，4.72(1h，bs)，5.10(2h，dd)，6.33(1h，t)，7.30－7.41(5h，m)

[工序3](1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊胺鹽酸鹽的制造

按照參考例6工序2的方法，使用工序2中得到的n-[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基甲酸芐酯來代替n-[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基甲酸芐酯進行合成，得到標題化合物。

¹h－nmr(dmso－d6)δ：1.50－1.78(4h，m)，2.01－2.10(2h，m)，3.48(1h，bs)，4.55(1h，bs)，6.78(1h，t)，8.28(3h，bs)

參考例8{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲胺

向[1-(氨基甲基)環(huán)丙基]甲醇(720mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入dipea(2.5ml)，在冰冷下加入氯甲酸芐酯(1.46g)，在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(348mg)。向該油狀物(348mg)的乙腈(10ml)溶液中加入2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸(395mg)和碘化銅(56mg)，在50℃下攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水洗滌合并的有機層，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(129mg)。向該油狀物(129mg)的甲醇(8.0ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、43mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(68mg)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：0.51－0.52(4h，m)，2.69(2h，s)，3.79(2h，s)，6.25(1h，t)

參考例9{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丁基}甲胺

按照參考例8的方法，使用[1-(氨基甲基)環(huán)丁基]甲醇(例如按照journalofmedicinalchemistry,1972,15,1003-1006.中記載的方法合成)來代替[1-(氨基甲基)環(huán)丙基]甲醇進行合成，得到標題化合物。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.78－1.91(6h，m)，2.78(2h，s)，3.86(2h，s)，6.23(1h，t)

參考例10{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)戊基}甲胺

按照參考例8的方法，使用[1-(氨基甲基)環(huán)戊基]甲醇(例如按照journalofmedicinalchemistry,1972,15,1003-1006.中記載的方法合成)來代替[1-(氨基甲基)環(huán)丙基]甲醇進行合成，得到標題化合物。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.42－1.46(4h，m)，1.58－1.64(4h，m)，2.69(2h，s)，3.72(2h，s)，6.24(1h，t)

參考例11{4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2h-吡喃-4-基}甲胺

向4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸乙酯(1.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入tfa(5.0ml)，在室溫下攪拌4小時。將反應溶液減壓濃縮，向所得殘渣的二氯甲烷(10ml)溶液中加入dipea(3.1ml)，在冰冷下加入氯甲酸芐酯(1.1g)，在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(1.4g)。向該油狀物(1.3g)的乙醇(20ml)溶液中在冰冷下加入硼氫化鈉(382mg)，在室溫下攪拌2.5天。接著，加入硼氫化鈉(382mg)，在室溫下攪拌4小時，在50℃下攪拌3小時，進一步在室溫下攪拌過夜。向反應液中在冰水冷卻下加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(484mg)。向該油狀物(484mg)的乙腈(10ml)溶液中加入2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸(463mg)和碘化銅(66mg)，在50℃下攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(209mg)。向該油狀物(200mg)的甲醇(8.0ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、80mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(108mg)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.50－1.53(4h，m)，2.76(2h，s)、3.64－3.71(4h，m)，3.84(2h，s)，6.24(1h，t)

參考例12(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽

向(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(5.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入tea(15ml)，在冰冷下滴加氯甲酸芐酯(9.3g)，攪拌過夜。將反應混合物用氯仿稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用氯仿萃取水層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鈉干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到粗生成物(4.0g)。向所得粗生成物(4.0g)的dmf(15ml)溶液中加入碘甲烷(4.8g)，在冰冷下加入60％氫化鈉(748mg)。在室溫下攪拌1小時后，加入冰水用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到粗生成物(4.2g)。向所得粗生成物(4.2g)的乙醇(20ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、1.0g)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，向母液中加入2m氯化氫-乙醇溶液(9.0ml)，減壓濃縮得到標題化合物(2.0g)。

ms(m/z)：116[m－cl]⁺

參考例131-[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]-n-甲基甲胺鹽酸鹽

[工序1]{[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]甲基}氨基甲酸芐酯的制造

向[1-(氨基甲基)環(huán)丙基]甲醇(1.5g)(例如按照journalofmedicinalchemistry,1972,15,1003-1006.中記載的方法合成)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入dipea(3.7g)，在冰冷下加入氯甲酸芐酯(3.5g)，在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(3.0g)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：0.46(4h，s)，2.78(1h，t)，3.20(2h，d)，3.40(2h，d)，5.12(2h，s)，5.23(1h，s)，7.35－7.37(5h，m)

[工序2]{[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]甲基}甲基氨基甲酸芐酯的制造

向工序1中得到的{[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]甲基}氨基甲酸芐酯(350mg)的dmf(3.0ml)溶液中加入碘甲烷(1.0g)、氧化銀(1.7g)，在室溫下攪拌過夜。在冰冷下向反應混合液中加入飽和氯化銨水溶液，用二乙醚萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(189mg)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：0.46－0.60(4h，m)，2.99(3h，s)，3.15－3.36(7h，m)，5.13(2h，s)，7.28－7.39(5h，m)

[工序3]1-[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]-n-甲基甲胺鹽酸鹽的制造

向工序2中得到的{[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]甲基}甲基氨基甲酸芐酯(165mg)的乙醇(6.0ml)溶液中加入氫氧化鈀(承載于活性炭、80mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，向母液中加入2m氯化氫-乙醇溶液(27μl)，將溶劑減壓濃縮，得到標題化合物(95mg)。

¹h－nmr(dmso－d6)δ：0.53(2h，t)，0.66(2h，t)，2.51(3h，s)，2.88(2h，s)，3.26(3h，s)，3.27(2h，s)，8.52(2h，br)

參考例14(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

[工序1]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯的制造

向1-芐基哌啶-4-胺(5.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入tea(9.2ml)，在冰冷下滴加氯甲酸甲酯(2.6g)，攪拌1小時。將反應液用氯仿稀釋后，加水進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮，得到油狀物(3.4g)。向所得油狀物(3.4g)的乙醇(50ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、1g)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(1.9g)。

ms(m/z)：159[m+h]⁺

[工序2](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯的制造

將參考例2中得到的6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(700mg)懸浮于磷酰氯(5.0ml)，加入二乙基苯胺(0.4g)，在110℃下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，在冰冷下溶解于二氯甲烷(40ml)，加入dipea(2.3ml)和工序1中得到的哌啶-4-基氨基甲酸甲酯(443mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液用氯仿稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(570mg)。

ms(m/z)：421、423[m+h]⁺

參考例15n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照參考例14工序2的方法，使用n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(例如按照jornalofmedicinalchemistry,2010,53,6386-6397.中記載的方法合成)來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：431、433[m+h]⁺

參考例16n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺

按照參考例14工序2的方法，使用2-甲基-n-(4-哌啶基)丙酰胺(例如按照bioorganic&medicinalchemistryletters,2012,22,3157-3162中記載的方法合成)來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：433、435[m+h]⁺

參考例17(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

按照參考例14工序2的方法，使用n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：463、465[m+h]⁺

參考例18[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

在氬氣氛下向1-芐基哌啶-4-胺(980mg)和2-氟吡啶(500mg)的thf(3.0ml)溶液中在-78℃下加入1m雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(thf溶液、10.3ml)。在室溫下攪拌1小時，接著在70℃下攪拌過夜。將反應混合物用氯仿稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(155mg)。向所得油狀物(150mg)的乙醇(10ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、50mg)和tfa(1滴)，在40℃下進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到固體物(110mg)。將參考例2中得到的6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(150mg)懸浮于磷酰氯(1.1ml)，加入二乙基苯胺(85mg)，在110℃下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮，在冰冷下溶解于二氯甲烷(10ml)，加入dipea(0.5ml)和上述固體物(101mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液用氯仿稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(36mg)。

ms(m/z)：400、402[m+h]⁺

參考例19[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

在氬氣氛下向n-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.9g)和4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g)的thf(20ml)溶液中在冰冷下加入偶氮二羧酸二乙酯(2.2m甲苯溶液、5.1ml)，在室溫下攪拌16小時。蒸除溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物1(2.2g)。向所得固體物1(2.2g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入tfa(5ml)，在室溫下攪拌1小時30分鐘。將反應液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物2(796mg)。將參考例2中得到的6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(100mg)懸浮于磷酰氯(1.1ml)，加入二乙基苯胺(57mg)，在110℃下攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮后，在冰冷下溶解于二氯甲烷(10ml)，加入dipea(0.33ml)和上述固體物2(136mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液用氯仿稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(70mg)。

ms(m/z)：446、448[m+h]⁺

參考例20[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

向4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(251mg)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入tfa(1.0ml)，在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物(248mg)。將參考例2中得到的6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(100mg)懸浮于磷酰氯(1.1ml)，加入二乙基苯胺(57mg)，在110℃下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮后，在冰冷下溶解于二氯甲烷(10ml)，加入dipea(0.33ml)和上述固體物(134mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液用氯仿稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(104mg)。

ms(m/z)：441、443[m+h]⁺

參考例21(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯

[工序1]4-(環(huán)丙烷羰基氨基)哌啶-1-羧酸芐酯的制造

向1-芐氧基羰基哌啶-4-羧酸(400mg)的甲苯(3ml)溶液中加入tea(0.85ml)和疊氮磷酸二苯酯(627mg)，在90℃下攪拌3小時。接著，加入環(huán)丙醇(132mg)(例如按照us2012/0010183中記載的方法合成)，在80℃下攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(190mg)。

ms(m/z)：319[m+h]⁺

[工序2]哌啶-4-基氨基甲酸環(huán)丙酯的制造

向工序1中得到的4-(環(huán)丙烷羰基氨基)哌啶-1-羧酸芐酯(190mg)的乙醇(10ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、50mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(110mg)。

ms(m/z)：185[m+h]⁺

[工序3](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯的制造

按照參考例14工序2的方法，使用參考例21工序2中得到的哌啶-4-基氨基甲酸環(huán)丙酯來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：447、449[m+h]⁺

參考例22(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯

按照參考例14工序2的方法，使用哌啶-4-基氨基甲酸丙烷-2-基酯(例如按照us5082847中記載的方法合成)來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：449、451[m+h]⁺

參考例23(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯

按照參考例14工序2的方法，使用哌啶-4-基氨基甲酸丙酯(例如按照us5082847中記載的方法合成)來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：449、451[m+h]⁺

參考例24(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯

[工序1]哌啶-4-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯的制造

向1-芐氧基羰基哌啶-4-羧酸(300mg)的甲苯(2ml)溶液中加入tea(556μl)、疊氮磷酸二苯酯(320μl)、2-甲氧基乙醇(2ml)，在100℃下攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(189mg)。向所得油狀物(189mg)的甲醇(10ml)溶液中加入5％鈀(承載于活性炭、30mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(111mg)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.32－1.37(2h，m)，1.94－1.97(2h，m)，2.60－2.74(2h，t)，3.08(2h，d)，3.40(3h，s)，3.57－3.59(3h，m)，4.20－4.22(2h，m)，4.75－4.77(1h，m)

[工序2](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序1中得到的哌啶-4-基氨基甲酸2-甲氧基乙酯來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：465、467[m+h]⁺

參考例25(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯

[工序1]哌啶-4-基氨基甲酸2,2-二氟乙酯的制造

向2,2-二氟乙醇(100mg)的二氯甲烷(1.0ml)溶液中在冰冷下加入tea(255μl)、三光氣(145mg)。攪拌30分鐘后，加入4-氨基-1-芐基哌啶(497μl)，進一步攪拌30分鐘。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(185mg)。向所得油狀物(185mg)的甲醇(10ml)溶液中加入5％鈀(承載于活性炭、30mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(123mg)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.25－1.34(2h，m)，1.94－1.97(2h，m)，2.60－2.71(2h，m)，3.04－3.08(2h，m)，3.55－3.68(1h，m)，4.20－4.35(2h，m)，4.77(1h，br)，5.78－6.08(1h，m)

[工序2](1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序1中得到的哌啶-4-基氨基甲酸2,2-二氟乙酯來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：471、473[m+h]⁺

參考例26(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯

按照參考例25的方法，使用2,2,2-三氟乙醇來代替2,2-二氟乙醇進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：489、491[m+h]⁺

參考例27n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺

[工序1]2-甲氧基-n-(4-哌啶基)乙酰胺的制造

向1-芐基哌啶-4-胺(10g)和tea(15.9ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中在冰冷下滴加甲氧基乙酰氯(6.3g)，攪拌3小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥后，進行減壓濃縮，得到油狀物。所得油狀物用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(13.8g)。向所得油狀物的乙醇(100ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、1.0g)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(8.0g)。

ms(m/z)：173[m+h]⁺

[工序2]n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序1中得到的2-甲氧基-n-(4-哌啶基)乙酰胺來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：435、437[m+h]⁺

參考例28n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺

[工序1]2,2-二氟-n-(4-哌啶基)乙酰胺的制造

向二氟乙酸(2.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入dmf(0.1ml)，在冰冷下滴加草酰氯(2.6g)，攪拌1小時。接著，加入1-芐基哌啶-4-胺(3.0g)，在冰冷下滴加tea(6.1g)，在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(500mg)。向所得油狀物的乙醇(5.0ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、300mg)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(200mg)。

ms(m/z)：179[m+h]⁺

[工序2]n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序1中得到的2,2-二氟-n-(4-哌啶基)乙酰胺來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.55－1.65(4h，m)，2.04－2.15(2h，m)，3.03－3.06(1h，m)，3.28－3.30(1h，m)，4.72－4.75(1h，m)5.91(1h，t)，6.22－6.24(1h，m)7.09(1h，d)，7.30(1h，s)，7.90(1h，d)，8.50(1h，s)

參考例29[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮

按照參考例14工序2的方法，使用哌啶-4-醇來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：364、366[m+h]⁺

參考例30(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}哌啶-1-基)[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮

按照參考例14工序2的方法，使用4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}哌啶(例如按照wo2004/006926中記載的方法合成)來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

¹h－nmr(cdcl3)δ：0.07(6h，d)，0.91(9h，s)，1.56－1.75(2h，m)，1.79－1.91(2h，m)，3.40－3.50(1h，m)3.63－3.92(3h，m)，4.02－4.11(1h，m)7.07(1h，d)，7.26(1h，s)，7.88(1h，d)，8.51(1h，s)

參考例31n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺

按照參考例14工序2的方法，使用n-(4-哌啶基)丙酰胺(例如按照bioorganic&medicinalchemistryletters,2003,13,2303-2306.中記載的方法合成)來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：419、421[m+h]⁺

參考例32[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮

[工序1]n-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氟吡啶-2-胺的制造

向1-芐基哌啶-4-胺(100mg)的dmso(2.0ml)溶液中加入2,3-二氟吡啶(25μl)、dipea(95μl)，用微波反應裝置在130℃下攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加水進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(74mg)。

ms(m/z)：286[m+h]⁺

[工序2]3-氟-n-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制造

向工序1中得到的n-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氟吡啶-2-胺(970mg)的乙醇(15ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、300mg)，加入催化劑量的tfa，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到標題化合物(770mg)。

ms(m/z)：196[m+h]⁺

[工序3][6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序2中得到的3-氟-n-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：458、460[m+h]⁺

參考例333-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲

[工序1]3-(1-芐基哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲的制造

向1-芐基哌啶-4-胺(2.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入tea(4.4ml)，接著在冰冷下緩慢滴加n,n-二甲基氨基甲酰氯(1.2ml)，在室溫下攪拌過夜。向反應混合液中加入水后，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮，得到標題化合物(2.7g)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.43(2h，q)，1.94(2h，d)，2.13(2h，t)，2.80(2h，d)，2.88(6h，s)，3.50(2h，s)，3.67(1h，m)，4.17(1h，d)，7.22－7.32(5h，m)

[工序2]1,1-二甲基-3-哌啶-4-基脲的制造

按照參考例21工序2的方法，使用工序1中得到的3-(1-芐基哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲來代替4-(環(huán)丙烷羰基氨基)哌啶-1-羧酸芐酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：172[m+h]⁺

[工序3]3-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序2中得到的1,1-二甲基-3-哌啶-4-基脲來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：434、436[m+h]⁺

參考例34[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮

[工序1]n-(1-芐基哌啶-4-基)-5-氟吡啶-2-胺的制造

按照參考例32工序1的方法，使用2,5-二氟吡啶來代替2,3-二氟吡啶進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：286[m+h]⁺

[工序2]5-氟-n-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺的制造

按照參考例32工序2的方法，使用工序1中得到的n-(1-芐基哌啶-4-基)-5-氟吡啶-2-胺來代替n-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氟吡啶-2-胺進行合成，得到標題化合物。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.75(2h，d)，2.24(2h，d)，2.99(2h，t)，3.40(2h，d)，3.97(1h，s)，4.28(2h，d)，6.36(1h，d)，7.19(1h，t)，7.93(1h，d)

[工序3][6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序2中得到的5-氟-n-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺來代替哌啶-4-基氨基甲酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：458、460[m+h]⁺

參考例35(1-{[6-氯-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

[工序1]6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸乙酯的制造

向甲氧基乙酸(1.0g)和草酸二乙酯(1.24g)的thf(10ml)溶液中加入60％氫化鈉(372mg)和乙醇(1滴)，在室溫下攪拌6小時。將反應液減壓濃縮，得到固體物。另一方面，向參考例1中得到的吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(10g)的甲醇(300ml)溶液中加入28％甲醇鈉甲醇溶液(41ml)，在室溫下攪拌1小時。接著，加入氯化銨(21.5g)，在80℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘渣溶解于乙醇(5ml)，加入上述固體物的乙醇(5ml)溶液、乙醇鈉(576mg)，在80℃下攪拌過夜。向反應混合液中加入少量的乙酸進行減壓濃縮，將所得殘渣用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液。進一步用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(119mg)。

ms(m/z)：321[m+h]⁺

[工序2]6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸的制造

向工序1中得到的6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(115mg)的thf(2ml)、水(1ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(60mg)，在60℃下攪拌6小時。向反應混合液中加入1m鹽酸水溶液進行中和后，進行減壓濃縮，用水洗滌并濾取所得殘渣，在減壓下加熱干燥，得到標題化合物(73mg)。

ms(m/z)：293[m+h]⁺

[工序3](1-{[6-氯-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序2中得到的6-羥基-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸來代替6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：451、453[m+h]⁺

參考例36(1-{[6-氯-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

[工序1]6-羥基-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸的制造

向2-乙氧基乙酸乙酯(1g)的thf(10ml)溶液中加入草酸二乙酯(1.1g)和60％氫化鈉(333mg)，接著加入催化劑量的乙醇，在室溫下攪拌過夜。將反應混合液減壓濃縮，將所得殘渣懸浮于氫氧化鈉(762mg)和水(10ml)。

向參考例1中得到的吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-甲腈(406mg)的甲醇(10ml)溶液中加入28％甲醇鈉甲醇溶液(1.7ml)，在室溫下攪拌1小時。接著，加入氯化銨(873mg)，在80℃下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，向所得殘渣中加入上述懸濁液，在100℃下攪拌10小時。向反應混合物中加入濃鹽酸使其呈酸性，濾取析出的固體物，干燥，得到標題化合物(217mg)。

ms(m/z)：307[m+h]⁺

[工序2](1-{[6-氯-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯的制造

按照參考例14工序2的方法，使用工序1中得到的6-羥基-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸來代替6-羥基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：465、467[m+h]⁺

參考例376-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

[工序1]6-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制造

向參考例3中得到的6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30mg)的dmf(0.5ml)溶液中加入?yún)⒖祭?中得到的(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-胺鹽酸鹽(21mg)和dipea(0.1ml)，在100℃下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(22mg)。

ms(m/z)：384[m+h]⁺

[工序2]6-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸的制造

向工序1中得到的6-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(15mg)的thf(3ml)、水(1ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(5mg)，在50℃下攪拌2小時。向反應混合液中加入1m鹽酸水溶液使其呈酸性后，用氯仿和甲醇的混合溶劑萃取水層，將有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮，得到標題化合物(17mg)。

ms(m/z)：370[m+h]⁺

參考例386-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

[工序1]6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制造

向參考例3中得到的6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(50mg)的dmf(2ml)溶液中加入dipea(88μl)、(1s)-1-環(huán)丙基乙胺(16mg)，在80℃下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(40mg)。

ms(m/z)：344[m+h]⁺

[工序2]6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸的制造

向工序1中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(40mg)的thf(9ml)、水(3ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(10mg)，在室溫下攪拌1小時。向反應混合液中加入1m鹽酸水溶液使其呈酸性后，減壓蒸除thf，用氯仿萃取水層。將有機層用無水硫酸鈉干燥，進行減壓濃縮，得到標題化合物(36mg)。

ms(m/z)：330[m+h]⁺

參考例396-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

按照參考例38工序1、2的方法，使用(1r)-1-環(huán)丙基乙胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：330[m+h]⁺

參考例406-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

按照參考例38工序1、2的方法，使用(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：346[m+h]⁺

參考例416-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

按照參考例38工序1、2的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：346[m+h]⁺

參考例426-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

按照參考例38工序1、2的方法，使用參考例7中得到的(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊胺鹽酸鹽來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：396[m+h]⁺

參考例436-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯

向參考例38工序1中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(820mg)的dmf(8.0ml)溶液中在室溫下加入60％氫化鈉(115mg)，攪拌3分鐘。接著，加入碘甲烷(1.4g)，攪拌5分鐘。然后，追加60％氫化鈉(11mg)，攪拌5分鐘。將反應液用氯仿稀釋后，加水進行分液，進一步用氯仿萃取水層，將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(665mg)。

ms(m/z)：358[m+h]⁺

參考例446-{[(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

按照參考例38工序1、2的方法，使用(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：396[m+h]⁺

參考例456-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

[工序1]6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制造

向參考例7工序2中得到的[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基甲酸芐酯(710mg)的dmf(5ml)溶液中在室溫下少量逐次加入60％氫化鈉(149mg)，攪拌10分鐘。接著，加入碘甲烷(530mg)，攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋后，加水進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(338mg)。向所得油狀物(300mg)的乙醇(6ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、100mg)，進行中壓催化還原。加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)，過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，得到固體物(271mg)。向所得固體物(75mg)和參考例3中得到的6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(50mg)的dmf(2ml)溶液中加入dipea(0.18ml)，在100℃下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(102mg)。

ms(m/z)：424[m+h]⁺

[工序2]6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸的制造

按照參考例38工序2的方法，使用工序1中得到的6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯來代替6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：410[m+h]⁺

參考例466-{[(1s,2s)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

[工序1]6-{[(1s,2s)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制造

向n-[(1s,2s)-2-羥基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g)的dmf(20ml)溶液中在冰冷下少量逐次加入60％氫化鈉(870mg)，在室溫下攪拌10分鐘。接著，在冰冷下加入碘甲烷(3.1g)，在室溫下攪拌。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋后，加水進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鈉干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物1(2.3g)。向所得固體物1的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(5.3ml)，在室溫下攪拌4小時。將溶劑減壓濃縮，得到固體物2(1.5g)。向所得固體物2(93mg)和參考例3中得到的6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(150mg)的dmf(2.0ml)溶液中加入dipea(0.26ml)，在100℃下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(112mg)。

ms(m/z)：374[m+h]⁺

[工序2]6-{[(1s,2s)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸的制造

按照參考例38工序2的方法，使用工序1中得到的6-{[(1s,2s)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯來代替6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：360[m+h]⁺

參考例476-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

[工序1]6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制造

向參考例5中得到的6-氯-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(50mg)的nmp(1ml)溶液中加入(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(33mg)和dipea(56μl)，在110℃下攪拌2小時30分鐘。用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(39mg)。

ms(m/z)：374[m+h]⁺

[工序2]6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸的制造

向工序1中得到的6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(35mg)的thf(5.0ml)、水(2.0ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(12mg)，在50℃下攪拌1小時。向反應混合液中加入1m鹽酸水溶液使其呈酸性后，用氯仿和甲醇的混合溶劑萃取水層。將有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮，得到標題化合物(35mg)。

ms(m/z)：360[m+h]⁺

參考例486-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

按照參考例47工序1、工序2的方法，使用(1s)-1-環(huán)丙基乙胺來代替(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：344[m+h]⁺

參考例496-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸

按照參考例38工序1、2的方法，使用2,2-二甲基丙烷-1-胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：332[m+h]⁺

參考例501-環(huán)丙基-3-哌啶-4-基脲鹽酸鹽

向環(huán)丙烷羧酸(300mg)的甲苯(3ml)溶液中加入tea(0.5ml)和疊氮磷酸二苯酯(1.1g)，在80℃下攪拌3小時。接著，在室溫下加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg)，攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物(234mg)。向所得固體物(230mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.6ml)，在室溫下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，得到標題化合物(200mg)。

ms(m/z)：184[m－cl]⁺

參考例51哌啶-4-基氨基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-基酯

向1-芐基哌啶-4-胺(4.0g)和碘化1-{[(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-3-甲基-1h-咪唑-3-(7.6g)(例如按照bioorganicmedicinalchemistry,2011,19,1580-1593.中記載的方法合成)的乙腈(20ml)溶液中加入tea(5.9ml)，在室溫下攪拌1小時。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物(2.0g)。向所得固體物(2.0g)的乙醇(20ml)溶液中加入20％氫氧化鈀(承載于活性炭、1.0g)，進行中壓催化還原。過濾反應液以除去鈀后，將母液減壓濃縮，所得殘渣用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(306mg)。

ms(m/z)：219[m+h]⁺

參考例52哌啶-4-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯

按照參考例25工序1的方法，使用2-二甲基氨基乙醇來代替2,2-二氟乙醇進行合成，得到標題化合物。

¹h－nmr(cdcl3)δ：1.21－1.35(2h，m)，1.90－2.00(2h，m)，2.28(6h，s)，2.51－2.59(2h，m)，2.62－2.70(2h，m)，3.00－3.10(2h，m)，3.52－3.64(1h，m)，4.14(2h，t)，4.74(1h，br)

實施例1n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽

[工序1]n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺的制造

向參考例38中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)的dmf(1.0ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(11mg)、dipea(24μl)、hatu(26mg)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(9mg)。

ms(m/z)：480[m+h]⁺

[工序2]n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽的制造

向工序1中得到的n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(540mg)的二氯甲烷溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.5ml)。將反應溶液減壓濃縮，得到標題化合物(580mg)。

ms(m/z)：480[m－cl]⁺

比旋光度[α]d²⁵＝－45.2(c＝1.00、dmso)

實施例2n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺

按照實施例1工序1的方法，使用n-(4-哌啶基)乙酰胺來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：454[m+h]⁺

實施例3n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例40中得到的6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)的dmf(1.0ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(11mg)、dipea(23μl)、hatu(25mg)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(7mg)。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

實施例4n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺

按照實施例3的方法，使用n-(4-哌啶基)乙酰胺來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：470[m+h]⁺

實施例5n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例45中得到的6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)的dmf(1.0ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(9.0mg)、dipea(19μl)、hatu(21mg)，在室溫下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(16mg)。

ms(m/z)：560[m+h]⁺

實施例6n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺

向參考例47中得到的6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(15mg)和n-(4-哌啶基)乙酰胺(9.0mg)的dmf(1.0ml)溶液中加入dipea(14μl)、hatu(24mg)，在室溫下攪拌1小時30分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(15mg)。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例7n-(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例6的方法，使用n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺來代替n-(4-哌啶基)乙酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：510[m+h]⁺

實施例8n-[1-({6-[({1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例3中得到的6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(200mg)的dmf(1.5ml)溶液中加入?yún)⒖祭?中得到的{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲胺(113mg)和dipea(236μl)，在80℃下攪拌1小時30分鐘。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物1(233mg)。向所得固體物1(210mg)的thf(4.0ml)、水(1.0ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(32mg)，在40℃下攪拌20分鐘。將反應溶液用1m鹽酸水溶液中和，進行減壓濃縮，得到固體物2(246mg)。向所得固體物2(40mg)的dmf(0.5ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(26mg)、dipea(35μl)、hatu(58mg)，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(25mg)。

ms(m/z)：546[m+h]⁺

實施例9n-[1-({6-[({1-[二氟甲氧基甲基]環(huán)丁基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例8的方法，使用參考例9中得到的{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丁基}甲胺來代替{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：560[m+h]⁺

實施例10n-[1-({6-[{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)戊基}甲基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例8的方法，使用參考例10中得到的{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)戊基}甲胺來代替{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：574[m+h]⁺

實施例11n-[1-({6-[({4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2h-吡喃-4-基}甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例8的方法，使用參考例11中得到的{4-[(二氟甲氧基)甲基]四氫-2h-吡喃-4-基}甲胺來代替{1-[(二氟甲氧基)甲基]環(huán)丙基}甲胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：590[m+h]⁺

實施例12n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例48中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)的dmf(1ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(15mg)、dipea(20μl)、hatu(33mg)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(21mg)。

ms(m/z)：494[m+h]⁺

實施例13n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺

按照實施例12的方法，使用n-(4-哌啶基)乙酰胺來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：468[m+h]⁺

實施例14n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例42中得到的6-{[(1s,2s)-2-(二氟甲氧基)環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)的dmf(1ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(13mg)、dipea(26μl)、hatu(29mg)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(7mg)。

ms(m/z)：546[m+h]⁺

實施例15n-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例3中得到的6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30mg)的dmf(0.1ml)溶液中加入2,2-二甲基丙烷-1-胺(9.0mg)和dipea(50μl)，在100℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物1(28mg)。向所得固體物1(28mg)的二烷(5.0ml)、水(1.0ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(7mg)，在50℃下攪拌1小時。用2m鹽酸水溶液中和，將反應溶液減壓濃縮，得到固體物2。向所得固體物2的dmf(1.5ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺、dipea(0.2ml)、hatu(62mg)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(27mg)。

ms(m/z)：482[m+h]⁺

實施例16n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

在氬氣氛下向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(550mg)的叔丁醇(20ml)溶液中加入tea(534μl)、(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(258mg)，在90℃下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(570mg)。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

比旋光度[α]d²⁵＝+14.0(c＝1.00、dmso)

實施例17n-(1-{[6-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例37中得到的6-{[(2s)-1-(二氟甲氧基)丙烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)的dmf(0.5ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(11mg)、dipea(10μl)、hatu(40mg)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(13mg)。

ms(m/z)：520[m+h]⁺

實施例18n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺

按照實施例12的方法，使用參考例28工序1中得到的2,2-二氟-n-(4-哌啶基)乙酰胺來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：504[m+h]⁺

實施例19n-(1-{[6-{[(1s,2s)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例46中得到的6-{[(1s,2s)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)的dmf(1ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(14mg)、dipea(29μl)、hatu(32mg)，在室溫下攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(13mg)。

ms(m/z)：510[m+h]⁺

實施例20[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽

向參考例38中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(420mg)的dmf(5ml)溶液中加入哌啶-4-醇(194mg)、dipea(662μl)、hatu(727mg)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到固體物(530mg)。向所得固體物的乙酸乙酯溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.6ml)。將反應溶液減壓濃縮，得到標題化合物(560mg)。

ms(m/z)：413[m－cl]⁺

元素分析值(以c19h24n6o2s·hcl+0.3h2o+0.2ch3co2c2h5計)

計算值(％)c：52.93，h：5.81，n17.81

實測值(％)c：52.68，h：5.78，n17.78

實施例211-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-基酯鹽酸鹽

按照實施例20的方法，使用參考例51中得到的哌啶-4-基氨基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-基酯來代替哌啶-4-醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：530[m－cl]⁺

實施例22(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例3的方法，使用參考例14工序1中得到的哌啶-4-基氨基甲酸甲酯來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：486[m+h]⁺

實施例23[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮

按照實施例3的方法，使用哌啶-4-醇來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：429[m+h]⁺

實施例24(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽

[工序1](1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯的制造

在氬氣氛下向參考例14中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(20mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(16μl)、(2r)-3-甲基丁烷-2-胺(6mg)，在100℃下攪拌3小時30分鐘。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(19mg)。

ms(m/z)：472[m+h]⁺

[工序2](1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的制造

向工序1中得到的(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(56mg)的乙酸乙酯溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.1ml)。將反應溶液減壓濃縮，用二乙醚洗滌所得殘渣后，進行干燥，得到標題化合物(50mg)。

ms(m/z)：472[m－cl]⁺

元素分析值(以c22h29n7o3s·hcl+1.0h2o計)

計算值(％)c：50.23，h：6.13，n18.64

實測值(％)c：50.47，h：6.08，n18.52

實施例25(1-{[6-{[(2s)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽

按照實施例24工序1、2的方法，使用(2s)-3-甲基丁烷-2-胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：472[m－cl]⁺

元素分析值(以c22h29n7o3s·hcl+h2o計)

計算值(％)c：50.23，h：6.13，n18.64

實測值(％)c：50.50，h：6.10，n18.27

實施例26(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用(1s)-1-環(huán)丙基乙胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：470[m+h]⁺

比旋光度[α]d²⁵＝－53.0(c＝1.00、dmso)

實施例27(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯鹽酸鹽

向?qū)嵤├?6中得到的(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(2.26g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(2.4ml)。將反應溶液減壓濃縮，得到標題化合物(2.35g)。

ms(m/z)：470[m－cl]⁺

元素分析值(以c22h27n7o3s·hcl+h2o計)

計算值(％)c：50.42，h：5.77，n18.71

實測值(％)c：50.53，h：5.66，n18.97

實施例28(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯

按照實施例1工序1的方法，使用哌啶-4-基氨基甲酸乙酯(例如按照us1990/4918073中記載的方法合成)來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

比旋光度[α]d²⁵＝－44.2(c＝1.00、dmso)

實施例29(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯

向參考例22中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯(200mg)的dmf(3ml)溶液中加入dipea(0.3ml)、(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(90mg)，在封管中，在120℃下攪拌4小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(160mg)。

ms(m/z)：514[m+h]⁺

實施例30n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺

[工序1](1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制造

按照實施例1工序1的方法，使用n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：512[m+h]⁺

[工序2](4-氨基哌啶-1-基)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮的制造

向工序1中得到的(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入tfa(0.5ml)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(65mg)。

ms(m/z)：412[m+h]⁺

[工序3]n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的制造

向工序2中得到的(4-氨基哌啶-1-基)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(20mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入dipea(25μl)、苯甲酰氯(10mg)，在室溫下攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(18mg)。

ms(m/z)：516[m+h]⁺

實施例31n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)吡啶-3-羧酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用吡啶-3-碳酰氯鹽酸鹽來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：517[m+h]⁺

實施例32n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)噻吩-2-羧酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用噻吩-2-碳酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：522[m+h]⁺

實施例33n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽

[工序1]n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺的制造

向參考例43中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(25mg)的thf(3ml)、水(1ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(9mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液減壓濃縮，向所得固體物的dmf(2ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(18mg)、dipea(74μl)、hatu(40mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應液用氯仿稀釋后，加水進行分液，進一步用氯仿萃取水層。將有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(30mg)。

ms(m/z)：494[m+h]⁺

[工序2]n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽的制造

按照實施例27的方法，由工序1中得到的n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺得到標題化合物。

ms(m/z)：494[m－cl]⁺

比旋光度[α]d²⁵＝－35.7(c＝0.42、dmso)

實施例341-環(huán)丙基-3-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)脲

按照實施例1工序1的方法，使用參考例50中得到的1-環(huán)丙基-3-哌啶-4-基脲鹽酸鹽來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：495[m+h]⁺

實施例35[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

向參考例43中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(665mg)的thf(10ml)、水(5ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(234mg)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液減壓濃縮，向所得殘渣中加入1m鹽酸水溶液使其呈酸性后，用氯仿和甲醇的混合溶劑萃取水層。將有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮，得到固體物(600mg)。向所得固體物(15mg)的dmf(1ml)溶液中加入n-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺(例如按照wo2005/105779中記載的方法合成)(12mg)、dipea(15μl)、hatu(25mg)，在室溫下攪拌1小時30分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(14mg)。

ms(m/z)：504[m+h]⁺

實施例36n-(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

[工序1]6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制造

向參考例3中得到的6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(30mg)的dmf(0.5ml)溶液中加入dipea(50μl)、叔丁胺(7mg)，在100℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(15mg)。

ms(m/z)：332[m+h]⁺

[工序2]n-(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺的制造

向工序1中得到的6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(15mg)的thf(5ml)-水(1ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(6mg)，在40℃下攪拌1小時。用2m鹽酸水溶液中和，將反應溶液減壓濃縮，得到固體物。向所得固體物的dmf(0.5ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(11mg)、dipea(16μl)、hatu(26mg)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(8mg)。

ms(m/z)：468[m+h]⁺

實施例37n-[1-({6-[(1-甲基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例36工序1、2的方法，使用1-甲基環(huán)丙胺鹽酸鹽來代替叔丁胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：466[m+h]⁺

實施例38n-[1-({6-[(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例36工序1、2的方法，使用1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-胺鹽酸鹽(例如按照wo2011/087837中記載的方法合成)來代替叔丁胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：498[m+h]⁺

實施例39(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：486[m+h]⁺

實施例40(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯

向參考例41中得到的6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(30mg)的dmf(1ml)溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸乙酯(例如按照us1990/4918073中記載的方法合成)(19mg)、dipea(34mg)、hatu(50mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(41mg)。

ms(m/z)：500[m+h]⁺

實施例411-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯

按照實施例29的方法，使用(1s)-1-環(huán)丙基乙胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：498[m+h]⁺

比旋光度[α]d²⁵＝－35.4(c＝0.74、dmso)

實施例42n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺

[工序1](1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制造

按照實施例35的方法，使用n-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯來代替n-(4-哌啶基)嘧啶-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：526[m+h]⁺

[工序2](4-氨基哌啶-1-基)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮的制造

向工序1中得到的(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入tfa(1ml)，在室溫下攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(117mg)。

ms(m/z)：426[m+h]⁺

[工序3]n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺的制造

向工序2中得到的(4-氨基哌啶-1-基)[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(20mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入dipea(24μl)、苯甲酰氯(10mg)，在室溫下攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(13mg)。

ms(m/z)：530[m+h]⁺

實施例43n-(1-{[6-(環(huán)丙基甲氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(20mg)和環(huán)丙基甲醇(33mg)的thf(3.0ml)溶液中在冰冷下加入60％氫化鈉(2mg)，在70℃下攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加水進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鈉干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(15mg)。

ms(m/z)：467[m+h]⁺

實施例44n-[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例43的方法，使用3,3-二甲基丁烷-2-醇來代替環(huán)丙基甲醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：497[m+h]⁺

實施例45n-(1-{[6-(環(huán)丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例43的方法，使用環(huán)丁醇來代替環(huán)丙基甲醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：467[m+h]⁺

實施例46n-(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用(1r)-1-環(huán)丙基乙胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：480[m+h]⁺

實施例47n-(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽

向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(50mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(60μl)、(1r)-1-環(huán)丙基乙胺(12mg)，在70℃下攪拌1小時40分鐘。接著，加入(1r)-1-環(huán)丙基乙胺(11mg)，在70℃下攪拌4小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加水進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物(50mg)。向所得固體物的乙酸乙酯溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(52μl)。將反應溶液減壓濃縮，用二乙醚洗滌所得殘渣，得到標題化合物(35mg)。

ms(m/z)：481[m－cl]⁺

實施例48n-[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(20mg)的nmp(1ml)溶液中加入dipea(16μl)、2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(6mg)，在100℃下攪拌2小時。追加2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(6mg)，在110℃下攪拌2小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(8mg)。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例49[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,2-唑-3-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

在氬氣氛下向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg)和異唑-3-胺(106mg)的甲醇(5ml)溶液中加入乙酸(75mg)和硼烷-2-甲基吡啶絡合物(134mg)，在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到油狀物(109mg)。將所得油狀物溶解于2m氯化氫-甲醇溶液(5ml)，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，用二乙醚洗滌所得殘渣后，進行干燥，得到固體物(90mg)。向所得固體物(9mg)和參考例38中得到的6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(10mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(11μl)、hatu(17mg)，在室溫下攪拌1小時30分鐘。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(14mg)。

ms(m/z)：479[m+h]⁺

實施例50[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

按照實施例49的方法，使用噻唑-2-胺來代替異唑-3-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：495[m+h]⁺

實施例51[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮

按照實施例49的方法，使用3-甲基異唑-5-胺來代替異唑-3-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：493[m+h]⁺

實施例52n-(1-{[6-{[(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例44中得到的6-{[(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(20mg)的dmf(1ml)溶液中加入n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(12mg)、dipea(26μl)、hatu(29mg)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(16mg)。

ms(m/z)：546[m+h]⁺

實施例53(1-{[6-{[(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例52的方法，使用參考例14工序1中得到的哌啶-4-基氨基甲酸甲酯來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：536[m+h]⁺

實施例54n-(1-{[6-{[(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酰胺

按照實施例52的方法，使用n-(4-哌啶基)苯甲酰胺來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：582[m+h]⁺

實施例55n-(1-{[6-{[(2s)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例48的方法，使用(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷-1-醇來代替2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：512[m+h]⁺

實施例56(4-羥基哌啶-1-基)[6-{[(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮

按照實施例52的方法，使用哌啶-4-醇來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：479[m+h]⁺

實施例57(1-{[6-{[(1r)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-基酯

按照實施例52的方法，使用參考例51中得到的哌啶-4-基氨基甲酸1-氟-2-甲基丙烷-2-基酯來代替n-(哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：596[m+h]⁺

實施例58[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮

向參考例29中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮(2.2g)的叔丁醇(10ml)溶液中加入叔丁胺(1.3g)，在封管中，在130℃下攪拌10小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(2.1g)。

ms(m/z)：401[m+h]⁺

實施例59(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用叔丁胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：458[m+h]⁺

實施例60(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙烷-2-基酯

按照實施例29的方法，使用叔丁胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：486[m+h]⁺

實施例61[1-({6-[(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：474[m+h]⁺

實施例62[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽

[工序1][6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮的制造

向參考例29中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮(5g)的2-丙醇(50ml)溶液中加入dipea(9.5ml)、(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(2.8g)，在100℃下攪拌過夜。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(6.0g)。

ms(m/z)：429[m+h]⁺

[工序2][6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽的制造

按照實施例27的方法，由工序1中得到的[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮得到標題化合物。

ms(m/z)：429[m－cl]⁺

元素分析值(以c21h28n6o2s·hcl+0.5h2o計)

計算值(％)c：52.22，h：6.14，n18.27

實測值(％)c：52.09，h：6.06，n18.26

實施例63(1-{[6-{[(2s)-1-羥基-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用(2s)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷-1-醇來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：502[m+h]⁺

實施例64[1-({6-[(3,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

向參考例14中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(25mg)和3,3-二甲基丁烷-2-醇(61mg)的thf(2ml)溶液中在冰冷下加入60％氫化鈉(4mg)，在室溫下攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加水進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(6mg)。

ms(m/z)：487[m+h]⁺

實施例65(1-{[6-(環(huán)丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例64的方法，使用環(huán)丁醇來代替3,3-二甲基丁烷-2-醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：457[m+h]⁺

實施例66n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用甲磺酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：490[m+h]⁺

實施例67n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙磺酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用環(huán)丙磺酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：516[m+h]⁺

實施例68n-(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙磺酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用乙磺酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：504[m+h]⁺

實施例69n-(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺

向?qū)嵤├?6工序1中得到的6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(280mg)的1,4-二烷(3ml)溶液中加入2m氫氧化鈉水溶液(1.27ml)，在50℃下攪拌1小時。用2m鹽酸水溶液中和，將反應溶液減壓濃縮，得到固形物(50mg)。向所得固體物的dmf(0.3ml)溶液中加入dipea(41mg)、2-甲基-n-(4-哌啶基)丙酰胺(例如按照bioorganicandmedicinalchemistryletters,2012,22,3157-3162.中記載的方法合成)(52mg)、hatu(87mg)，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，用氯仿稀釋后，用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(28mg)。

ms(m/z)：470[m+h]⁺

實施例70n-(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺

按照實施例69的方法，使用參考例28工序1中得到的2,2-二氟-n-(4-哌啶基)乙酰胺來代替2-甲基-n-(4-哌啶基)丙酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：478[m+h]⁺

實施例71(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯

按照實施例69的方法，使用哌啶-4-基氨基甲酸乙酯(例如按照us19904918073中記載的方法合成)來代替2-甲基-n-(4-哌啶基)丙酰胺進行合成，得到標題化合物。

ms(m/z)：472[m+h]⁺

實施例72[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

向參考例18中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮(25mg)的nmp(0.5ml)溶液中加入dipea(20μl)、叔丁胺(8mg)，在120℃下攪拌2小時。追加叔丁胺(8mg)，在120℃下再攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(8mg)。

ms(m/z)：477[m+h]⁺

實施例73(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯

向參考例39中得到的6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(50mg)的dmf(0.3ml)溶液中加入哌啶-4-基氨基甲酸乙酯(例如按照us1990/4918073中記載的方法合成)(52mg)、dipea(59mg)、hatu(87mg)，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(30mg)。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例74(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯鹽酸鹽

按照實施例27，由實施例73中得到的(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯得到標題化合物。

ms(m/z)：484[m－cl]⁺

元素分析值(以c23h29n7o3s·hcl+1.1h2o計)

計算值(％)c：51.17，h：6.01，n18.16

實測值(％)c：50.92，h：6.12，n17.95

實施例75[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

按照實施例72的方法，使用參考例19中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(1,3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮來代替[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮，得到標題化合物。

ms(m/z)：483[m+h]⁺

實施例76[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮

按照實施例72的方法，使用參考例20中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮來代替[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基][4-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基]甲酮，得到標題化合物。

ms(m/z)：478[m+h]⁺

實施例77(1-{[6-{[(1r)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

在氬氣氛下向參考例14中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(20mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(25μl)、(1r)-1-(4-氟苯基)乙胺(18μl)，在80℃下攪拌4小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(24mg)。

ms(m/z)：524[m+h]⁺

實施例78n-[1-({6-[(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(30mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(48μl)、3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(19mg)，在120℃下攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物(40mg)。向所得固體物(35mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入tfa(1ml)，在室溫下攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(29mg)。

ms(m/z)：481[m+h]⁺

實施例79n-(1-{[6-{[(1r)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺

按照實施例77的方法，使用參考例16中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺來代替(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：536[m+h]⁺

實施例80[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用2-甲基丁烷-2-胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：472[m+h]⁺

實施例81(4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮鹽酸鹽

[工序1](4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮的制造

向參考例30中得到的(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}哌啶-1-基)[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(840mg)的1-丁醇(10ml)溶液中加入dipea(1.2ml)、戊烷-3-胺(459mg)，在80℃下攪拌4小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物(792mg)。向所得固體物(790mg)的thf(5ml)溶液中加入1m四丁基氟化銨(thf溶液、6.0ml)，在室溫下攪拌3小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取，將有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(474mg)。

ms(m/z)：415[m+h]⁺

[工序2](4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮鹽酸鹽的制造

向工序1中得到的(4-羥基哌啶-1-基)[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(474mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.57ml)。將反應溶液減壓濃縮，得到標題化合物(517mg)。

ms(m/z)：415[m－cl]⁺

元素分析值(以c20h26n6o2s·hcl+0.5h2o計)

計算值(％)c：52.22，h：6.14，n18.27

實測值(％)c：52.09，h：6.06，n18.26

實施例82(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯

將參考例23中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯(30mg)溶解于nmp(0.5ml)，加入dipea(17mg)、叔丁胺(14mg)，在封管中，在130℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(25mg)。

ms(m/z)：486[m+h]⁺

實施例83(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯

按照實施例82的方法，使用(1r)-1-環(huán)丙基乙胺來代替叔丁胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：498[m+h]⁺

實施例84(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯

按照實施例82的方法，使用(1s)-1-環(huán)丙基乙胺來代替叔丁胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：498[m+h]⁺

實施例85(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯

按照實施例82的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替叔丁胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：514[m+h]⁺

實施例86(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸丙酯

按照實施例82的方法，使用(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替叔丁胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：514[m+h]⁺

實施例87[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯鹽酸鹽

[工序1][1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯的制造

按照實施例24工序1的方法，使用2,2-二甲基丙烷-1-胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：472[m+h]⁺

[工序2][1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯鹽酸鹽的制造

向工序1中得到的[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯(48mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(50μl)。將反應溶液減壓濃縮，干燥，得到標題化合物(51mg)。

ms(m/z)：472[m－cl]⁺

元素分析值(以c22h29n7o3s·hcl+1.6h2o計)

計算值(％)c：49.22，h：6.23，n18.26

實測值(％)c：49.03，h：6.03，n18.35

實施例88(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯

向參考例24中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯(20mg)的乙醇(1ml)溶液中加入dipea(30μl)、(1r)-1-環(huán)丙基乙胺(14μl)，在80℃下攪拌過夜。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(15mg)。

ms(m/z)：514[m+h]⁺

實施例89(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯

按照實施例88的方法，使用(1s)-1-環(huán)丙基乙胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：514[m+h]⁺

實施例90(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯

按照實施例88的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：530[m+h]⁺

實施例91(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯

按照實施例88的方法，使用(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：530[m+h]⁺

實施例92n-(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺

向參考例27中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(50mg)的2-丙醇(1ml)溶液中加入dipea(60μl)、(1r)-1-環(huán)丙基乙胺(49mg)，在90℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(42mg)。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例93n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺

按照實施例92的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：500[m+h]⁺

實施例94{6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}(4-羥基哌啶-1-基)甲酮

向參考例49中得到的6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羧酸(27mg)的dmf(0.5ml)溶液中加入哌啶-4-醇(16mg)、dipea(28μl)、hatu(62mg)，在室溫下攪拌過夜。接著，加入hatu(15mg)，在室溫下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(16mg)。

ms(m/z)：415[m+h]⁺

實施例95[1-({6-[{[1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]甲基}(甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用參考例13中得到的1-(1-(甲氧基甲基)環(huán)丙基)-n-甲基甲胺鹽酸鹽來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：514[m+h]⁺

實施例96(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯鹽酸鹽

[工序1](1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯的制造

向參考例25中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯(20mg)的乙醇(1ml)溶液中加入dipea(29μl)、(1r)-1-環(huán)丙基乙胺(14μl)，在80℃下攪拌過夜。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(14mg)。

ms(m/z)：520[m+h]⁺

[工序2](1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯鹽酸鹽的制造

向工序1中得到的(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯(490mg)的乙酸乙酯溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.47ml)。將反應溶液減壓濃縮，用二乙醚洗滌所得殘渣后，進行干燥，得到標題化合物(455mg)。

ms(m/z)：520[m－cl]⁺

元素分析值(以c23h27f2n7o3s·hcl+2.5h2o計)

計算值(％)c：45.96，h：5.53，n16.31

實測值(％)c：46.19，h：5.34，n16.08

實施例97(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯鹽酸鹽

按照實施例96工序1、2的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：536[m－cl]⁺

元素分析值(以c24h31f2n7o3s·hcl+1.1h2o計)

計算值(％)c：48.70，h：5.82，n16.56

實測值(％)c：48.50，h：5.69，n16.49

實施例98(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯

按照實施例96工序1的方法，使用(1s)-1-環(huán)丙基乙胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：520[m+h]⁺

實施例99(1-{[6-{[(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯

按照實施例96工序1的方法，使用(2s)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：536[m+h]⁺

實施例100(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

向參考例17中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)的1-丁醇(1ml)溶液中加入(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(131mg)、dipea(0.3ml)，在80℃下攪拌4小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(183mg)。

ms(m/z)：528[m+h]⁺

實施例101(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯

向參考例24中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯(20mg)的乙醇(0.5ml)溶液中加入dipea(45μl)、叔丁胺(23μl)，在封管中，在130℃下攪拌4小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(2.4mg)。

ms(m/z)：502[m+h]⁺

實施例102(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯

按照實施例40的方法，使用參考例52中得到的哌啶-4-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯來代替哌啶-4-基氨基甲酸乙酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：543[m+h]⁺

實施例103(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯

向參考例26中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯(15mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(21μl)、(1r)-1-環(huán)丙基乙胺(10μl)，在90℃下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(5mg)。

ms(m/z)：538[m+h]⁺

實施例104(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯

按照實施例103的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：554[m+h]⁺

實施例105n-(1-{[6-(環(huán)戊氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例43的方法，使用環(huán)戊醇來代替環(huán)丙基甲醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：481[m+h]⁺

實施例1062-甲氧基-n-(1-{[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺

按照實施例92的方法，使用戊烷-3-胺來代替(1r)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：486[m+h]⁺

實施例107n-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

在氬氣氛下向60％氫化鈉(4mg)的thf(1.0ml)懸濁液中依次加入2-乙基丁烷-1-醇(29μl)、參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(20mg)，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(16mg)。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

實施例108(1-{[6-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

在氬氣氛下向60％氫化鈉(4mg)的thf(1ml)懸濁液中依次加入戊烷-3-醇(29μl)、參考例14中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(20mg)，在室溫下攪拌3小時。追加60％氫化鈉(4mg)，進一步在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(15mg)。

ms(m/z)：473[m+h]⁺

實施例109(1-{[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用戊烷-3-胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：472[m+h]⁺

實施例110n-[1-({6-[(2-乙基丁基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用2-乙基丁烷-1-胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

實施例111n-(1-{[6-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例107的方法，使用戊烷-3-醇來代替2-乙基丁烷-1-醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：483[m+h]⁺

實施例112[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用n-甲基戊烷-3-胺鹽酸鹽來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：486[m+h]⁺

實施例113(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24的方法，使用參考例12中得到的(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：500[m+h]⁺

實施例114n-(1-{[6-(2-乙基丁氧基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺

在氬氣氛下向60％氫化鈉(8.0mg)的thf(1.0ml)懸濁液中在冰冷下加入2-乙基丁烷-1-醇(49mg)，在室溫下攪拌5分鐘。接著，加入?yún)⒖祭?1中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺(40mg)，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯分液。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(33mg)。

ms(m/z)：485[m+h]⁺

實施例115n-(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基](甲基)氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺

向參考例31中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺(20mg)的1-丁醇(1ml)溶液中加入dipea(50μl)、參考例12中得到的(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽(14mg)，在80℃下攪拌7小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(9mg)。

ms(m/z)：498[m+h]⁺

實施例116n-[1-({6-[甲基(戊烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺

按照實施例115的方法，使用n-甲基戊烷-3-胺鹽酸鹽來代替(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，得到標題化合物。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例1171-({6-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}氨基)環(huán)丙烷甲腈鹽酸鹽

向參考例29中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基](4-羥基哌啶-1-基)甲酮(20mg)的乙醇(0.2ml)溶液中加入dipea(12μl)、1-氨基-環(huán)丙烷甲腈鹽酸鹽(65mg)，用微波反應裝置在130℃下反應1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到固體物(16mg)。向所得固體物(16mg)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(16μl)，減壓蒸除溶劑。從乙酸乙酯和己烷中將殘留物粉末化并濾取，進行干燥，得到標題化合物(12mg)。

ms(m/z)：410[m－cl]⁺

實施例118[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮

向參考例32中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮(10mg)的1-丁醇(1ml)溶液中加入dipea(15μl)、(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(7mg)，在80℃下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(11mg)。

ms(m/z)：523[m+h]⁺

實施例119n-[1-({6-[(2-甲氧基-2-甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺

按照實施例115的方法，使用2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺來代替(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，得到標題化合物。

ms(m/z)：486[m+h]⁺

實施例120(4-羥基哌啶-1-基){6-[甲基(戊烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮鹽酸鹽

按照實施例117的方法，使用n-甲基戊烷-3-胺鹽酸鹽來代替1-氨基-環(huán)丙烷甲腈鹽酸鹽，得到標題化合物。

ms(m/z)：429[m－cl]⁺

實施例121n-(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺

按照實施例115的方法，使用(2r)-3-甲基丁烷-2-胺來代替(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，得到標題化合物。

ms(m/z)：470[m+h]⁺

實施例122n-(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用(2r)-3-甲基丁烷-2-胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：482[m+h]⁺

實施例123n-(1-{[6-{[(2s)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用(2s)-3-甲基丁烷-2-胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：482[m+h]⁺

實施例124n-(1-{[6-(戊烷-3-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用戊烷-3-胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：482[m+h]⁺

實施例125[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯鹽酸鹽

按照實施例24工序1、2的方法，使用(2s)-丁烷-2-胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：458[m－cl]⁺

元素分析值(以c21h27n7o3s·hcl計)

計算值(％)c：51.06，h：5.71，n19.85

實測值(％)c：51.00，h：5.73，n19.74

比旋光度[α]d²⁵＝2.2(c＝2.00、dmso)

實施例126[1-({6-[(2r)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用(2r)-丁烷-2-胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：458[m+h]⁺

實施例127[1-({6-[(2r)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯鹽酸鹽

按照實施例24工序2的方法，使用實施例126中得到的[1-({6-[(2r)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯來代替(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：458[m－cl]⁺

元素分析值(以c21h27n7o3s·hcl+0.7h2o計)

計算值(％)c：49.79，h：5.85，n19.35

實測值(％)c：49.73，h：5.75，n19.44

比旋光度[α]d²⁵＝－1.8(c＝2.00、dmso)

實施例128n-[1-({6-[(1-甲基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺

按照實施例115的方法，使用1-甲基環(huán)丙胺鹽酸鹽(例如按照chemischeberichte,1986,119,3672-3693.中記載的方法合成)來代替(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，得到標題化合物。

ms(m/z)：454[m+h]⁺

實施例129[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮

按照實施例118的方法，使用參考例34中得到的[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(5-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮來代替[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]{4-[(3-氟吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}甲酮，得到標題化合物。

ms(m/z)：523[m+h]⁺

實施例1302-甲基-n-[1-({6-[(2-甲基丁烷-2-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺

向參考例16中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺(25mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(50μl)、2-甲基丁烷-2-胺(25mg)，在120℃下攪拌1小時。接著，追加2-甲基丁烷-2-胺(25mg)，在120℃下攪拌1小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(12mg)。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例131n-[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]丙酰胺

按照實施例115的方法，使用(2s)-丁烷-2-胺來代替(2r)-n,3,3-三甲基丁烷-2-胺鹽酸鹽，得到標題化合物。

ms(m/z)：456[m+h]⁺

實施例132[1-({6-[叔丁基(甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯鹽酸鹽

向參考例14中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(50mg)的nmp(0.1ml)溶液中加入dipea(103μl)、n,2-二甲基丙烷-2-胺(31mg)，在封管中，在150℃下攪拌2小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到固體物(20mg)。向所得固體物(20mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4m氯化氫-乙酸乙酯溶液(15μl)。將反應混合物減壓濃縮，得到標題化合物(18mg)。

ms(m/z)：472[m－cl]⁺

實施例133{6-[叔丁基(乙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}(4-羥基哌啶-1-基)甲酮

[工序1](4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}哌啶-1-基){6-[叔丁基(乙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮的制造

向參考例30中得到的(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}哌啶-1-基)[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(150mg)的乙醇(1ml)溶液中加入dipea(706μl)、叔丁胺(333μl)，用微波反應裝置在150℃下攪拌1小時。追加叔丁胺(333μl)，用微波反應裝置在150℃下進一步攪拌1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到固體物(111mg)。向所得固體物(30mg)的dmf(0.6ml)溶液中在冰冷下加入60％氫化鈉(12mg)，在室溫下攪拌15分鐘后，加入碘乙烷(28μl)，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(28mg)。

¹h－nmr(cdcl3)δ：0.06(3h，s)，0.08(3h，s)，0.90(9h，s)，1.22－1.26(4h，m)，1.57－1.63(1h，m)，1.68(9h，s)，1.82－1.90(2h，m)，3.51－3.59(1h，m)，3.63(2h，q)，3.72－3.90(3h，m)，4.01－4.09(1h，m)，6.55(1h，s)，6.97(1h，s)，7.82(1h，s)，8.41(1h，s)

[工序2]{6-[叔丁基(乙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}(4-羥基哌啶-1-基)甲酮的制造

向工序1中得到的(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}哌啶-1-基){6-[叔丁基(乙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}甲酮(28mg)的thf(0.5ml)溶液中加入1m四丁基氟化銨(thf溶液、152μl)，在室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取水層。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(20mg)。

ms(m/z)：429[m+h]⁺

實施例134(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯

向參考例21中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯(25mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(19μl)、(1s)-1-環(huán)丙基乙胺(7mg)，在100℃下攪拌1小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，進一步用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(23mg)。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

實施例135(1-{[6-(叔丁基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸環(huán)丙酯

按照實施例134的方法，使用叔丁胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例1362,2-二氟-n-(1-{[6-{[(2r)-3-甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)乙酰胺

向參考例28中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-2,2-二氟乙酰胺(30mg)的2-丙醇(2ml)溶液中加入dipea(47μl)、(2r)-3-甲基丁烷-2-胺(18mg)，在80℃下攪拌3小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(32mg)。

ms(m/z)：492[m+h]⁺

實施例1373-[1-({6-[(2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]-1,1-二甲基脲

向參考例33中得到的3-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲(20mg)的dmf(1ml)溶液中加入dipea(32μl)、2,2-二甲基丙烷-1-胺(12mg)，在60℃下攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(21mg)。

ms(m/z)：485[m+h]⁺

實施例1383-(1-{[6-{[(1r)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)-1,1-二甲基脲

按照實施例137的方法，使用(1r)-1-環(huán)丙基乙胺來代替2,2-二甲基丙烷-1-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：483[m+h]⁺

實施例139[1-({6-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸丙烷-2-基酯

按照實施例29的方法，使用3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-胺鹽酸鹽來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：500[m+h]⁺

實施例140[1-({6-[(二環(huán)丙基甲基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用二環(huán)丙基甲胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

實施例141(1-{[6-苯氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

向苯酚(34mg)的thf(3ml)溶液中在冰冷下加入60％氫化鈉(6mg)，攪拌5分鐘。接著，加入?yún)⒖祭?4中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(30mg)，在70℃下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(19mg)。

ms(m/z)：479[m+h]⁺

實施例1424-{[6-({4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯

向參考例14中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(100mg)的2-丙醇(2.0ml)溶液中加入dipea(144μl)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(143mg)，用微波反應裝置在150℃下反應1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(105mg)。

ms(m/z)：585[m+h]⁺

實施例143(1-{[6-(哌啶-4-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽

向?qū)嵤├?42中得到的4-{[6-({4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(98mg)中加入2m氯化氫-甲醇溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將所得殘留物用乙酸乙酯粉末化并濾取，進行干燥，得到標題化合物(91mg)。

ms(m/z)：485[m－2cl－h(huán)]⁺

實施例144[1-({6-[(1-氰基環(huán)丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例142的方法，使用1-氨基環(huán)丙烷甲腈鹽酸鹽來代替4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：467[m+h]⁺

實施例145(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

在氬氣氛下向參考例35中得到的(1-{[6-氯-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(15mg)的2-丙醇(1ml)溶液中加入tea(19μl)、(1s)-1-環(huán)丙基乙胺(6mg)，在100℃下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(16mg)。

ms(m/z)：500[m+h]⁺

實施例146(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例145的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：516[m+h]⁺

實施例147(3s)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

按照實施例142的方法，使用(s)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯來代替4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：571[m+h]⁺

實施例148(3r)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

按照實施例142的方法，使用(r)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯來代替4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：571[m+h]⁺

實施例149[1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3s)-吡咯烷-3-基氨基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽

按照實施例143的方法，由實施例147中得到的(3s)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯得到標題化合物。

ms(m/z)：471[m－2cl－h(huán)]⁺

實施例150[1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3r)-吡咯烷-3-基氨基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽

按照實施例143的方法，由實施例145中得到的(3r)-3-{[6-({4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯得到標題化合物。

ms(m/z)：471[m－2cl－h(huán)]⁺

實施例151(1-{[6-{[(3r)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

向?qū)嵤├?50中得到的[1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3r)-吡咯烷-3-基氨基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽(20mg)的甲醇(0.2ml)溶液中加入2-甲基吡啶硼烷絡合物(40mg)、37％甲醛水溶液(30μl)、乙酸(20μl)，在室溫下攪拌過夜。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(7mg)。

ms(m/z)：485[m+h]⁺

實施例152(1-{[6-{[(3r)-1-乙?；量┩?3-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

向?qū)嵤├?50中得到的[1-({2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(3r)-吡咯烷-3-基氨基]嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽(20mg)的thf(0.5ml)溶液中在冰冷下加入三乙胺(51μl)、乙酰氯(26μl)，在室溫下攪拌3小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(8mg)。

ms(m/z)：513[m+h]⁺

實施例153[1-({6-[(2s)-丁烷-2-基氨基]-5-甲氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

按照實施例145的方法，使用(2s)-丁烷-2-胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：488[m+h]⁺

實施例154(1-{[6-{[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

在氬氣氛下向參考例36中得到的(1-{[6-氯-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(10mg)的2-丙醇(1ml)溶液中加入tea(12μl)、(1s)-1-環(huán)丙基乙胺(4mg)，在100℃下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(5mg)。

ms(m/z)：514[m+h]⁺

實施例155(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-5-乙氧基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例154的方法，使用(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺來代替(1s)-1-環(huán)丙基乙胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：530[m+h]⁺

實施例156(1-{[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-(吡啶-3-基氧基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

向吡啶-3-醇(34mg)的dmf(1.5ml)溶液中在冰冷下加入60％氫化鈉(9.0mg)，攪拌5分鐘。接著，加入?yún)⒖祭?4中得到的(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯(30mg)，在室溫下攪拌30分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(23mg)。

ms(m/z)：480[m+h]⁺

實施例157n-(1-{[6-(2-乙基哌啶-1-基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(15mg)的1-丁醇(1ml)溶液中加入diepa(151μl)、2-乙基哌啶(79mg)，用微波反應裝置在170℃下反應1小時。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(18mg)。

ms(m/z)：508[m+h]⁺

實施例158(1-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：484[m+h]⁺

實施例159n-1-[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[(噻吩-2-基)甲基]氨基嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用2-噻吩基甲胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：508[m+h]⁺

實施例160n-1-[6-[(呋喃-2-基)甲基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用2-呋喃基甲胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：492[m+h]⁺

實施例1611-[6-[(1r)-1-環(huán)己基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用(1r)-1-環(huán)己基乙胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：512[m+h]⁺

實施例1621-[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[1-(吡啶-4-基)乙基]氨基嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用1-(4-吡啶基)乙胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：507[m+h]⁺

實施例163(1-6-[(2-環(huán)丙基乙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用2-環(huán)丙基乙胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：470[m+h]⁺

實施例1643-([6-4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氧基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯

按照實施例64的方法，使用3-(羥基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯來代替3,3-二甲基丁烷-2-醇，得到標題化合物。

ms(m/z)：572[m+h]⁺

實施例165n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丁烷羧酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用環(huán)丁烷碳酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：494[m+h]⁺

實施例166n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)戊烷羧酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用環(huán)戊烷碳酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：508[m+h]⁺

實施例167n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)己烷羧酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用環(huán)己烷碳酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：522[m+h]⁺

實施例168n-(1-6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用反-4-氨基環(huán)己醇來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：510[m+h]⁺

實施例169n-1-[6-[(1r)-1-環(huán)己基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用(1r)-1-環(huán)己基乙胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：522[m+h]⁺

實施例170n-1-[2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)-6-[1-(吡啶-4-基)乙基]氨基嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用1-(4-吡啶基)乙胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：517[m+h]⁺

實施例1714-[6-4-[(環(huán)丙烷羰基)氨基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯

按照實施例16的方法，使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：595[m+h]⁺

實施例172n-(1-6-[(烷-4-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用四氫吡喃-4-胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

實施例173n-(1-6-[(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用氧雜環(huán)丁烷-3-胺來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：468[m+h]⁺

實施例174(1-6-[(3-環(huán)丙基-2,2-二甲基丙基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用3-環(huán)丙基-2,2-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：512[m+h]⁺

實施例1751-[6-([1-(甲磺?；?哌啶-4-基]甲基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

[工序1]4-([6-4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造

按照實施例24工序1的方法，使用4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：599[m+h]⁺

[工序2]1-[6-([1-(甲磺?；?哌啶-4-基]甲基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯的制造

向工序1中得到的4-([6-4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(115mg)中加入2m氯化氫-甲醇溶液(2ml)，在40℃下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘留物用醚洗滌并濾取，進行干燥，得到固體物(105mg)。將所得固體物(25mg)懸浮于二氯甲烷，加入dipea(38μl)、甲磺酰氯(8mg)，在冰冷下攪拌15分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(17mg)。

ms(m/z)：577[m+h]⁺

實施例176n-1-[6-[(1r)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例16的方法，使用降冰片烷-2-胺鹽酸鹽來代替(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：506[m+h]⁺

實施例177(1-6-[(順-4-羥基環(huán)己基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用順-4-氨基環(huán)己醇來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：500[m+h]⁺

實施例178(1-6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用反-4-氨基環(huán)己醇來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：500[m+h]⁺

實施例1791-[6-(環(huán)戊基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用環(huán)戊胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：470[m+h]⁺

實施例1801-[6-(環(huán)己基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例24工序1的方法，使用環(huán)己胺來代替(2r)-3-甲基丁烷-2-胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：584[m+h]⁺

實施例181n-(1-6-[(哌啶-4-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺二鹽酸鹽

向?qū)嵤├?71中得到的4-[6-4-[(環(huán)丙烷羰基)氨基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(55mg)中加入2m氯化氫-甲醇溶液(3ml)，在室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，將所得殘留物用醚洗滌并濾取，進行干燥，得到標題化合物(52mg)。

ms(m/z)：495[m－2cl－h(huán)]⁺

實施例182n-1-[6-[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)己烷羧酰胺

按照實施例40的方法，使用n-(哌啶-4-基)環(huán)己烷羧酰胺鹽酸鹽來代替哌啶-4-基氨基甲酸乙酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：538[m+h]⁺

實施例183n-1-[6-[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基苯甲酰胺

按照實施例40的方法，使用n-(4-哌啶基)苯甲酰胺來代替哌啶-4-基氨基甲酸乙酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：532[m+h]⁺

實施例184n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基-2-甲基苯甲酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用2-甲基苯甲酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：530[m+h]⁺

實施例185n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基吡啶-2-羧酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：517[m+h]⁺

實施例186n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基-2-甲氧基苯甲酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用2-甲氧基苯甲酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：546[m+h]⁺

實施例187n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基吡啶-4-羧酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用吡啶-4-碳酰氯鹽酸鹽來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：517[m+h]⁺

實施例188n-(1-6-[(1-乙?；哙?4-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺

在氬氣氛下向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(30mg)的2-丙醇(2ml)溶液中加入dipea(48μl)、1-(4-氨基-1-哌啶基)乙酮(15mg)，在90℃下攪拌1小時。接著，加入nmp(0.5ml)，在120℃下攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(30mg)。

ms(m/z)：537[m+h]⁺

實施例189n-1-[6-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

將實施例181中得到的n-(1-6-[(哌啶-4-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺二鹽酸鹽(20mg)懸浮于二氯甲烷(2ml)，加入dipea(30μl)、甲磺酰氯(6mg)，在冰冷下攪拌15分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(12mg)。

ms(m/z)：573[m+h]⁺

實施例190n-1-[6-[(1s)-1-環(huán)丙基乙基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基戊酰胺

按照實施例30工序3的方法，使用戊酰氯來代替苯甲酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：496[m+h]⁺

實施例191n-1-[6-[(3r)-1-(氰基乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

在氬氣氛下向n-[(3r)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)的thf(5ml)溶液中加入2-氰基乙酸乙酯(607mg)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一烯(204mg)，在40℃下攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。蒸除溶劑，所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到固體物1(530mg)。將所得固體物1(530mg)溶解于2m氯化氫-甲醇溶液(8ml)，在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中加入二乙醚，濾取析出的固體，進行干燥，得到固體物2(331mg)。向參考例15中得到的n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺(30mg)的nmp(1ml)溶液中加入diepa(48μl)、上述固體物2(26mg)，在120℃下攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，用飽和食鹽水洗滌后，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(22mg)。

ms(m/z)：548[m+h]⁺

實施例1924-([6-4-[(甲氧基羰基)氨基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基甲基)哌啶-1-羧酸甲酯

按照實施例175工序2的方法，使用氯甲酸甲酯來代替甲磺酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：557[m+h]⁺

實施例193n-1-[6-[1-(丙烷-2-磺?；?哌啶-4-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例189的方法，使用丙烷-2-磺酰氯來代替甲磺酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：601[m+h]⁺

實施例1944-[6-4-[(環(huán)丙烷羰基)氨基]哌啶-1-羰基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]氨基哌啶-1-羧酸甲酯

按照實施例189的方法，使用氯甲酸甲酯來代替甲磺酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：553[m+h]⁺

實施例195n-1-[6-[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基庚酰胺

[工序1](4-氨基哌啶-1-基)[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮的制造

向?qū)嵤├?00中得到的(1-{[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(305mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入tfa(1ml)，在室溫下攪拌1小時。將反應液用氯仿稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，用氯仿萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機層后，用無水硫酸鎂干燥，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(180mg)。

ms(m/z)：428[m+h]⁺

[工序2]n-1-[6-[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基庚酰胺的制造

向工序1中得到的(4-氨基哌啶-1-基)[6-{[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]甲酮(10mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中在冰冷下加入dipea(16μl)、庚酰氯(4mg)，在室溫下攪拌15分鐘。用硅膠柱色譜純化反應混合物，得到標題化合物(18mg)。

ms(m/z)：540[m+h]⁺

實施例1962-氯-n-1-[6-[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基苯甲酰胺

按照實施例195工序2的方法，使用2-氯苯甲酰氯來代替庚酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：566、568[m+h]⁺

實施例197n-1-[6-[(2r)-3,3-二甲基丁烷-2-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基-4-氟苯甲酰胺

按照實施例195工序2的方法，使用4-氟苯甲酰氯來代替庚酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：550[m+h]⁺

實施例198[1-({6-[(1-丙?；哙?4-基)氨基]-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸甲酯

向?qū)嵤├?43中得到的(1-{[6-(哌啶-4-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽(15mg)的thf(0.5ml)溶液中加入tea(38μl)、丙酰氯(17mg)，在室溫下攪拌2小時。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(9mg)。

ms(m/z)：541[m+h]⁺

實施例199(1-{[6-{[1-(氰基乙?；?哌啶-4-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

向?qū)嵤├?43中得到的(1-{[6-(哌啶-4-基氨基)-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽(15mg)的thf(0.5ml)溶液中加入氰基乙酸(5mg)、diepa(14μl)、hatu(15mg)，在室溫下攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥后，進行減壓濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(3mg)。

ms(m/z)：552[m+h]⁺

實施例200(1-{[6-{[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基}-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯

按照實施例198的方法，使用甲磺酰氯來代替丙酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：563[m+h]⁺

實施例2011-[6-[(3r)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例191的方法，使用(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯來代替n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：538[m+h]⁺

實施例202n-1-[6-[(3r)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基丙酰胺

按照實施例191的方法，使用n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)丙酰胺來代替n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：536[m+h]⁺

實施例2031-[6-[(3r)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸乙酯

按照實施例191的方法，使用(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯來代替n-(1-{[6-氯-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺，得到標題化合物。

ms(m/z)：552[m+h]⁺

實施例204n-1-[6-[(3s)-1-(氰基乙?；?吡咯烷-3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基環(huán)丙烷羧酰胺

按照實施例191的方法，使用n-[(3s)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯來代替n-[(3r)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，得到標題化合物。

ms(m/z)：548[m+h]⁺

實施例2051-[6-[(3r)-1-(環(huán)丙烷羰基)吡咯烷-3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例152的方法，使用環(huán)丙烷碳酰氯來代替乙酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：539[m+h]⁺

實施例2061-[6-[(3r)-1-(環(huán)丁烷羰基)吡咯烷-3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例152的方法，使用環(huán)丁烷碳酰氯來代替乙酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：553[m+h]⁺

實施例2071-[6-[(3r)-1-丁?；量┩?3-基]氨基-2-(吡唑并[5,1-b][1,3]噻唑-7-基)嘧啶-4-羰基]哌啶-4-基氨基甲酸甲酯

按照實施例152的方法，使用丁酰氯來代替乙酰氯，得到標題化合物。

ms(m/z)：541[m+h]⁺

試驗例1jak酪氨酸激酶抑制作用

1.受試物質(zhì)的制備

受試物質(zhì)用二甲亞砜(dmso)調(diào)配至10mm，進一步用dmso分別稀釋至1000、100、10、1、0.1、0.01μm的濃度。jak1使用10mm、1000μm、100μm、10μm、1μm、0.1μm這6種濃度的dmso溶液，jak2和jak3使用1000μm、100μm、10μm、1μm、0.1μm、0.01μm這6種濃度的dmso溶液，用分析緩沖液稀釋20倍，配制成受試物質(zhì)溶液。作為陰性對照，使用用分析緩沖液將dmso稀釋20倍而得的溶液。作為分析緩沖液，使用15mm的tris-hcl(ph7.5)、0.01(v/v)％的吐溫-20(tween-20)、1mm的二硫蘇糖醇。

2.1mmatp下的jak酪氨酸激酶抑制活性的測定

活性的測定采用elisa法。以每10μl的量(n＝2)將受試物質(zhì)溶液添加到涂有鏈霉親和素的96孔板(delfia條形板(delfiastripplate)8×12孔、珀金埃爾默公司(perkinelmer社))，以每20μl的量添加底物溶液(生物素標記肽底物1250nm(jak1)、625nm(jak2、jak3)、2.5mm的atp(終濃度1mm)、25mm的mgcl2、15mm的tris-hcl(ph7.5)、0.01(v/v)％的吐溫-20、1mm的二硫蘇糖醇)，進行攪拌。最后，以每20μl的量添加jak酪氨酸激酶(卡納生物科學公司(カルナバイオサイエンス社))(已用分析緩沖液稀釋至7.5nm(jak1)、0.75nm(jak2、jak3))，進行攪拌，在30℃下進行1小時的反應。用清洗緩沖液(50mm的tris-hcl(ph7.5)、150mm的nacl、0.02(v/v)％的吐溫-20)將板清洗4次后，以每150μl的量添加封閉緩沖液(0.1％的牛血清蛋白(bovineserumalbumin)、50mm的tris-hcl(ph7.5)、150mm的nacl、0.02(v/v)％的吐溫-20)，在30℃下進行1小時的封閉。除去封閉緩沖液，以每100μl的量添加辣根過氧化物酶(horseradishperoxidase)標記抗磷酸酪氨酸抗體(bd生物科學公司(bdbioscience社))(已用封閉緩沖液稀釋至10000倍)，在30℃下孵育30分鐘。用清洗緩沖液將板清洗4次，以每100μl的量添加3,3’,5,5’-四甲基聯(lián)苯胺溶液(半井泰斯科公司(ナカライテスク社))，顯色10分鐘。以每100μl的量添加0.1m硫酸，使反應停止。用酶標儀(bio-rad公司)測定450nm處的吸光度。

3.測定結果的分析

對于測得的吸光度，利用sas系統(tǒng)(賽仕軟件研究所公司(sasinstituteinc.))進行非線性回歸分析，算出將各酪氨酸激酶活性抑制50％的受試物質(zhì)的濃度(ic50)。其結果示于以下的表1～6。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

試驗例2曲霉誘發(fā)氣道炎癥模型中的抑制作用

將煙曲霉(aspergillusfumigatus)提取物(格里爾實驗室公司(greerlaboratories社))用pbs溶液調(diào)配至400μg/ml。在第0天、第1天、第7天、第8天將調(diào)配的煙曲霉溶液50μl對小鼠滴鼻給藥。滴鼻給藥在早晨的受試物質(zhì)給藥的1小時后進行。受試物質(zhì)給藥從第0天進行至第9天，每天進行早晚2次。使受試物質(zhì)以10mg/ml的濃度懸浮于0.5％甲基纖維素，以10ml/kg的用量口服給藥。在第10天回收支氣管肺胞灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid：balf)，用celltac(日本光電株式會社(日本光電社))測定balf中的總白細胞數(shù)。接著，用advia120(西門子醫(yī)學診斷公司(siemenshealthcarediagnostics社))算出總白細胞數(shù)中的嗜酸性粒細胞數(shù)的比例，乘以總白細胞數(shù)，從而算出balf中的嗜酸性粒細胞數(shù)。將煙曲霉提取物處理+0.5％甲基纖維素給藥組的嗜酸性粒細胞數(shù)設為抑制率0％，將煙曲霉提取物未處理+0.5％甲基纖維素給藥組的嗜酸性粒細胞數(shù)設為抑制率100％，算出各受試物質(zhì)的抑制率，示于表7。

[表7]

由表7可知，實施例的各本發(fā)明化合物對體內(nèi)炎癥模型具有顯著的效果。

將上述表7的實施例化合物作為受試物質(zhì)，進行以下的試驗(試驗例3和試驗例4)。

試驗例3由il-4刺激導致的stat6磷酸化的抑制作用

1.受試物質(zhì)的制備

將受試物質(zhì)用二甲亞砜(dmso)調(diào)配至10mm，進一步用dmso稀釋至300、100μm的濃度。再用rpmi1640培養(yǎng)基稀釋100倍，將稀釋后的溶液作為受試物質(zhì)溶液。作為陰性對照，使用用rpmi1640將dmso稀釋100倍而得的溶液。

2.磷酸化stat6活性的測定

將50μl的受試物質(zhì)溶液或陰性對照溶液與400μl的dnd39細胞液(細胞數(shù)：10⁵個細胞)混合，在37℃下振蕩30分鐘。添加50μl的白細胞介素-4(10ng/ml)作為刺激物質(zhì)，振蕩15分鐘。添加500μl的固定試劑fixationbuffer(bd生物科學公司)，振蕩10分鐘，使反應停止。離心除去上清后，添加500μl的膜透化試劑permbufferiii(bd生物科學公司)，在4℃下孵育30分鐘。用染色緩沖液(stainbuffer)(bd生物科學公司)進行2次清洗操作后，添加alexafluor647小鼠抗stat6(py641)(bd生物科學公司)，在冷暗處孵育30分鐘。將所得細胞溶液供至流式細胞儀。將白細胞介素-4刺激陰性對照組熒光強度的geomean值設為抑制率0％，將無刺激陰性對照組熒光強度的geomean值設為抑制率100％，算出各受試物質(zhì)的抑制率，結果確認這些受試物質(zhì)抑制il-4的信號。

試驗例4由il-7刺激導致的stat5磷酸化的抑制作用

1.受試物質(zhì)的制備

將受試物質(zhì)用二甲亞砜(dmso)調(diào)配至10mm。再用rpmi1640培養(yǎng)基稀釋100倍，將稀釋后的溶液作為受試物質(zhì)溶液。作為陰性對照，使用用rpmi1640將dmso稀釋100倍而得的溶液。

2.磷酸化stat5活性的測定

向人新鮮血100μl中加入10μl的受試物質(zhì)溶液或陰性對照溶液，在37℃下振蕩30分鐘。以每10μl的量添加白細胞介素-7(100ng/ml)作為刺激物質(zhì)，振蕩15分鐘。將裂解/固定緩沖液(lyse/fixbuffer)(bd生物科學公司)用蒸餾水稀釋5倍，添加1.4ml。然后，振蕩10分鐘后，進行離心，將細胞分離。除去上清后，添加1ml的pbs。離心除去pbs后，添加500μl的permbufferiii(bd生物科學公司)，在4℃下孵育30分鐘。用染色緩沖液stainbuffer(bd生物科學公司)進行2次清洗操作后，添加alexafluor647小鼠抗stat5抗體(py694)(bd生物科學公司)，在冷暗處孵育30分鐘。將所得細胞溶液供至流式細胞儀。將il-7刺激陰性對照組熒光強度的geomean值設為抑制率0％，將無刺激陰性對照組熒光強度的geomean值設為抑制率100％，算出各受試物質(zhì)的抑制率，結果確認這些受試物質(zhì)抑制il-7的信號。

如試驗例1～試驗例4所述，本發(fā)明化合物顯示出jak1抑制活性，對體內(nèi)炎癥模型有效。

產(chǎn)業(yè)上利用的可能性

本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽顯示出jak1抑制活性，因此可以用作自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎、卡斯特曼病、全身性紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、貝切特病、重癥肌無力、i型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自身免疫性甲狀腺病、銀屑病、硬皮病、狼瘡性腎炎、干眼癥、血管炎(例如大動脈炎、巨細胞動脈炎、顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎)、皮膚肌炎、多肌炎、視神經(jīng)脊髓炎等)、炎癥性疾病(特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、瘙癢癥、食物過敏、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性粒細胞性鼻竇炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、川崎病、伯格氏病、結節(jié)性多動脈炎、iga血管炎等)、增殖性疾病(例如實體癌、血液癌、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、肺纖維化、嗜酸性粒細胞增多癥等)、突發(fā)性聾、糖尿病腎病、斑禿、骨髓移植排異或臟器移植排異等的治療劑。

制劑例1

片劑(內(nèi)服片)

處方1片80mg中

用常規(guī)的方法將該比例的混合粉末壓片成形以制成內(nèi)服片。