本發(fā)明涉及一類(lèi)用作抗癲癇藥的四唑類(lèi)化合物。
背景技術(shù)：
：癲癇是一組以大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突發(fā)性、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。臨床應(yīng)用中已有多種抗癲癇藥可使用，如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸。盡管這些藥物都能夠在不同程度上保護(hù)患者不發(fā)生各種癲癇性驚厥，但其存在副作用和耐受性，從而阻止了在長(zhǎng)期治療中應(yīng)用它們。為了改善治療效果和消除或降低副反應(yīng)，需要具有新的結(jié)構(gòu)特征和新的作用機(jī)理的新型化合物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為解決如上問(wèn)題的不足，本發(fā)明提供一種具有毒性小，并顯示出價(jià)值的作為抗癲癇藥的四唑類(lèi)化合物在制備抗癲癇藥的用途。本發(fā)明是以如下方式實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明提供由通式i和ⅱ表示的化合物：（i）(ⅱ)其中r1選自：2-氯；3-氯；4-氯；2-甲基；3-甲基；4-甲基；2-氟；3-氟；4-氟；2-甲氧基；3-甲氧基；4-甲氧基；2-硝基；3-硝基；4-硝基；2-溴；3-溴；4-溴；2-叔丁基；3-叔丁基；4-叔丁基；2-氨基；3-氨基；4-氨基；2-苯基；3-苯基；4-苯基；2-巰基；3-巰基；4-巰基；2-三氟甲基；3-三氟甲基；4-三氟甲基；2,6-二甲基；2,3-二甲基；2,4-二甲基；2,5-二甲基；2-乙基；2-氨基-6-甲基；4-氨基-2-甲基；3-氨基-2-甲基；2-羥基-6-甲基；3-羥基-2-甲基；2-醇甲基；4-羥基-2-甲基；3-氟-2-甲基；4-氟-2-甲基；5-氟-2-甲基；2-氟-6-甲基；2-乙?；?-氨甲?；?；4-羥基-2,6-二甲基；2-(氯甲基)；3-氯-2-甲基；2-[(二甲基氨基)甲基]；2-甲基-5-硝基；6-硝基-2-甲基；2-甲基-5-(三氟甲基)；4-甲基-2-(三氟甲基)；2-甲基3-(三氟甲基)；2,4-二氯-6-甲基；4-羥基-2-(三氟甲基)；4-叔丁基-2,6-二甲基；5-氟-2-三氟甲基；4-氟-2-(三氟甲基)；2-氟-6-(三氟甲基)；3-氟-2-三氟甲基；2-乙酸乙酯基；l-2-丙氨酸基；d-2-丙氨酸基；2-溴甲基；2-溴-4-氟-6-甲基；4-溴-5-氟-2-甲基；2-(三氯甲基)；2,6-雙(三氟甲基)；2-環(huán)丙基；2-(2-呋喃基)；2-(1h-咪唑-2-基)。r2選自：環(huán)丙基；3-吡唑基；4-惡唑基；2-吡啶基；2-氧代環(huán)戊烷基；5-(2-甲基吡啶基)；4-噻唑基；7-吲哚基；5-(1h-苯并咪唑基)；1-(2,3-二氫-1h-茚基)；6-(1h-吲唑基)；4-異喹啉基；7-(1-茚滿酮基)。本發(fā)明還提供一種以上述發(fā)明化合物為活性成分，同時(shí)含有一種或幾種藥學(xué)上可以接受的載體或輔劑的藥物組合物。本發(fā)明所指藥學(xué)上可以接受的載體或輔劑，可選自藥物制劑中常用的賦形劑、輔料或溶劑。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素的低級(jí)烷基醚玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、樹(shù)膠、糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、單硬脂脂酸甘油酯、二硬脂脂酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸胺、著色劑、防腐劑、矯味劑、水、乙醇、丙醇、生理鹽水、葡萄糖溶液等。制備本發(fā)明中由通式i和ⅱ所示物的方法，該方法是以通式iii為起始物質(zhì)：(iii)化合物(iii)與疊氮納進(jìn)行反應(yīng)，得到通式i和ⅱ所示的化合物。該類(lèi)化合物合成方法簡(jiǎn)單，合理，生產(chǎn)成本低。由通式i表示的化合物以及其藥物組合物可以用于抗癲癇藥物的制備。本發(fā)明化合物具有抗驚厥活性，從而使得它們可用作抗癲癇藥物。本發(fā)明中的優(yōu)選化合物5–(鄰-甲苯基)-1h-四唑的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。腹腔注射給藥時(shí)化合物i4的半數(shù)有效量為9.6mg/kg，半數(shù)中毒劑量為189.5mg/kg，保護(hù)指數(shù)pi即神經(jīng)毒性與有效劑量的比值高達(dá)19.7。而對(duì)照藥卡馬西平在腹腔注射給藥時(shí)的半數(shù)有效量為11.7mg/kg，半數(shù)中毒劑量為71.6mg/kg，保護(hù)指數(shù)為6.1?；衔飅4抗驚厥活性強(qiáng)于卡馬西平，較卡馬西平神經(jīng)毒性低2.6倍(189.5/71.6)，保護(hù)指數(shù)是卡馬西平的3.2倍多?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的抗癲癇藥的最大不良反應(yīng)就是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。所以現(xiàn)開(kāi)發(fā)新的抗癲癇藥時(shí)，神經(jīng)毒性已經(jīng)是極其重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本發(fā)明的化合物最大優(yōu)點(diǎn)是抗驚厥活性強(qiáng)、神經(jīng)毒性低，保護(hù)指數(shù)明顯高于臨床藥物卡馬西平。具體實(shí)施方式以下通過(guò)優(yōu)選化合物i4合成實(shí)例和藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)例的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實(shí)例。制備例1：以5–(鄰-甲苯基)-1h-四唑(化合物i4)為例介紹化合物i的合成通法在圓底燒瓶中，加入疊氮納(3mmol)、三乙胺鹽酸鹽(3mmol)、甲苯(5ml)和化合物iii4(1mmol)，加熱120oc，反應(yīng)12h左右，tlc跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后滴加6n鹽酸，抽濾、水洗、二氯甲烷洗以及乙醇重結(jié)晶得淺黃色固體化合物i4純品。熔點(diǎn)153-155℃，收率51.5%。1h-nmr(dmso-d6,600mhz,δppm):7.69(d,1h,arh,j=7.8hz),7.49(td,1h,arh,j=1.2,7.2hz),7.44(d,1h,arh,j=7.8hz),7.40(td,1h,arh,j=1.2,7.2hz),2.48(s,3h,ch3)。實(shí)施例a：抗驚厥藥理實(shí)驗(yàn)和神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn)以5–(鄰-甲苯基)-1h-四唑(化合物i4)為例，藥理實(shí)驗(yàn)方法采用最大電休克實(shí)驗(yàn)(mes)評(píng)價(jià)化合物的抗驚厥活性。取9只昆明小鼠(雌雄不分)分成3組，每組3只，分別腹腔注射給藥30mg/kg，100mg/kg劑量的化合物i4，0.5小時(shí)后對(duì)受試小鼠進(jìn)行電刺激，觀察化合物對(duì)電刺激誘導(dǎo)驚厥的保護(hù)情況。以后肢不強(qiáng)直定為有效。對(duì)于100mg/kg劑量下百分之百有效的化合物，按bliss法進(jìn)一步評(píng)價(jià)其半數(shù)有效量。測(cè)得化合物i4的半數(shù)有效量為9.6mg/kg。小鼠旋轉(zhuǎn)棒運(yùn)動(dòng)失調(diào)試驗(yàn)用以評(píng)價(jià)化合物的神經(jīng)毒性，將腹腔注射給藥0.5小時(shí)后的小鼠放置在疲勞轉(zhuǎn)棒儀上，以每分鐘6轉(zhuǎn)的速度進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，小鼠能夠維持平衡1分鐘而不掉落下來(lái)認(rèn)為沒(méi)有神經(jīng)毒性，反之則有神經(jīng)毒性。同樣按bliss法進(jìn)一步評(píng)價(jià)其半數(shù)神經(jīng)毒性，進(jìn)而計(jì)算出保護(hù)指數(shù)pi值(見(jiàn)表1)。表1：化合物i4抗驚厥藥理實(shí)驗(yàn)和神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(mg/kg，腹腔注射)藥品ed50(mes)td50pii49.6189.519.7卡馬西平11.771.66.3以上所述的僅是本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專(zhuān)利范圍的限制，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出其它若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12