1,4,5-三取代-1,2,3-三氮唑類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明具體涉及一種制備1，4，5-三取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法，屬 于有機化合物工藝應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]1，4，5-三取代-1，2，3-三氮唑類化合物是一類非常重要醫(yī)藥化工中間體，具有非 常高的應(yīng)用價值。在很多藥物和生物活性分子，如〇31"13(?5^111丨(1〇1：1^32〇16,〇6€31：1^2；[116， Tetracyclic1,2,3-triazoles,sulfur-containingtriazole等，都具有1,2,3-三氮挫的 骨架，如下所示：
合成1，2，3-三氮唑類化合物的傳統(tǒng)方法主要是通過金屬催化的端炔與疊氮的環(huán)加成 反應(yīng)來制備。但是此方法中，端炔底物的適應(yīng)性不夠廣泛，重金屬的使用會對環(huán)境造成嚴(yán)重 污染，使此方法的應(yīng)用受到制約。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷，首次創(chuàng)新地提出了一種綠色環(huán)保，簡單高效制 備1，2,3_三氮唑類化合物的新方法，通過使用路易斯堿為催化劑，可以高效地實現(xiàn)反應(yīng)的 轉(zhuǎn)化。
[0004] 如以上式（I)所示，本發(fā)明利用以乙酰乙酰胺和疊氮為反應(yīng)原料，以路易斯堿為催 化劑，在反應(yīng)溶劑中進行反應(yīng)，合成1，4，5-三取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
[0005] 本發(fā)明中，R1，R2,R3是氫或芳香基;R4是烷基或芳香基。
[0006] 本發(fā)明中，R1，R2,R3,R4包括但不僅僅局限于上述基團，例如，R還可以是多取代 基，取代的芳環(huán)和雜環(huán)、各類側(cè)鏈。
[0007] 本發(fā)明中，所述起始原料乙酰乙酰胺和疊氮的用量比例為1:1-1:5。優(yōu)選地，兩者 用量比例為1:2。
[0008] 本發(fā)明中，所述催化劑是三乙胺、四甲基胍或1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯;所述催化劑的用量為1-10%。優(yōu)選地，所述催化劑是1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。所述催化劑的用量為原料乙酰乙酰胺的l-10m〇l%。優(yōu)選地，所述催化劑用量為 lOmol% 〇
[0009]本發(fā)明中，所述反應(yīng)溶劑是甲苯、氯仿、DMA、1，2-二氯乙烷、THF或乙腈。所述反應(yīng) 溶劑包括但不局限于以上，還可以是氯苯、1，4-二氧六環(huán)、DMF，DMS0。
[0010]本發(fā)明中，所述合成反應(yīng)是在20-80°C溫度下進行。優(yōu)選地，是在25°C溫度下進行 反應(yīng)。
[0011]具體地，本發(fā)明合成反應(yīng)是在反應(yīng)瓶A中，將乙酰乙酰胺（底物1，Xmmol)和疊氮 (底物2，Ymmol)溶解在ZmL反應(yīng)溶劑中，室溫下，加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]^碳_7_ 烯(Wmmol)。反應(yīng)在20-80°C下反應(yīng)24個小時。用TLC檢測反應(yīng)進程。反應(yīng)完畢后，直接加硅 膠，旋干柱層析，分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3。
[0012] 本發(fā)明合成反應(yīng)的優(yōu)點包括:本發(fā)明合成方法所使用的各原料非常簡單，均為工 業(yè)化商品，簡單易得，來源廣泛，并且性能非常穩(wěn)定，不需要特殊保存條件。本發(fā)明所用的各 種催化劑也都是常用的商品化試劑，非常穩(wěn)定。合成1，2,3_三氮唑類化合物的傳統(tǒng)的方法 一般是使用金屬催化的端炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)來實現(xiàn)。但是，由于端炔底物的適應(yīng)性不 夠廣泛，重金屬的使用會對環(huán)境造成嚴(yán)重污染，對工業(yè)化生產(chǎn)造成很大的限制。本發(fā)明以容 易制備的乙酰乙酰胺衍生物和疊氮為反應(yīng)原料，在路易斯堿作用下，反應(yīng)得到多取代的1， 2，3-三氮唑類化合物。反應(yīng)操作比較簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模工業(yè)化生 產(chǎn)。本發(fā)明合成的1，4，5-三取代-1，2，3-三氮唑類化合物是很多天然產(chǎn)物和活性藥物分子 的核心骨架，本發(fā)明創(chuàng)新設(shè)計的反應(yīng)路線為合成這類化合物提供了一個廣泛適用的制備方 法。
【具體實施方式】
[0013]結(jié)合以下具體實施例，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，本發(fā)明的保護內(nèi)容不局限 于以下實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu) 點都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護范圍。實施本發(fā)明的過程、條件、 試劑、實驗方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識和公知常識，本發(fā) 明沒有特別限制內(nèi)容。以下實施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物。
[00M] 實施例1
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la(0.1mmol，17.7mg)，苯基疊 氮(0.2mmol，23.8mg)，DBU(0.Olmmol，1.52mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣氛圍 下加入氯仿(〇. 3mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱層析， 得到白色固體3&&(90%)。咕NMR(CDC13, 500ΜΗζ):δ(ρρπ〇 9.08 (s, 1H), 7.72-7.71 (m, 2Η), 7.60-7.57 (m, 3Η), 7.49-7.47 (m, 2Η), 7.40-7.36 (m, 2Η), 7.16-7.13 (m, 1H), 2.68 (s, 3H).13C匪R(CDC13, 125MHz):δ(ρρπ〇 159.2，138.5，137.6， 137.3，135.5，130.0，129.7，129.0，125.2，124.3，119.8，9.8.HRMS計算值為 (Ci6Hi5N4〇) 279.1246，實際值 279.1249. 實施例2
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la(0.1mmol，17.7mg)，對氯苯 基疊氮(0.2mmol，30.6mg)，DBU(0.Olmmol，1.52mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣 氛圍下加入氯仿(〇.3mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱 層析，得到白色固體3&13(93%)。1!1匪1?(0)(：13,500 1抱）：5(??111)9.05(8，1!〇，7.71- 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 2.68 (s, 3H). 13C匪R (CDC13, 125 MHz): δ(ρρπ〇 159.0, 138.7, 137.6, 137.3, 136.3, 133.9, 129.9, 129.1, 126.4, 124.4, 119.8, 9.8.HRMS計算值為(C16H14N4OCI) 313.0851,實際值313.0856。
[0015]實施例3
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la(0.1mmol，17.7mg)，對溴苯 基疊氮(0.2mmol，39.6mg)，DBU(0.Olmmol，1.52mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮氣 氛圍下加入氯仿(〇.3mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干柱 層析，得到白色固體3&。(85%)。1!1匪1?(0)(：13,500 1抱）：5(??111)9.04(8，1!〇，7.74- 7.70 (m，4H), 7.39-7.36 (m，4H), 7.17-7.14 (m，1H), 2.68 (s，3H). 13C匪R (CDC13，125 MHz): δ(ρρπ〇159.0，138.7，137.6，137.3，134.4，133.0，129.1， 126.7，124.4，124.3，119.8，9.8. HRMS計算值為（Ci6Hi4N4〇Br) 357.0346，實際值 357.0352〇
[0016] 實施例4
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la(0.1mmol，17.7mg)，對甲基 苯基疊氮(〇. 2mmol，26.6mg)，DBU(0 .Olmmol，1.52mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在氮 氣氛圍下加入氯仿(〇.3mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋干 柱層析，得到白色固體Βα?ΚθΟ%)。1!!NMR(CDC13, 500ΜΗζ):δ(ρρπ〇 9.07 (s, 1H), 7.71 (d,J= 10.0Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 6H), 7.16-7.13 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).13C匪R(CDCh，125MHz):δ(ρρπ〇 159.3，140.4，138.5，137.7， 137.4，133.0，130.2，129.0，125.0，124.3，119.8，21.2，9.8.HRMS計算值為 (Ci7Hi6N4〇) 293.1397，實際值293.1394。
[0017] 實施例5
在25mL的試管反應(yīng)器中，用氮氣交換空氣3次。將底物la(0.1mmol，17.7mg)，對甲氧 基苯基疊氮(0.2mmol，29.8mg)，DBU(0.Olmmol，1.52mg)依次稱入反應(yīng)管，抽空換氮氣，并在 氮氣氛圍下加入氯仿(〇.3mL)，在室溫下反應(yīng)24小時。TCL檢測反應(yīng)結(jié)束后，直接加硅膠，旋 干柱層析，得到白色固體336(85%)。^NMR (CDC13, 500 ΜΗζ):δ(ρρπ〇9.07(s,1H), 7.71-7.70