本公開描述了利用噻吩并三唑并二氮雜化合物治療急性髓細(xì)胞白血病和/或急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，所述化合物具有改善的溶解度和生物利用度，并且可以固體分散體的形式提供。

背景技術(shù)：

下文所述的式(1)的化合物已經(jīng)顯示出可抑制乙酰化的組蛋白h4與包含串聯(lián)的溴結(jié)構(gòu)域(brd)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子家族(稱為bet(溴結(jié)構(gòu)域和額外末端)蛋白，包括brd2、brd3和brd4)的結(jié)合。參見美國專利申請公開no.2010/0286127a1，其全文以引用的方式并入本文。denis，g.v.在文獻(xiàn)“bromodomaincoactivatorsincancer，obesity，type2diabetes，andinflammation，”discovmed2010；10：489-499(該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容以引用方式并入本文)中報道了如下內(nèi)容：bet蛋白作為增殖和分化的主要的表觀遺傳調(diào)節(jié)子而出現(xiàn)，并且還與傾向于血脂異?；蛑旧刹划?dāng)調(diào)節(jié)、心血管病和2型糖尿病的升高的炎癥性質(zhì)和風(fēng)險、以及自體免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的易感性增加有關(guān)。因此，式(ii)所示的化合物可以用于治療多種癌癥、心血管疾病、2型糖尿病和自體免疫失調(diào)(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在一些實施方案中，本公開提供了使用本文所述的組合物治療急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性急性髓細(xì)胞白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或伴隨急性髓細(xì)胞白血病的高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征(稱為hr-mds/aml)。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，其包括：向需要的患者施用藥學(xué)上可接受量的組合物，該組合物包含根據(jù)本文第iii、iv、v和vi部分中所述的任意組合物的固體分散體。在一些實施方案中，本公開提供了治療方法，其中本文第iii、iv、v和vi中所述的組合物形成為固體分散體。

在一些實施方案中，本公開提供了治療急性髓細(xì)胞白血病的方法，其中所述急性髓細(xì)胞白血病可以是混合型譜系白血病(mll)融合陽性(fusionpositive)、正jak2突變型真性紅細(xì)胞增多癥或骨髓增生異常綜合征。在一些實施方案中，本公開提供了治療急性髓性白血病的方法，其中所述急性髓細(xì)胞性白血病可以是急性嗜堿性白血病、伴有骨髓纖維化的急性全骨髓增殖癥或髓細(xì)胞樣肉瘤。在一些實施方案中，本公開提供了治療急性髓細(xì)胞白血病的方法，其中所述急性髓細(xì)胞白血病可以是急性成髓細(xì)胞白血病(最小分化)、急性成髓細(xì)胞白血病(未成熟)、急性成髓細(xì)胞白血病(伴隨粒細(xì)胞成熟)、急性早幼粒細(xì)胞白血病、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病、伴隨骨髓嗜酸性粒細(xì)胞增多的骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性單核母細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性紅細(xì)胞性白血病或急性巨核細(xì)胞白血病。在一些實施方案中，本公開提供了治療急性髓細(xì)胞白血病的方法，其中所述急性髓細(xì)胞白血病可以是伴隨復(fù)發(fā)性遺傳異常的急性髓細(xì)胞白血病、伴隨多向性的急性髓細(xì)胞白血病或治療相關(guān)的急性髓性白血病。在一些實施方案中，伴隨復(fù)發(fā)性遺傳異常的急性髓細(xì)胞白血病是具有復(fù)發(fā)性遺傳異常的急性髓細(xì)胞白血病，其是具有t(8；21)(q22；q22)的急性髓細(xì)胞白血病、具有inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q22)的急性髓細(xì)胞白血病、具有t(15；17)(q22；q12)的急性髓細(xì)胞白血病或者具有11q23異常的急性髓細(xì)胞性白血病。在一些實施方案中，治療相關(guān)的急性髓細(xì)胞白血病是烷化劑相關(guān)的急性髓細(xì)胞白血病或拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑相關(guān)的急性髓細(xì)胞白血病。

在一些實施方案中，本公開提供了治療急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其中所述急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為all-l1。在其他實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為all-l2。在其他實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為all-l3。在一些實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為前體b急性淋巴細(xì)胞性白血病或前b細(xì)胞。在其他實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為前體t急性成淋巴細(xì)胞白血病或前t細(xì)胞。在一些實施方案中，前體b急性淋巴細(xì)胞性白血病可以具有細(xì)胞遺傳亞型t(12；21)(p12，q22)tel/aml-1；t(1；19)(q23；p13)pbx/e2a；t(9；22)(q34；q11)ablibcr；或t(v，11)(v；q23)v/mll。在一些實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病是伯基特氏白血病。在一些實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病是雙表型急性白血病。

在一些實施方案中，本公開提供了治療慢性急性髓性白血病的方法，其中慢性急性髓性白血病處于慢性期。在其他實施方案中，慢性急性髓性白血病處于加速期。在另一個實施方案中，慢性急性髓性白血病是爆發(fā)急變期。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，其包括下列步驟：施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物；還包括施用dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hdac抑制劑、mtor抑制劑、糖皮質(zhì)激素、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、或它們的酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是氮雜胞苷。在一些實施方案中，hdac-抑制劑是帕比司他。在一些實施方案中，mtor抑制劑是依維莫司。在一些實施方案中，糖皮質(zhì)激素是地塞米松。在一些實施方案中，細(xì)胞毒性劑選自由柔紅霉素、阿糖胞苷、甲氨蝶呤，它們的酯、衍生物、前藥、鹽、復(fù)合物及其組合所構(gòu)成的組。式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hdac抑制劑、mtor抑制劑、糖皮質(zhì)激素、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑或它們的酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物可以同時或按順序施用。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hdac抑制劑、mtor抑制劑、糖皮質(zhì)激素、表面調(diào)節(jié)劑，或它們的酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的施用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

在一些實施方案中，本公開提供了利用下式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物(包括其任意的鹽、異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、消旋物、水合物、溶劑化物、代謝物和多晶型)治療急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，

其中r¹為具有1至4個碳的烷基；r²為氫原子、鹵素原子、或任選地被鹵素原子或羥基取代的具有1至4個碳的烷基；r³為：鹵素原子，任選地被鹵素原子、具有1至4個碳的烷基、具有1至4個碳的烷氧基、或氰基取代的苯基，-nr⁵-(ch2)m-r⁶，其中r⁵為氫原子、或具有1至4個碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且r⁶為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基，或-nr⁷-co-(ch2)n-r⁸，其中r⁷為氫原子或具有1至4個碳的烷基，n為0至2的整數(shù)，并且r⁸為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；并且r⁴為：-(ch2)a-co-nh-r⁹，其中a為1至4的整數(shù)，并且r⁹為具有1至4個碳的烷基，具有1至4個碳的羥烷基，具有1至4個碳的烷氧基，或任選地被具有1至4個碳的烷基、具有1至4個碳的烷氧基、氨基或羥基取代的苯基或吡啶基，或-(ch2)b-coor¹⁰，其中b為1至4的整數(shù)，并且r¹⁰為具有1至4個碳的烷基。

在一些施方案中，式(i)選自式(ia)、其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物以及藥學(xué)可接受的聚合物：

其中，x為鹵素，r¹為c1-c4烷基，r²為c1-c4烷基，a為1至4的整數(shù)，r³為c1-c4烷基、c1-c4羥烷基、c1-c4烷氧基、任選地具有取代基的苯基、或任選地具有取代基的雜芳基。在一個這樣的實施方案中，將噻吩并三唑并二氮雜化合物配制成含有無定形噻吩并三唑并二氮雜化合物的固體分散體。

在一個實施方案中，式(1a)選自由以下化合物構(gòu)成的組：(i)(s)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基]-n-(4-羥苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(s)-{4-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基}乙酸甲酯；(iii)(s)-{2，3，9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基}乙酸甲酯；以及(iv)(s)-{2，3，9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙?；被?苯基]-6h-噻吩并[3，2-f-][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基}乙酸甲酯。在一個這樣的實施方案中，式(1a)為(s)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基]-n-(4-羥苯基)乙酰胺。

在一些實施方案中，所述藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在一些這樣的實施方案中，固體分散體中噻吩并三唑并二氮雜化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)的重量比為1∶3至1∶1。在一些這樣的實施方案中，所述固體分散體表現(xiàn)出約130℃至約140℃的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)拐點。在一些這樣的實施方案中，在40℃下暴露于75％的相對濕度至少一個月之后，噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度為暴露前無定形噻吩并三唑并二氮雜化合物濃度的至少90％。

在其他實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為pvp。在一些這樣的實施方案中，固體分散體中噻吩并三唑并二氮雜化合物與pvp的重量比為1∶3至1∶1。在一些這樣的實施方案中，所述固體分散體表現(xiàn)出約175℃至約185℃的單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)拐點。在一些這樣的實施方案中，在40℃下暴露于75％的相對濕度至少一個月之后，噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度為暴露前無定形噻吩并三唑并二氮雜化合物濃度的至少90％。

在另一個實施方案中，所述固體分散體由噴霧干燥法得到。

在另一個實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在又一個實施方案中，當(dāng)通過靜脈施用時，由所述固體分散體獲得的曲線下面積(auc)值為由對照組合物獲得的相應(yīng)auc值的至少0.5倍，其中所述對照組合物包含等價量的結(jié)晶的式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物。

在另一個實施方案中，與不包含聚合物時結(jié)晶的式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物在ph值為5.0至7.0之間的對照體外測試介質(zhì)中的濃度相比，所述固體分散體在ph值為5.0至7.0之間的水性體外測試介質(zhì)中具有的無定形的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度高至少5倍。

在又一個實施方案中，與不包含聚合物時結(jié)晶的式(1a所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物在ph值為5.0至7.0之間的體外測試介質(zhì)中的濃度相比，所述固體分散體在ph值為1.0至2.0之間的水性體外測試介質(zhì)中具有的無定形的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度高至少50％。

在一個實施方案中，無定形的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度比從下列固體分散體中得到的式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度高至少50％，其中所述固體分散體由式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和藥學(xué)可接受的聚合物形成，該藥學(xué)可接受的聚合物選自由鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物共聚物所構(gòu)成的組中，其中各固體分散體置于ph為1.0至2.0的水性體外測試介質(zhì)中。

在一個實施方案中，無定形的式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度比從下列固體分散體中得到的式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度高至少50％，其中所述固體分散體由式(1a)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和藥學(xué)可接受的聚合物形成，該藥學(xué)可接受的聚合物選自由鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物共聚物所構(gòu)成的組中，其中各固體分散體置于ph為1.0至2.0的水性體外測試介質(zhì)中。

本公開進(jìn)一步提供了用于治療急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的藥物制劑，其包含如本文所述的噴霧干燥的固體分散體和一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，所述藥學(xué)可接受的賦形劑選自由以下物質(zhì)所構(gòu)成的組：乳糖一水合物；微晶纖維素；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；膠態(tài)二氧化硅；硬脂酸鎂；及其組合。在一些實施方案中，藥物制劑具有0.55g/cc至0.60g/cc的堆積密度。在一些實施方案中，藥物制劑可以是藥物膠囊。在一些實施方案中，藥物制劑可以是藥物片劑。

本公開還提供了用于治療急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的藥物制劑，其包含：10-15重量％的本文所述的噴霧干燥的固體分散體和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)，其中噻吩并三唑并二氮雜化合物在分散體中是無定形的并且噻吩并三唑并二氮雜與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)的重量比為1∶3至1∶1；45-50重量％的乳糖一水合物；35-40重量％的微晶纖維素；4-6重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；0.8-1.5重量％的膠態(tài)二氧化硅；和0.8-1.5重量％的硬脂酸鎂。

附圖說明

參照示例性實施方案的附圖來閱讀時，將會更好的理解前面的發(fā)明概述以及下面的對本發(fā)明的包含噻吩并三唑并二氮雜制劑的藥物組合物和方法的實施方案的詳述。但是，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不限于所示的精確設(shè)置和手段。

在附圖中：

圖1a示出了包含固體分散體的比較制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含25％的化合物(1-1)和eudragitl100-55；

圖1b示出了包含固體分散體的比較制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含50％的化合物(1-1)和eudragitl100-55；

圖1c示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含25％的化合物(1-1)和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；

圖1d示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含50％的化合物(1-1)和pvp；

圖1e示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含25％的化合物(1-1)和pvp-乙酸乙烯酯(pvp-va)；

圖1f示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含50％的化合物(1-1)和和pvp-va；

圖1g示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含25％的化合物(1-1)和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas-m)；

圖1h示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含50％的化合物(1-1)和hpmcas-m；

圖1i示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含25％的化合物(1-1)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp-hp55)；

圖1j示出了包含固體分散體的示例性制劑的溶解情況，其中所述的固體分散體包含50％的化合物(1-1)和hmcp-hp55；

圖2a示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含25％化合物(1-1)和pvp的固體分散體；

圖2b示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含25％化合物(1-1)和hpmcas-m的固體分散體；

圖2c示出了示例性制劑的體內(nèi)篩選結(jié)果，該示例性制劑包含50％化合物(1-1)和hpmcas-m的固體分散體；

圖3示出了化合物(1-1)的固體分散體的x射線粉末衍射圖譜。

圖4a示出了在環(huán)境條件下平衡的25％化合物(1-1)和pvp的固體分散體的修正的差示掃描量熱軌跡；

圖4b示出了在環(huán)境條件下平衡的25％化合物(1-1)和hpmcas-m的固體分散體的修正的差示掃描量熱軌跡；

圖4c示出了在環(huán)境條件下平衡的50％化合物(1-1)和hpmcas-m的固體分散體的修正的差示掃描量熱軌跡；

圖5示出了25％化合物(1-1)和pvp或hpmcas-m的固體分散體、以及50％化合物(1-1)和hpmcas-mg的固體分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)對相對濕度(rh)的圖；

圖6示出了在75％相對濕度下平衡的25％化合物(1-1)和pvp的固體分散體的修正的差示掃描量熱軌跡；

圖7示出了1mg/kg靜脈定量給藥后的化合物(1-1)(實心矩形)、3mg/kg口服定量給藥的25％化合物(1-1)：pvp(空心圓圈)、3mg/kg口服定量給藥的25％化合物(1-1)：hpmcas-mg(空心三角形)和3mg/kg口服定量給藥的50％化合物(1-1)：hpmcas-mg(空心倒三角)的血漿濃度對時間的曲線。插圖描繪了在半對數(shù)標(biāo)度上繪制的相同的數(shù)據(jù)；

圖8示出了化合物(1-1)作為25％化合物(1-1)：pvp(空心圓圈)、25％化合物(1-1)：hpmcas-mg(空心三角形)和50％化合物(1-1)：hpmcas-mg(空心倒三角)在3mg/kg口服定量給藥后的血漿濃度對時間的曲線。插圖描繪了在半對數(shù)標(biāo)度上繪制的相同的數(shù)據(jù)；

圖9示出了在穩(wěn)定性測試時間為0時，化合物(1-1)在hpmcas-mg中的固體分散體的x射線粉末衍射圖譜；

圖10示出了在40℃和75％相對濕度的環(huán)境下暴露1個月后，化合物(1-1)在hpmcas-mg中的固體分散體的x射線粉末衍射圖譜；

圖11示出了在40℃和75％相對濕度的環(huán)境下暴露2個月后，化合物(1-1)在hpmcas-mg中的固體分散體的x射線粉末衍射圖譜；

圖12示出了在40℃和75％相對濕度的環(huán)境下暴露3個月后，化合物(1-1)在hpmcas-mg中的固體分散體的x射線粉末衍射圖譜；

圖13a示出了用化合物(1-1)和各種化合物同時聯(lián)用處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖13b示出了用氮雜胞苷和化合物(1-1)同時聯(lián)用處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖13c示出了用帕比司他和化合物(1-1)同時聯(lián)用處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖14a示出了用氮雜胞苷處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系48小時之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖14b示出了用氮雜胞苷處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系24小時之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖14c示出了用氮雜胞苷處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系72小時之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖14d示出了用氮雜胞苷處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理后的聯(lián)合指數(shù)值的總結(jié)；

圖15a示出了用帕比司他處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系48小時之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖15b示出了用帕比司他處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系72小時之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理24小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖15c示出了用帕比司他處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系72小時之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理48小時后的聯(lián)合指數(shù)值；

圖15d示出了用帕比司他處理hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系之后依次聯(lián)用化合物(1-1)處理后的聯(lián)合指數(shù)值的總結(jié)；

圖16a示出了用化合物(1-1)與氮雜胞苷或帕比司他同時聯(lián)合處理hl60細(xì)胞系24小時后，處于subg1的hl60細(xì)胞系的細(xì)胞百分比；

圖16b示出了用化合物(1-1)與氮雜胞苷或帕比司他同時聯(lián)合處理k562細(xì)胞系24小時后，處于subg1的k562細(xì)胞系中細(xì)胞百分比；

圖17a示出了用化合物(1-1)與氮雜胞苷或帕比司他同時聯(lián)合處理hl60細(xì)胞系24小時后，hl60細(xì)胞系中cmyc、切割的胱天蛋白酶3(cleavedcaspase3)、切割的parp(cleavedparp)、p21和β肌動蛋白的蛋白質(zhì)印跡圖；

圖17b示出了用化合物(1-1)與氮雜胞苷或帕比司他同時聯(lián)合處理jurkat細(xì)胞系24小時后，jurkat細(xì)胞系中cmyc、切割的胱天蛋白酶3、切割的parp、p21和β肌動蛋白的蛋白質(zhì)印跡圖；

圖17c示出了用化合物(1-1)與氮雜胞苷或帕比司他同時聯(lián)合處理u937細(xì)胞系24小時后，u937細(xì)胞系中cmyc、切割的胱天蛋白酶3、切割的parp、p21和β肌動蛋白的蛋白質(zhì)印跡圖；以及

圖17d示出了用化合物(1-1)與氮雜胞苷或帕比司他同時聯(lián)合處理k562細(xì)胞系24小時后，k562細(xì)胞系中cmyc、切割的胱天蛋白酶3、切割的parp、p21和β肌動蛋白的蛋白質(zhì)印跡圖；

圖18示出了用化合物(1-1)處理72小時的hl60、u937、jm·kat、molt3和k562細(xì)胞系的gi50和emax；

圖19a示出了對于hl60、u937、jurkat、molt3和k562細(xì)胞系，化合物(1-1)的細(xì)胞外水平相對于時間的圖；

圖19b示出了對于hl60、u937、jurkat、molt3和k562細(xì)胞系，化合物(1-1)的細(xì)胞內(nèi)水平相對于時間的圖；

圖20a示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60細(xì)胞系中c-myc和tublin的蛋白質(zhì)印跡圖；

圖20b示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60細(xì)胞系中c-myc水平的熒光強度；

圖20c示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60細(xì)胞系中化合物(1-1)的胞外和胞內(nèi)水平；

圖21a示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的jurkat細(xì)胞系中c-myc和微管蛋白(tublin)的蛋白質(zhì)印跡圖；

圖21b示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的jurkat細(xì)胞系中c-myc水平的熒光強度；

圖21c示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的jurkat細(xì)胞系中化合物(1-1)的胞外和胞內(nèi)水平；

圖22a示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的u937細(xì)胞系中c-myc和tublin的蛋白質(zhì)印跡圖；

圖22b示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的u937細(xì)胞系中c-myc水平的熒光強度；

圖22c示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的u937細(xì)胞系中化合物(1-1)的胞外和胞內(nèi)水平；

圖23a示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的k562細(xì)胞系中c-myc和tublin的蛋白質(zhì)印跡圖；

圖23b示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的k562細(xì)胞系中c-myc水平的熒光強度；

圖23c示出了用化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的k562細(xì)胞系中化合物(1-1)的胞外和胞內(nèi)水平；

圖24a示出了用500nm化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60、u937、jurkat、molt3和k562的bcl2的熒光強度；

圖24b示出了用500nm化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60、u937、jurkat、molt3和k562的p21的熒光強度；

圖24c示出了用500nm化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60、u937、jurkat、molt3和k562的brd2的熒光強度；

圖24d示出了用500nm化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60、u937、jurkat、molt3和k562的brd3的熒光強度；

圖24e示出了用500nm化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60、u937、jm·kat、molt3和k562的brd4的熒光強度；和

圖24f示出了用500nm化合物(1-1)處理5、15、30、60、120和360分鐘的hl60、u937、jurkat、molt3和k562的hexim1的熒光強度。

發(fā)明詳述

現(xiàn)在，下文將參照附圖和實施例來更全面地描述本發(fā)明的主題，所述附圖和實施例示出了代表性的實施方案。但是，本發(fā)明的主題可以以不同的形式體現(xiàn)，并且不應(yīng)該解釋成局限于本發(fā)明列出的實施方案。提供這些實施方案旨在描述并使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。除非另有說明，否則本發(fā)明所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有所述主題所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本發(fā)明中所提及的所有公開、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)均以引用的方式全文并入本文中。

i.定義

本文所用的術(shù)語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴。

術(shù)語“取代的烷基”是指具有一個或多個取代基的烷基部分，其中所述的取代基替代了烴主鏈上的氫或者一個或多個碳。

無論術(shù)語“烯基”是單獨使用還是作為取代基的一部分(例如“c1-4烯基(芳基)”)使用，都是指具有至少一個碳-碳雙鍵部分的部分不飽和支鏈或直鏈一價烴基團(tuán)，其中所述的雙鍵是通過由母體烷基分子的兩個相鄰碳原子的每個碳原子上除去一個氫原子而得到的，并且所述基團(tuán)是通過由一個碳原子上除去一個氫原子而得到的。原子可以在雙鍵周圍以順式(z)或反式(e)構(gòu)象來排布。典型的烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。例子包括c2-8烯基或c2-4烯基。

術(shù)語“c(j-k)”(其中j和k為整數(shù)，表示碳原子的指定數(shù)量)是指烷基以包含j至k個碳原子(包含端值)的前置代號的腳注來顯示的烷基、烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基基團(tuán)，或者指基團(tuán)中的烷基部分。例如c(1-4)表示包含1、2、3或4個碳原子的基團(tuán)。

如本文所用，術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指f、cl、br或i。

術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指化合物的相對無毒性的無機酸和有機酸加成鹽，或者有機堿或無機堿加成鹽，包括(例如)在本發(fā)明的組合物中所包含的那些。

如本文所用，術(shù)語“固體分散體”是指一組固體產(chǎn)物，其由至少兩種不同的組分組成，通常為親水性載體和疏水性藥品(活性成分)。

術(shù)語“手性的”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并且是指具有鏡像對應(yīng)部分的非重疊性性質(zhì)的分子，而術(shù)語“非手性”是指可重疊在它們鏡像對應(yīng)部分上的分子?！鼻笆中苑肿印笔侵冈谔囟ǖ倪^程中具有轉(zhuǎn)化成手性分子的潛力的分子。

符號用于表示鍵，其可以是單鍵、雙鍵或三鍵。

術(shù)語“對映異構(gòu)體”和用于描述對映異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式意指包含“純的”對映異構(gòu)體，其不包含光學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體及其光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中對映異構(gòu)體以對映異構(gòu)體過量而存在，例如至少10％、25％、50％、75％、90％、95％、98％或99％對映異構(gòu)體過量。

當(dāng)在本文中使用術(shù)語“立體異構(gòu)體”時，由所有的幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體組成。本發(fā)明涵蓋了這些化合物和它們的混合物的多種立體異構(gòu)體。此外，所公開的化合物的構(gòu)象異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體也被包括在內(nèi)。

如本文所用，術(shù)語“立體選擇合成”是指這樣的化學(xué)或酶反應(yīng)，其中單一的反應(yīng)物在建立新的立構(gòu)中心的過程中或者在轉(zhuǎn)化現(xiàn)有的立構(gòu)中心的過程中形成了立體異構(gòu)體的不均勻的混合物，并且這些反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。立體選擇合成涵蓋了對映選擇性和非對映選擇性的轉(zhuǎn)化。例如參見carreira，e.m.和kvaerno，l.，classicsinstereoselectivesynthesis，wiley-vch：weinheim，2009。

術(shù)語“噴霧干燥”是指其中涉及將供料懸液或溶液霧化成小滴并在處理室(其中具有用于蒸發(fā)的強驅(qū)動力，例如熱干氣、部分真空或它們的組合)中快速除去混合物中的溶劑的工藝。

如本文所用，術(shù)語“治療有效量”是指這樣的任何量，與未接受此量的噻吩并三唑并二氮雜或者任何其他藥物活性劑的相應(yīng)患者相比，該量的本發(fā)明的噻吩并三唑并二氮雜或者任何其他藥物活性劑改善性地治療、治愈、預(yù)防或減輕疾病、病癥或副作用，或者降低疾病或病癥的進(jìn)展的速度。

術(shù)語“約”是指+/-10％。

在本申請及隨附的權(quán)利要求書的全文中，除非上下文中必須另外說明，否則詞語“包括”或其變體(例如“包含”或“包含有”)都應(yīng)該解釋為包括所述的整數(shù)或步驟、或者一組整數(shù)或步驟，并且但不排除任何其他的整數(shù)或步驟、或一組整數(shù)或步驟。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，下文所述的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以與藥學(xué)可接受的聚合物一同配制為固體分散體，從而提供可以使藥物組分由胃腸道高度地吸收至血液循環(huán)中的口服制劑。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(也稱為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或hpmcas)。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。

在一些實施方案中，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)可包括：具有9％乙酰基/11％琥珀?；膍級(例如，平均粒徑為5μm的hpmcas(即，hpmcas-mf，細(xì)粉級)或平均粒徑為1mm的hpmcas(即，hpmcas-mg，顆粒級))；具有12％乙?；?6％琥珀酰基的h級(例如，平均粒徑為5μm的hpmcas(即，hpmcas-hf，細(xì)粉級)或平均粒徑為1mm的hpmcas(即，hpmcas-hg，顆粒級))；以及具有8％乙?；?15％琥珀?；膌級(例如，平均粒徑為5μm的hpmcas(即，hpmcas-lf，細(xì)粉級)或平均粒徑為1mm的hpmcas(即，hpmcas-lg，顆粒級))。

在一些實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的分子量可為約2,500(12pf，重均分子量在2,000至3,000之間)、約9,000(17pf，重均分子量在7,000至11,000之間)、約25,000(25，重均分子量在28,000至34,000之間)、約50,000(30，重均分子量在44,000至54,000之間)和約1,250,000(90或90f，重均分子量在1,000,000至1,500,000之間)。

ii.治療方法

在一些實施方案中，本公開提供了治療急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，包括施用根據(jù)本文所述的藥學(xué)上可接受量的組合物。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，該方法包括：向需要的患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含根據(jù)本文第iii、iv、v和vi部分所描述的任意組合物的固體分散體。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml方法，該方法包括：向需要的患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含根據(jù)本文第iii、iv、v和vi部分所描述的任意組合物的藥物制劑。

在一些實施方案中，治療急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法利用了下式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物(包括其任意的鹽、異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、消旋物、水合物、溶劑化物、代謝物和多晶型)：

其中

r¹為具有1至4個碳的烷基；r²為氫原子、鹵素原子、或任選地被鹵素原子或羥基取代的具有1至4個碳的烷基；r³為鹵素原子，任選地被鹵素原子、具有1至4個碳的烷基、具有1至4個碳的烷氧基、或氰基取代的苯基，-nr⁵-(ch2)m-r⁶，其中r⁵為氫原子、或具有1至4個碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且r⁶為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；或-nr⁷-co-(ch2)n-r⁸，其中r⁷為氫原子或具有1至4個碳的烷基，n為0至2的整數(shù)，并且r⁸為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；并且r⁴為-(ch2)a-co-nh-r⁹，其中a為1至4的整數(shù)，并且r⁹為具有1至4個碳的烷基，具有1至4個碳的羥烷基，具有1至4個碳的烷氧基，或任選地被具有1至4個碳的烷基、具有1至4個碳的烷氧基、氨基或羥基取代的苯基或吡啶基，或-(ch2)b-coor¹⁰，其中b為1至4的整數(shù)，并且r¹⁰為具有1至4個碳的烷基。

在一些實施方案中，式(1)選自式(1a)，其藥學(xué)可接受的鹽或水合物；以及藥學(xué)可接受的聚合物：

其中，x為鹵素，r¹為c1-c4烷基，r²為c1-c4烷基，a為1至4的整數(shù)，r³為c1-c4烷基、c1-c4羥烷基、c1-c4烷氧基、任選地具有取代基的苯基、或任選地具有取代基的雜芳基。在一個這樣的實施方案中，將噻吩并三唑并二氮雜化合物配制成含有無定形噻吩并三唑并二氮雜化合物的固體分散體。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，該方法包括：向需要的患者施用藥學(xué)可接受的量的組合物，該組合物包含根據(jù)本文第iii、iv、v和vi部分所描述的任意組合物的藥物制劑。

急性髓細(xì)胞白血病包括血癌和骨髓癌，其中骨髓產(chǎn)生異常的成髓細(xì)胞、纖細(xì)胞或血小板。急性髓細(xì)胞白血病包括但不限于由世界衛(wèi)生組織分類的急性髓細(xì)胞白血病的亞類以及由法國美國-英國(fab)合作組分類的急性髓細(xì)胞白血病的亞類。在一些實施方案中，急性髓細(xì)胞白血病可以是混合型譜系白血病(mll)融合陽性、正jak2突變型真性紅細(xì)胞增多癥或骨髓增生異常綜合征。在一些實施方案中，急性髓細(xì)胞白血病是急性嗜堿性白血病、伴有骨髓纖維化的急性全骨髓增殖癥或髓細(xì)胞樣肉瘤。在一些實施方案中，急性髓細(xì)胞白血病是急性成髓細(xì)胞白血病(最小分化)、急性成髓細(xì)胞白血病(未成熟)、急性成髓細(xì)胞白血病(伴隨粒細(xì)胞成熟)、急性早幼粒細(xì)胞白血病、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病、伴隨骨髓嗜酸性粒細(xì)胞增多的骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性單核母細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性紅細(xì)胞性白血病或急性巨核細(xì)胞白血病。在一些實施方案中，急性髓細(xì)胞白血病是伴隨復(fù)發(fā)性遺傳異常的急性髓細(xì)胞白血病、伴隨多向性的急性髓細(xì)胞白血病或治療相關(guān)的急性髓性白血病。伴隨復(fù)發(fā)性遺傳異常的aml包括但不限于具有(8；21)(q22；q22)的aml、具有inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q22)的aml、具有t(15；17)(q22；q12)的aml以及具有11q23異常的aml。在一些實施方案中，治療相關(guān)的aml包括但不限于烷化劑相關(guān)的aml或拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑相關(guān)的aml。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并三氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物，并且進(jìn)一步包括施用藥學(xué)上可接受量的第二藥劑，其選自由dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hdac-抑制劑、糖皮質(zhì)激素、mtor抑制劑、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、它們的酯、衍生物、前藥、復(fù)合物或上述物質(zhì)的組合所構(gòu)成的組中。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是氮雜胞苷。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是地西他濱。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用hdac抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，hdac抑制劑是帕比司他。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用mtor抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并工氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，mtor抑制劑是依維莫司。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用糖皮質(zhì)激素或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，糖皮質(zhì)激素是地塞米松。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性髓細(xì)胞白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用細(xì)胞毒性劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜比合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，細(xì)胞毒性劑選自柔紅霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括：向需要的患者施用藥學(xué)上可接受量的組合物，所述組合物包含根據(jù)本文第iii、iv、v和vi部分所述的任意組合物的藥物制劑。

在一些實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為all-l1。在其他實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為all-l2。在其他實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為all-l3。在一些實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為前體b急性淋巴細(xì)胞性白血病或前b細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病。在其他實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病可以分類為前體t急性淋巴細(xì)胞白血病或前t細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病。在一些實施方案中，前體b急性淋巴細(xì)胞性白血病可以具有細(xì)胞遺傳亞型t(12；21)(p12，q22)tel/aml-1；t(1；19)(q23；p13)pbx/e2a；t(9；22)(q34；q11)ablibcr；或t(v，11)(v；q23)v/mll。在一些實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病是伯基特氏白血病。在一些實施方案中，急性淋巴細(xì)胞性白血病是雙表型急性白血病。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物，并且進(jìn)一步包括施用藥學(xué)上可接受量的第二藥劑，該第二藥劑選自由dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hdac-抑制劑、糖皮質(zhì)激素、mtor抑制劑、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、它們的酯、衍生物、前藥、復(fù)合物或上述物質(zhì)的組合所構(gòu)成的組中。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是氮雜胞苷。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是地西他濱。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用hdac抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，hdac抑制劑是帕比司他。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用mtor抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，mtor抑制劑是依維莫司。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用糖皮質(zhì)激素或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，糖皮質(zhì)激素是地塞米松。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的急性淋巴細(xì)胞性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用細(xì)胞毒性劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，細(xì)胞毒性劑選自柔紅霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤。

在一些實施方案中，本公開提供治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括：向需要的患者施用藥學(xué)上可接受量的組合物，所述組合物包含根據(jù)本文第iii、iv、v和vi部分所述的任意組合物的藥物制劑。

在一些實施方案中，慢性急性髓性白血病可以處于慢性期。在其他實施方案中，慢性急性髓細(xì)胞白血病可以處于加速期。在其他實施方案中，慢性急性髓細(xì)胞白血病可以處于爆發(fā)急變期。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物，并且進(jìn)一步包括施用藥學(xué)上可接受量的第二藥劑，該第二藥劑選自由dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hdac-抑制劑、糖皮質(zhì)激素、mtor抑制劑、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、它們的酯、衍生物、前藥、復(fù)合物或上述物質(zhì)的組合所構(gòu)成的組中。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是氮雜胞苷。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是地西他濱。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用hdac抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，hdac抑制劑是帕比司他。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用mtor抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，mtor抑制劑是依維莫司。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用糖皮質(zhì)激素或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，糖皮質(zhì)激素是地塞米松。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的慢性急性髓性白血病的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用細(xì)胞毒性劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，細(xì)胞毒性劑選自柔紅霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中的高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，包括：向需要的患者施用藥學(xué)上可接受量的組合物，所述組合物包含根據(jù)本文第iii、iv、v和vi部分所述的任意組合物的藥物制劑。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，包括：施用藥學(xué)上可接受量的式(1)噻吩并三唑并二氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，包括：施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其鹽、酯、衍生物、前藥或復(fù)合物，并且進(jìn)一步包括包括施用藥學(xué)上可接受量的第二藥劑，該第二藥劑選自由dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hdac-抑制劑、糖皮質(zhì)激素、mtor抑制劑、表觀遺傳調(diào)節(jié)劑、它們的酯、衍生物、前藥、復(fù)合物或上述物質(zhì)的組合所構(gòu)成的組中。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，包括：施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是氮雜胞苷。在一些實施方案中，dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是地西他濱。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用hdac抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和hdac抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，hdac抑制劑是帕比司他。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用mtor抑制劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和mtor抑制劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，mtor抑制劑是依維莫司。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用糖皮質(zhì)激素或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，糖皮質(zhì)激素是地塞米松。

在一些實施方案中，本公開提供了治療哺乳動物中高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的方法，其包括施用藥學(xué)上可接受量的式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物的步驟；并且還包括施用細(xì)胞毒性劑或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物的步驟。在一些實施方案中，按順序施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和糖皮質(zhì)激素(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在其他實施方案中，共同施用式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物和細(xì)胞毒性劑(或其酯、衍生物、前藥、鹽或復(fù)合物)的施用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在一些實施方案中，細(xì)胞毒性劑選自柔紅霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤。

在本發(fā)明的方法中，與式(1)的噻吩并三唑并二氮雜類聯(lián)合使用的合適的糖皮質(zhì)激素包括但不限于下表a中所列的糖皮質(zhì)激素。

表a

在本發(fā)明的方法中，與式(1)的噻吩并三唑并二氮雜聯(lián)合使用的合適的dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑包括但不限于下表b中所列出的去甲基化試劑。

表b

在本發(fā)明的方法中，與式(1)的噻吩并三唑并二氮雜聯(lián)合使用的合適的組蛋白脫乙酰酶(hdac)抑制劑包括但不限于下表c中所列出的hdac抑制劑。

表c

在本發(fā)明的方法中與式(1)的噻吩并三唑并二氮雜聯(lián)合使用的雷帕霉素(mtor)抑制劑的合適的哺乳動物靶標(biāo)的實例包括但不限于列于下表d中的mtor抑制劑。

表d

本文所用的哺乳動物受試者可以是任何哺乳動物。在一個實施方案中，哺乳動物受試者包括但不限于人；非人靈長類動物；嚙齒動物如小鼠、大鼠或豚鼠；家養(yǎng)寵物如貓或狗；馬、牛、豬、綿羊、山羊或兔。在一個實施方案中，哺乳動物受試者包括但不限于鳥，例如鴨、鵝、雞或火雞。在一個實施方案中，哺乳動物受試者是人。在一個實施方案中，哺乳動物受試者可以是任何性別，并且可以是任何年齡。

在本發(fā)明中，“治療(treatment)”或“治療(treat)”是指這樣一種行為或動作，其將本發(fā)明的活性成分施用給由醫(yī)生診斷為具有急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml的患者、或者存在罹患急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml風(fēng)險的患者，其目的是(例如)減輕急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml(或其相同的癥狀)，預(yù)防急急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml(或其相同的癥狀)，或恢復(fù)急性髓細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、高風(fēng)險脊髓發(fā)育不良綜合征和/或hr-mds/aml發(fā)病前的狀態(tài)。

iii.噻吩并三唑并二氮雜化合物：

在一個實施方案中，在本發(fā)明的制劑中使用的噻吩并三唑并二氮雜化合物由式(1)表示(包括其任意的鹽、異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、消旋物、水合物、溶劑化物、代謝物和多晶型)：

其中r¹為具有1至4個碳的烷基；r²為氫原子、鹵素原子、或任選地被鹵素原子或羥基取代的具有1至4個碳的烷基；r³為：鹵素原子，任選地被鹵素原子、具有1至4個碳的烷基、具有1至4個碳的烷氧基、或氰基取代的苯基，-nr⁵-(ch2)m-r⁶，其中r⁵為氫原子、或具有1至4個碳的烷基，m為0至4的整數(shù)，并且r⁶為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基，或-nr⁷-co-(ch2)n-r⁸，其中r⁷為氫原子或具有1至4個碳的烷基，n為0至2的整數(shù)，并且r⁸為任選地被鹵素原子取代的苯基或吡啶基；并且r⁴為：-(ch2)a-co-nh-r⁹，其中a為1至4的整數(shù)，并且r⁹為具有1至4個碳的烷基，具有1至4個碳的羥烷基，具有1至4個碳的烷氧基，或任選地被具有1至4個碳的烷基、具有1至4個碳的烷氧基、氨基或羥基取代的苯基或吡啶基，或-(ch2)b-coor¹⁰，其中b為1至4的整數(shù)，并且r¹⁰為具有1至4個碳的烷基。

在一個實施方案中，合適的烷基包括含有1個碳原子至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。在一個實施方案中，合適的烷基包括含有1個碳原子至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。在一個實施方案中，合適的烷基包括含有1個碳原子至2個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。在一個實施方案中，示例性的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。在一個實施方案中，示例性的烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基和2-甲基-2-丙基。

在一些實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的噻吩并三唑并二氮雜化合物的藥學(xué)可接受的的鹽、溶劑化物(包括水合物)和同位素標(biāo)記的形式。在一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括與無機酸形成的酸加成鹽。在一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜的藥學(xué)可接受的無機酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽。在一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括與有機酸形成的酸加成鹽。在一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化的藥學(xué)可接受的有機酸加成鹽包括以下酸的鹽：酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、琥珀酸、樟腦硫酸、異硫羰酸(isothionicacid)、粘酸、龍膽酸、異煙酸、糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗壞血酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸(帕莫酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、泛酸、硬脂酸、磺胺酸、褐藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸(例如苯磺酸和4-甲基苯磺酸)。

本發(fā)明提供了本發(fā)明所述的噻吩并三唑并二氮雜化合物的藥學(xué)可接受的同位素標(biāo)記形式，其中一個或多個原子被原子數(shù)相同、但是原子量或質(zhì)量數(shù)與天然常見的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所替代。適于包含在噻吩并三唑并二氮雜化合物中的同位素的實例包括以下元素的同位素：氫，例如²h和³h；碳，例如¹¹c、¹³c和¹⁴c；氯，例如³⁶cl；氟，例s如¹⁸f；碘，例如¹²³i和¹²⁵i；氮，例如¹³n和¹⁵n；氧，例如¹⁵o、¹⁷o和¹⁸o；以及硫，例如³⁵s。通常可以通過本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)來制備噻吩并三唑并二氮雜化合物的同位素標(biāo)記形式。

式(1)所示化合物的某些同位素標(biāo)記形式(例如引入了放射性同位素的那些)可用于藥品和/或底物的組織分布研究中。由于放射性同位素氚(³h)和碳-14(¹⁴c)易于引入和即時的檢測手段，所以它們特別適用于上述目的。使用較重的同位素(例如氘(²h))進(jìn)行取代可以提供由于更廣的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的某些治療益處，例如體內(nèi)半衰期增長或者劑量需求降低，因此，在一些情況下可以是優(yōu)選的。使用發(fā)射正電子的同位素(例如¹¹c、¹⁸f、¹⁵o和¹³n)進(jìn)行取代可以用于正電子發(fā)射斷層成像術(shù)研究(pet)中，以用于檢測底物受體的占用。

在一些實施方案中，本發(fā)明公開的噻吩并三唑并工氮雜化合物可以與藥學(xué)可接受的溶劑形成溶劑化以及非溶劑化的形式存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，溶劑化物為溶質(zhì)(在這種情況下為本發(fā)明所述的噻吩并三唑并二氮雜化合物)和溶劑形成的化學(xué)計量可變的復(fù)合物。優(yōu)選的是此類溶劑不會干擾溶質(zhì)(噻吩并三唑并二氮雜化合物)的生物活性。用于形成溶劑化物的合適的溶劑的實例包括但不限于水、甲醇、二甲基亞砜、乙醇和乙酸。所用的合適的溶劑為藥學(xué)可接受的溶劑。合適的是，所用的溶劑為水。在一個實施方案中，本發(fā)明所述的噻吩并三唑并二氮雜化合物的藥學(xué)可接受的溶劑化物包括乙醇溶劑化物、異丙醇溶劑化物、二氧戊烷溶劑化物、四氫呋喃溶劑化物、二甲基亞砜溶劑化物、叔丁醇溶劑化物、2-丁醇溶劑化物、二氧戊烷溶劑化物、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1h)-嘧啶酮(“dmpu”)溶劑化物、1，3-二甲基咪唑啉酮(“dmi”)溶劑化物和1，3-二甲基咪唑啉酮(“dmp”)溶劑化物、或它們的混合物。

在一些實施方案中，本發(fā)明所述的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以以幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在?？梢愿鶕?jù)cahn-ingold-prelog規(guī)則來命名噻吩并三唑并二氮雜化合物的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，所述的規(guī)則將“r”或“s”描述符指定給每個立構(gòu)中心(通常也稱為手性中心)，并將e或z描述符指定給每個碳-碳雙鍵(以命名幾何異構(gòu)體)，這樣可以通過在系統(tǒng)名中包含描述符而獨特地描述整個分子的構(gòu)造。

在一些實施方案中，本發(fā)明所述的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以以外消旋混合物或外消旋物的形式存在，其可以包含手性分子的等量的左旋和右旋對映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^前綴(±)-或dl-來表示此類外消旋混合物，表明右旋和左旋異構(gòu)體的相等(1∶1)的混合物。此外，前綴rac-(或racem-)或符號rs和sr也可以用于命名外消旋混合物。

此外，由取代基圍繞碳-碳雙鍵的排列或者取代基圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)的排列而產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體也可以存在于本發(fā)明的化合物中。在一些實施方案中，符號可用于表示可以為單鍵、雙鍵或三鍵的鍵。圍繞碳-碳雙鍵的取代基可以命名為呈“z”或“e”構(gòu)型，其中根據(jù)iupac標(biāo)準(zhǔn)使用術(shù)語“z”和“e”。除非另有說明，否則描述雙鍵的結(jié)構(gòu)涵蓋了“z”和“e”異構(gòu)體。圍繞碳-碳雙鍵的取代基也可以稱為“順式”或“反式(”，其中“順式”表示取代基在雙鍵的同側(cè)上，而“反式”表示取代基在雙鍵的對側(cè)上。取代基圍繞碳環(huán)的排列也可以命名為“順式”或“反式”。術(shù)語“順式”表示取代基在環(huán)的平面的同側(cè)上，而術(shù)語“反式”表示取代基在環(huán)的平面的對側(cè)上。其中取代基置于環(huán)的平面的同側(cè)和對側(cè)上的化合物所形成的混合物命名為“順式/反式”或“z/e”。

在一些實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以以單晶或多晶形式或多型物存在。在一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物包含其無定形形式。在一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物包含其單一多晶型物。在另一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物包含其多晶型物的混合物。在另一個實施方案中，所述化合物為結(jié)晶形式。

在一些實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以以單一對映異構(gòu)體或者對映異構(gòu)體富集形式存在。在一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物以對映異構(gòu)體過量百分比(entiomericexcess)超過80％的形式存在。在一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物以對映異構(gòu)體過量百分比超過90％的形式存在。在一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物以對映異構(gòu)體過量百分比超過98％的形式存在。在一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物以對映異構(gòu)體過量百分比超過99％的形式存在。在一個實施方案中，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物以選自由至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％、至少95％、至少98％和至少99％所構(gòu)成的組中的對映異構(gòu)體過量百分比的形式存在。

對于一對映異構(gòu)體對而言，可以使用以下等式(等式(1))來計算對映異構(gòu)體e1相對于對映異構(gòu)體e2的對映異構(gòu)體過量百分比：

可以通過手性高效液相色譜(hplc)、核磁共振(nmr)或任何其他合適的方法來測定e1和e2的相對量。在一些實施方案中，對映異構(gòu)體化合物的純度可以指對映異構(gòu)體e1和e2相對于其他材料的量，這些其他物質(zhì)特別包括副產(chǎn)物和/或未反應(yīng)的反應(yīng)物或試劑。

在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物包括但不限于噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)至(1-18)，其列于下表a中。

表a：本發(fā)明的示例性化合物：

表a(續(xù))

表a(續(xù))

在一些實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物包括：(i)(s)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基]-n-(4-羥苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(s)-{4-(3′-氰基聯(lián)苯-4-基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基}乙酸甲酯；(iii)(s)-{2，3，9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基}乙酸甲酯；以及(iv)(s)-{2，3，9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙?；被?苯基]-6h-噻吩并[3，2-f-][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基}乙酸甲酯。

在一些實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物包括(s)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f][1，2，-4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基]-n-(4-羥苯基)乙酰胺。

iv.制劑：

式(1)所示的化合物在蓋倫組合物的常規(guī)給藥和制備方面表現(xiàn)出非常特有的困難，特別包括藥物生物利用度以及患者間和患者內(nèi)的劑量應(yīng)答的可變性的特定問題，由此需要針對幾乎水不溶性的所述化合物開發(fā)非常規(guī)的劑型。

之前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以利用載體丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物共聚物(eudragitrs，由rohm公司制造)將式(1)所示的化合物配置成固體分散體，從而提供在下腸道中優(yōu)先釋放藥物組分以用于治療炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)的口服制劑(2009年1月8日公開的美國專利申請20090012064a1)。通過多個實驗(包括動物試驗)，發(fā)現(xiàn)就炎性腸病而言，藥物在病變部位的釋放及其對炎性病變的直接作用比其由胃腸道吸收至循環(huán)中更為重要。

現(xiàn)在，意外地發(fā)現(xiàn)根據(jù)式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包含水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體以及同位素標(biāo)記的形式可以使用藥學(xué)可接受的聚合物而配制成固體分散體，從而提供口服制劑，該口服制劑能夠使藥物組分由胃腸道高度吸收至循環(huán)中，從而治療炎性腸病以及其他疾病。在狗和人類中的研究證明，與之前研發(fā)的用于治療炎性腸病的eudragit固體分散體制劑相比，所述這些固體分散體具有高的口服生物利用度。

固體分散體為改善水溶性差的藥物的口服生物利用度的一種手段。

如本文所用，術(shù)語“固體分散體”是指一組固體產(chǎn)物，其包含至少2種不同的成分，通常為親水性載體和疏水性藥物(根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物)?；谒幬镌诜稚Ⅲw內(nèi)的分子排布，可以區(qū)分為6種不同類型的固體分散體。通常，固體分散體分為：簡單低共熔混合物、固溶體、玻璃溶液和懸浮液、以及結(jié)晶載體中的無定形沉淀。此外，可存在一些組合，例如在同一樣品中，一些分子可以成簇存在，而一些分子以分子形式分散。

在一個實施方案中，根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以以分子形式分散于無定形顆粒(簇)中。在另一個實施方案中，根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以以結(jié)晶顆粒形式分散。在一個實施方案中，載體可以是結(jié)晶的。在另一個實施方案中，載體可以是無定形的。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含固體分散體的藥物組合物，其中所述固體分散體由以下形成：根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或其同位素標(biāo)記形式；以及藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(也稱為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或hpmcas)。在一個實施方案中，分散體中噻吩并三唑并二氮雜化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在130℃至140℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約135℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈(amorphoushalo)上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式在藥學(xué)可接受的聚合物中的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮(也稱為聚維酮或pvp)。在一個實施方案中，分散體中噻吩并三唑并二氮雜化合物與pvp的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在175℃至約185℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約179℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈(amorphoushalo)上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在130℃至140℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約135℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在175℃至約185℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約179℃下出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的重量比為1∶3至1∶1。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶3至1∶1。

在一些實施方案中，通過噴霧干燥來制備包含固體分散體的藥物組合物。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分散體由以下形成：式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式，和藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在一個實施方案中，化合物(1)與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在130℃至140℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約135℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分散體由以下形成：式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，化合物(1)與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散干整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在175℃至185℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約179℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分散體由以下形成：無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在130℃至140℃之間出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約135℃出現(xiàn)。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分散體由以下形成：無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在175℃至185℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約179℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分散體由以下形成：結(jié)晶形式的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯的重量比為1∶3至1∶1。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分散體由以下形成：結(jié)晶形式的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式和藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶3至1∶1。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含固體分散體，該固體分散體由以下形成：2-[(6s)-4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6h-噻吩并[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜-6-基]-n-(4-羥苯基)乙酰胺二水合物(化合物(1-1))或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式；以及藥學(xué)可接受的聚合物，其中所述化合物(1-1)如下：

在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為hpmcas。在一個實施方案中，分散體中化合物(1-1)和hpmcas的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一個實施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在130℃至140℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約135℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)有關(guān)的衍射線。

在另一個實施方案中，所述藥物組合物包含化合物(1-1)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式；以及藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為pvp。在一個實施方案中，分散體中化合物(1-1)和pvp的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一個實施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在175℃至185℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約179℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式；以及藥學(xué)可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為hpmcas。在一個實施方案中，分散體中化合物(1-1)與hpmcas的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一個實施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在130℃至140℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約135℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含無定形形式的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為pvp。在一個實施方案中，分散體中化合物(1-1)與pvp的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一個實施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出單一拐點的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在一些實施方案中，單一的tg在175℃至185℃之間出現(xiàn)。在其他這樣的實施方案中，單一的tg在約189℃出現(xiàn)。在一些這樣的實施方案中，固體分散體在40℃、相對濕度為75％的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的x射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物有關(guān)的衍射線。就本申請的目的而言，“基本上不存在”是指在約21°2θ下，在無定形暈上不存在與結(jié)晶的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)有關(guān)的衍射線。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為hpmcas。在一個實施方案中，分散體中化合物(1-1)與hpmcas的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含結(jié)晶形式的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記形式與藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體。在一個實施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為pvp。在一個實施方案中，分散體中化合物(1-1)與pvp的重量比為1∶3至1∶1。在一個實施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。

當(dāng)經(jīng)口施用本發(fā)明所述的固體分散體時，其表現(xiàn)出特別有利的性質(zhì)。當(dāng)在動物或人類的標(biāo)準(zhǔn)生物利用度試驗中施用時，所述固體分散體的有利性質(zhì)的例子包括但不限于一致的且高水平的生物利用度。本發(fā)明的固體分散體可以包括含有式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物、聚合物以及添加劑的固體分散體。在一些實施方案中，固體分散體可以實現(xiàn)使式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物吸收入血流中，而這是不可能通過僅僅將式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物與添加劑混合而獲得的，這是因為式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物藥物在水和大多數(shù)水性介質(zhì)中的溶解度可忽略不計。可以使用多種體外和/或體內(nèi)研究來測量式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或者噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的生物利用度。體內(nèi)研究可以使用例如大鼠、狗或人類來進(jìn)行。

可以通過沿著相對于橫坐標(biāo)(x軸)的時間的縱坐標(biāo)(y軸)，繪制式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或者噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的血清或血漿濃度，從而獲得曲線下面積(auc)值，由此測量生物利用度。然后，將所述固體分散體中的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或者噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的auc值與等價濃度的不包含聚合物的結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或結(jié)晶性的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的auc值比較。在一些實施方案中，當(dāng)將所述固體分散體經(jīng)口施用給狗時，該固體分散體的曲線下面積(auc)值選自：由靜脈施用給狗的對照組合物的相應(yīng)auc值的至少0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.8倍、1.0倍，其中所述對照組合物包含等價量的結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物。

可以通過模擬胃環(huán)境和腸環(huán)境的ph值的體外測試來測量生物利用度?？梢酝ㄟ^以下方法進(jìn)行測量：將式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的固體分散體懸浮在ph為1.0至2.0之間的水性體外測試介質(zhì)中，隨后將對照體外測試介質(zhì)的ph值調(diào)節(jié)為5.0至7.0?？梢栽趐h值調(diào)節(jié)后的最初2個小時中的任何時間來測量無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或無定形噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的濃度。在一些實施方案中，在ph值為5.0至7.0之間的水性體外測試介質(zhì)中，與不包含聚合物的結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或者結(jié)晶的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的濃度相比，固體分散體使無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或者無定形的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的濃度高至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或者至少10倍。

在其他的實施方案中，在ph值為1.0至2.0的水性體外測試介質(zhì)中，與不包含聚合物的結(jié)晶的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度相比，固體分散體中無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或無定形噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的濃度高至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％。在一些這樣的實施方案中，固體分散體的聚合物為hpmcas。在一些這樣的實施方案中，固體分散體的聚合物為pvp。

在其他的實施方案中，所述固體分散體中的無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或者無定形噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的濃度是式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物和藥學(xué)可接受的聚合物的固體分散體中的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物的濃度的至少40％、至少50％以上、至少60％、至少70％、至少80％，其中所述藥學(xué)可接受的聚合物選自以下物質(zhì)組成的組中：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物共聚物，其中各固體分散體被放置在ph值為1.0至2.0的水性體外測試介質(zhì)中。在一些這樣的實施方案中，固體分散體的聚合物為hpmcas。在一些這樣的實施方案中，固體分散體的聚合物為pvp。

在一些實施方案中，當(dāng)在一定的濕度和溫度下暴露一段時間時，本發(fā)明所述的固體分散體表現(xiàn)出抵抗式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的重結(jié)晶的穩(wěn)定性。在一個實施方案中，無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物或噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)的保持無定形的濃度選自：至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％和至少99％。

v.劑型：

可以用于本發(fā)明的固體分散體的合適的劑型包括但不限于膠囊、片劑、小型片劑、珠、微囊劑(beadlet)、丸劑、小顆粒(granule)、粒劑(granulate)和粉末。可以使用例如腸溶包衣來包裹合適的劑型。合適的包衣可以包括但不限于鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸共聚物、或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)。在一些實施方案中，可存在某些組合，例如，在同一樣品中，本發(fā)明的噻吩并三唑并二氮雜的一些分子可以成簇存在，而一些分子則以分子形式分散于載體中。

在一些實施方案中，本發(fā)明的固體分散體可以配制成片劑、囊片或膠囊。在一些實施方案中，本發(fā)明的固體分散體可以配制成小型片劑或倒入口中(pour-into-mouth)的小顆粒、或者成分(constitution)的口服粉末。在一些實施方案中，本發(fā)明的固體分散體與其他的賦形劑(例如，抑制重結(jié)晶/沉淀的聚合物、掩味成分等)組合并分散于合適的稀釋劑中，從而提供即用型的懸浮制劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的固體分散體可以配制用于兒科治療。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物被配制用于口服給藥。在一個實施方案中，所述的藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明所述的多個實施方案的固體分散體，其包含：式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式；以及聚合物載體。在一個實施方案中，所述的藥物組合物還包含一種或多種添加劑，例如崩解劑、潤滑劑、助流劑、粘結(jié)劑和填料。

用于所述的藥物組合物含義合適的藥學(xué)可接受的潤滑劑和藥學(xué)可接受的助流劑的實例包括但不限于膠態(tài)氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、滑石、三堿式磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉末狀纖維素、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯和硬脂酰富馬酸鈉。

用于所述的藥物組合物的合適的藥學(xué)可接受的粘結(jié)劑的實例包括但不限于：淀粉、纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素(例如avicelph，得自fmc公司)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(hpmc，例如methocel，得自dowchemical公司)；蔗糖、右旋糖、玉米糖漿；多糖和明膠。

用于所述的藥物組合物的合適的藥學(xué)可接受的填料和藥學(xué)可接受的稀釋劑的實例包括但不限于：糖果制造商的糖、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素(mcc)、粉末狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石。

在一些實施方案中，在所述的藥物組合物中，賦形劑可以發(fā)揮多于一種的功能。例如，填料或粘結(jié)劑還可以為崩解劑、助流劑、抗粘附劑、潤滑劑、甜味劑等。

在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以還包含添加劑或配料，例如抗氧化劑(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚(bha)、二丁基化羥基甲苯(bht)、α-生育酚、丙基沒食子酸鹽和富馬酸)、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑(例如丙二酸)和/或防腐劑。

通常，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成任何合適的固體劑型。在一些實施方案中，本發(fā)明的固體分散體混合在單位劑型中，例如作為膠囊或片劑、或者多微粒系統(tǒng)(例如小顆粒或粒劑、或者粉末)，以用于給藥。

在一個實施方案中，藥物組合物包含：根據(jù)本發(fā)明所述的固體分散體的多個實施方案的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)的固體分散體，其中所述噻吩并三唑并二氮雜化合物在固體分散體中是無定形的，并且噻吩并三唑并二氮雜化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)的重量比為1∶3至1∶1；45重量％至50重量％的乳糖一水合物；35重量％至40重量％的微晶纖維素；4重量％至6重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；0.8重量％至1.5重量％的膠體二氧化硅；和0.8重量％至1.5重量％硬脂酸鎂。

vi.劑量：

在一個實施方案中，本發(fā)明提供了可以配制成任何合適的固體劑型的藥物組合物。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明所述式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜化合物的多種實施方案中的一種或多種，其中所述式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜的劑量為約10mg至約100mg。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明所述式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜的多種實施方案中的一種或多種，其中所述式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜的劑量選自由如下劑量組成的組：約10mg至約100mg、約10mg至約90mg、約10mg至約80mg、約10mg至約70mg、約10mg至約60mg、約10mg至約50mg、約10mg至約40mg、約10mg至約30mg和約10mg至約20mg。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明所述式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜的多種實施方案中的一種或多種，其中所述式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜的劑量選自由約10mg、約50mg、約75mg、約100mg構(gòu)成的組。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括向有需要的受試者施用本發(fā)明所述多種實施方案中的一種或多種的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜其劑量選自由如下劑量組成的組：約1mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg和約150mg；其劑型選自由以下組成的組：每周一次、每六天一次、每五天一次、每四天一次、每三天一次、每隔一天一次、每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次。在另一個實施方案中，任意前述劑量或劑型可以定期減少或增加。

在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括向有需要的受試者施用選自由以下化合物構(gòu)成的組中的噻吩并三唑并二氮雜化合物(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)、(1-5)、(1-6)、(1-7)、(1-8)、(1-9)、(1-10)、(1-11)、(1-12)、(1-13)、(1-14)、(1-15)、(1-16)、(1-17)和(1-18)；所述噻吩并三唑并二氮雜的施用劑量選自由以下劑量構(gòu)成的組：約1mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg和約150mg；其劑型選自由以下組成的組：每周一次、每六天一次、每五天一次、每四天一次、每三天一次、每隔一大一次、每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次以及每天五次。在另一個實施方案中，任意前述劑量或劑型可以定期減少或增加。

根據(jù)特定的治療目的、治療階段等，所述單位劑型適合每日給藥1至5次。在一個實施方案中，有需要的受試者可以至少連續(xù)兩天每日至少1次施用該劑型。在一個實施方案中，有需要的受試者可以至少隔日并每日至少1次施用該劑型。在一個實施方案中，有需要的受試者可以至少每周施用該劑型，并且將該劑型分成相等的和/或不等的劑量。在一個實施方案中，有需要的受試者可以每周施用該劑型，每隔3天和/或每周6次施用。在一個實施方案中，有需要的受試者可以每隔1天、每3天、每4天、每5天、每6天和/或每周以分劑量施用該劑型。在一個實施方案中，有需要的受試者可以每個月服用該劑型的2個或多個等分劑量或非等分劑量。

可以使用例如腸溶包衣來包裹所用的劑型(例如膠囊、片劑、小型片劑、珠、微囊劑、丸劑、小顆粒、粒劑或粉末)。合適的包衣可以包括但不限于鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸共聚物、或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)。

vii.工藝：

本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物可以以游離堿或酸加成鹽的形式存在，其可以根據(jù)美國專利申請公開no.2010/0286127(其全部內(nèi)容以引用方式并入本文或本申請中)中所述的工序來獲得。本發(fā)明的噻吩并三唑并二氮雜化合物的各對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體可以由包含不對稱中心或立體異構(gòu)中心的市售可得的起始材料以合成方式制備，或者通過制備外消旋的混合物、然后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的拆分方法來制備。這些拆分方法例如有：(1)使對映異構(gòu)體的混合物附著在手性助劑上，通過重結(jié)晶或色譜法分離所得的非對映異構(gòu)體的混合物，并從助劑上釋放光學(xué)純產(chǎn)物；(2)使用光學(xué)活性拆分劑形成鹽；(3)在手性液相色譜柱上直接分離光學(xué)對映異構(gòu)體的混合物；或者(4)使用立體選擇性化學(xué)試劑或酶試劑進(jìn)行動力學(xué)拆分。此外，外消旋的混合物還可以通過公知的方法(例如手性相色譜法或使化合物在手性溶劑中結(jié)晶)而拆分成它們的構(gòu)成成分的對映異構(gòu)體。

如果需要，本發(fā)明所公開的噻吩并三唑并二氮雜化合物的特定對映異構(gòu)體可以通過不對稱合成或者通過使用手性助劑誘導(dǎo)來制備，其中所得的非對映異構(gòu)體的混合物被分離并且輔助基團(tuán)被切割，從而提供所需的純的對映異構(gòu)體?？蛇x地，在所述分子包含堿性官能團(tuán)(例如氨基)或酸性官能團(tuán)(例如羧基)的情況下，非對映異構(gòu)體的鹽是通過以下過程形成的：使用合適的光學(xué)活性的酸或堿，然后對非對映異構(gòu)體(通過本領(lǐng)域公知的分級結(jié)晶或色譜手段而由此形成)進(jìn)行拆分，并在隨后回收純的對映異構(gòu)體?？墒褂帽绢I(lǐng)域公知的多種方法來制備式(1)的噻吩并三唑并二氮雜化合物，其中對映異構(gòu)體的過量百分比通常超過約80％。有利的是，優(yōu)選的對映異構(gòu)體的過量百分比大于80％，優(yōu)選大于90％，更優(yōu)選大于95％，并且最優(yōu)選為99％以上。

本發(fā)明的固體分散體可以通過多種方法來制備，包括熔融和溶劑蒸發(fā)方法。本發(fā)明的固體分散體還可以根據(jù)如下文中所描述的工序制備：chiouwl，riegelmans：“pharmaceuticalapplicatiohsofsoliddispersionsystems”，j.pharm.sci.1971；60：1281-1302；serajuddinatm：“soliddispersionofpoorlywater-solubledrugs：earlypromises，subsequentproblems，andrecentbreakthroughs”，j.pharm.sci.1999；88：1058-1066；leunerc，dressmanj：“improvingdrugsolubilityfororaldeliveryusingsoliddispersions”，eur.j.pharm.biopharm.2000；50：47-60；以及vasconcelost，sarmentob，costap：“soliddispersionsasstrategytoimproveoralbioavailabilityofpoorwatersolubledrugs”，drugdiscoverytoday2007；12：1068-1075，所有這些文獻(xiàn)均以引用的方式將其全文并入本文中。

在一個實施方案中，本發(fā)明的固體分散體是通過熔融工藝制備的。在一個實施方案中，熔融工藝包括在載體中將式(1)的噻吩并三唑并二氮雜的多個實施方案的一個或多個熔融。在一個實施方案中，熔融工藝包括使本發(fā)明的熔融化合物和載體冷卻。在一個實施方案中，熔融工藝包括將熔融的化合物和載體粉碎。在一個實施方案中，在冷卻步驟之后將本發(fā)明的熔融的化合物和載體粉碎。

在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物(包括水合物)、外消旋物、對映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式與載體間不相容，在這種情況中，可以在熔融步驟中加入表面活性劑，從而防止在加熱的混合物中形成兩個液相或懸液。在一些實施方案中，式(1)的噻吩并三唑并二氮雜的多個實施方案中的一個或多個實施方案懸浮于之前熔融的載體中，而并未使用熔融狀態(tài)的藥品和載體，由此降低了工藝的溫度。在一個實施方案中，在冰浴攪拌下使熔融的藥品和載體的混合物冷卻。在一個實施方案中，通過噴霧冷卻(可選的通過噴霧冷凝)使熔融的藥品和載體混合物冷卻并固化。

在一個實施方案中，通過將熔融物噴霧至冷卻室(使環(huán)境溫度或冷卻溫度的低溫空氣通過該冷卻室)中以將熔融物形成顆粒，從而使熔融的藥品和載體的混合物冷卻或固化。在一個實施方案中，通過在合適的流化床處理器中使熔融分散體霧化和再固化，從而使熔融的藥品和載體混合物冷卻和固化。在一個實施方案中，通過在可加熱的高剪切混合器中進(jìn)行熔融制粒，從而使熔融的藥品和載體的混合物冷卻并固化。

在一些實施方案中，可以采用熱階段擠出(hot-stageextrusion)或熔融團(tuán)聚物來避免藥物的熔融局限。熱階段擠出包括如下過程：在熔融溫度下將預(yù)先混合的藥品和載體以高轉(zhuǎn)速在短時間內(nèi)擠出；在室溫下冷卻后收集所得的產(chǎn)物并研磨。

在一個實施方案中，將式(1)的噻吩并三唑并二氮雜的多個實施方案中的一個或多個實施方案在較低的溫度下加工，從而避免任何熱不穩(wěn)定的化合物發(fā)生降解。在一個實施方案中，通過將熱階段擠出與暫時性增塑劑(例如二氧化碳)結(jié)合而實現(xiàn)較低的處理溫度。在一個實施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的固體分散體的制備中，在常規(guī)的高剪切混合器或旋轉(zhuǎn)處理器中使用了熔融團(tuán)聚物。在一個實施方案中，通過將包含根據(jù)本發(fā)明的噻吩并三唑并二氮雜化合物的熔融載體加入至加熱的賦形劑中，從而制備根據(jù)本發(fā)明的固體分散體。在一個實施方案中，通過將包含根據(jù)本發(fā)明的噻吩并三唑并二氮雜化合物、載體和一種或多種賦形劑的混合物加熱至載體的熔融范圍內(nèi)或以上的溫度，從而制備根據(jù)本發(fā)明的固體分散體。

在一些實施方案中，通過溶劑蒸發(fā)方法來制備根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜的制劑的多個實施方案中的一個或多個實施方案。在一個實施方案中，溶劑蒸發(fā)方法包括使根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜和載體溶解于揮發(fā)性溶劑中，然后使揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)。在一個實施方案中，揮發(fā)性溶劑可以為一種或多種賦形劑。在一個實施方案中，一種或多種賦形劑包括但不限于抗粘劑、惰性填料、表面潤濕劑、ph調(diào)節(jié)劑和添加劑。在一個實施方案中，賦形劑可以溶解于揮發(fā)性溶劑中，或者在揮發(fā)性溶劑中呈懸浮或膨脹狀態(tài)。

在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體分散體的制備包括使懸浮于揮發(fā)性溶劑中的一種或多種賦形劑干燥。在一個實施方案中，所述的干燥包括真空干燥、使揮發(fā)性溶劑在低溫下緩慢蒸發(fā)、使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、噴霧干燥、噴霧制粒、冷凍干燥或使用超臨界流體。

在一個實施方案中，使用了噴霧干燥制備根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜組合物的制劑，其包括使所述的組合物的懸液或溶液霧化成小滴，然后快速除去制劑中的溶劑。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的制劑的制備涉及噴霧制粒，其中將位于溶液中的組合物的溶液或懸液噴霧至合適的化學(xué)惰性和/或物理惰性填料上，例如乳糖或甘露醇。在一個實施方案中，通過雙通或三通噴嘴對所述的組合物的溶液或懸液進(jìn)行噴霧制粒。

在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體分散體的制備包括使用超臨界流體。術(shù)語“超臨界流體”是指在臨界溫度和臨界壓力以上以單一液相存在的物質(zhì)。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的制劑的制備包括使用超臨界二氧化碳流體。在一個實施方案中，利用超臨界流體技術(shù)制備根據(jù)本發(fā)明的制劑，其包括：將根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜組合物和載體溶解于常見溶劑中，該溶劑通過噴嘴與二氧化碳同時被引入至顆粒形成容器中；以及將所述溶液噴霧，從而使溶劑被超臨界流體快速萃取，由此使得固體分散體顆粒沉淀在容器的壁上。

在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體分散體的制備包括使用共沉淀方法。在一個實施方案中，在持續(xù)攪拌下將非溶劑滴加至根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜組合物和載體溶液中。在一個實施方案中，在添加非溶劑的過程中，使根據(jù)式(1)的噻吩并三唑并二氮雜組合物和載體進(jìn)行共沉淀，從而形成微顆粒。在一個實施方案中，過濾并干燥所得的微顆粒，從而提供所需的固體分散體。

對于式(1)的化合物與聚合物載體(一種或多種)的混合比例沒有特別限定，只要其可以改善式(1)的化合物的生物利用率即可，并且該比例根據(jù)聚合物的種類而改變。

通過以下非限定性例子來說明本發(fā)明。

viii.例子：

通過以下非限定性例子來說明本發(fā)明。

實施例1：化合物(1-1)的固體分散體的體外篩選

使用化合物(1-1)以及五種聚合物中的一種來制備一種固體分散體，其中所述聚合物包括醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas-m)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp-hp55)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、pvp-乙酸乙烯酯(pvp-va)和eudragitl100-55，并且對于每種聚合物，化合物(1-1)的負(fù)載率為25％和50％。使用噴霧干燥，然后在低溫對流烘箱中進(jìn)行二次干燥，從而通過溶劑蒸發(fā)法來制備固體分散體。通過非沉降溶解性能測試(non-sinkdissolutionperformancetest)來評估各固體分散體的性能，所述測試測量藥物的總量和隨著時間溶液中所存在的游離藥物的量。選擇非沉降溶解是由于其能夠最好地代表低溶解度化合物在體內(nèi)的情況。該測試包括在分散體被引入至測試介質(zhì)后約30分鐘至40分鐘，分散體由胃ph(0.1nnacl，ph1.0)至腸ph(fafssif，ph6.5)的“胃轉(zhuǎn)移”，從而模擬了體內(nèi)的情況。[fafssif為禁食狀態(tài)的人工腸液，其由3mm的牛黃膽酸鈉、0.75mm的卵磷脂、0.174gnaoh顆粒、1.977gnah2po4·h2o、3.093gnacl和適量純凈水500ml組成]。使用高效液相色譜(hplc)法和agilent1100串聯(lián)hplc來定量溶解藥物的量。制劑的溶解情況(圖1a-1j)表明：相對于在相同介質(zhì)中的未經(jīng)配制的化合物而言，在所有的分散體候選物中，藥物的溶解度均大幅升高。在所有的固體分散體中，基于在腸ph下釋放的游離藥物的水平較高這一發(fā)現(xiàn)可知，與未經(jīng)配制的化合物相比，25％化合物(1-1)在pvp中的分散體、25％化合物(1-1)在hpmcas-m中的分散體、以及50％化合物(1-1)在hpmcas-m中的分散體提供了增強的經(jīng)口吸收。

實施例2：化合物(1-1)的固體分散體的體內(nèi)篩選

以更大的規(guī)模制備化合物(1-1)的固體分散體，即25％化合物(1-1)在pvp中的分散體、25％化合物(1-1)在hpmcas-mg中的分散體、以及50％化合物(1-1)在hpmcas-m中的分散體，以用于體內(nèi)研究。各制劑均經(jīng)過了實施例1所述的體外溶解測試的評估。為了確保這些分散體是無定形且均質(zhì)的，通過x射線粉末衍射法(pxrd)和修正的差示掃描量熱法(mdsc)來評估各分散體。x射線衍射計為brukerd-2phaser。另外，為了了解水對各種分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)的影響，對首先在設(shè)定的相對濕度(即，25％、50％和75％rh)下平衡至少18小時的樣品進(jìn)行mdsc。[水可以用作固體分散體的增塑劑，并且由活性化合物或聚合物導(dǎo)致的體系的吸濕性可以影響被這些體系吸收的水的量]。

非沉降溶解結(jié)果(圖2a-2c)與實施例1中分散體的結(jié)果相當(dāng)。pxrd結(jié)果(圖3)顯示沒有證據(jù)表明任意一種分散體中存在結(jié)晶化合物，并且mdsc結(jié)果(圖4a-4c)顯示各分散體均存在單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)，這表明各分散體是均勻的。對于各分散體，觀察到tg與相對濕度之間逆相關(guān)(圖5)。值得注意的是，對于在75％rh下平衡的25％化合物(1-1)在pvp中的固體分散體，出現(xiàn)了兩個tg，這表明發(fā)生了相分離，并且該分散體還顯示出在75％rh下發(fā)生了熔化，這表明在rh平衡過程中發(fā)生了結(jié)晶(圖6)。該發(fā)現(xiàn)表明25％化合物(1-1)在pvp中的分散體的穩(wěn)定性弱于hpmcas-m分散體。

為了評估這三種分散體的生物利用度，向多組雄性獵兔犬(每組3只)施用劑量為3mg/kg的化合物(1-1)的固體分散體的水性懸液(通過口服填喂法給藥)，或者施用劑量為3mg/kg的溶解于水∶乙醇∶聚乙二醇(peg)400(60∶20∶20)中的化合物(1-1)(并以靜脈推注給藥至頭靜脈中)。在靜脈給藥后的0分鐘(服藥之前)、5分鐘、15分鐘和30分鐘、和1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時，以及在口服填喂給藥后的0分鐘(服藥之前)、15分鐘和30分鐘、和1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時由各動物的頸靜脈收集血液樣品。使用合格的lc-ms/ms法檢測各樣品中存在的化合物(1-1)的量，并且量化下限為0.5ng/ml。通過使用線性梯形法則(直至最終可測的濃度，而未將終末消除相外推至無窮大)來測定血漿濃度-時間曲線的曲線下面積(auc)。通過對對數(shù)濃度-時間曲線的終末線性部分進(jìn)行最小二乘回歸分析來計算消除半衰期(t1/2)。由血漿濃度數(shù)據(jù)直接得到最大血漿濃度(cmax)和達(dá)到cmax的時間(tmax)。通過用口服給藥后的劑量歸一化的auc除以靜脈給藥后的劑量歸一化的auc來計算口服生物利用度(f)，并以百分?jǐn)?shù)(％)形式報告。下表1中總結(jié)的結(jié)果給出了25％化合物(1-1)在pvp中的固體分散體、25％化合物(1-1)在hpmcas-m中的固體分散體和50％化合物(1-1)在hpmcas-m中的固體分散體的平均口服生物利用度，分別為58％、49％和74％。

表1：狗口服(po)和靜脈(iv)給藥后的化合物(1-1)的藥物動力學(xué)參數(shù)(數(shù)值為3只狗的平均值)

auc：血漿濃度-時間曲線下的面積；cmax：最大血漿濃度；f：生物利用度；hpmcas：醋酸羥丙基甲基纖維素鈉；iv：靜脈內(nèi)；peg：聚乙二醇；po：經(jīng)口，口服；pvp：聚乙烯吡咯烷酮；tmax：達(dá)到cmax的時間；t1/2：血漿消除半衰期

實施例3：包含化合物(1-1)的固體分散體的膠囊的制備和臨床應(yīng)用

制備10mg強度的明膠膠囊，在患有惡性血液病的患者中進(jìn)行初步的臨床研究?；趯嵤├?和2中所述的化合物(1-1)的固體分散體的體外和體內(nèi)測試結(jié)果，選擇50％化合物(1-1)在hpmcas-m中的固體分散體用于膠囊的研發(fā)。以3號尺寸的硬明膠膠囊，190mg的填充量為目標(biāo)來開始膠囊的研發(fā)，因為這樣的構(gòu)造可以通過填充更大尺寸的膠囊而潛在地增加膠囊的強度，同時保持藥物組合物。根據(jù)經(jīng)驗，設(shè)計了4種膠囊制劑，其中具有不同量的崩解劑并且具有或不具有潤濕劑。由于所有4種制劑都顯示出相似的崩解測試和溶解測試結(jié)果，所以選擇最簡單的制劑(不具有潤濕劑，并具有最少量的崩解劑)用于制造。進(jìn)行制造工藝的研發(fā)和規(guī)模擴(kuò)大的研究，以確定固體分散體的噴霧干燥工藝和干燥后的時間；共混的參數(shù)；為獲得約0.60g/cc的目標(biāo)堆密度的共混物的輥壓和研磨；以及膠囊填充的條件。

將結(jié)晶化合物(1-1)和聚合物醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas-m)溶解于丙酮中，并噴霧干燥，從而生產(chǎn)包含50％化合物(1-1)載量的固體分散體中間體(sdi)顆粒。pxrd分析顯示sdi是無定形的，mdsc分析顯示sdi是均勻的(即在環(huán)境條件下具有單一的tg)。在v型攪拌機的多個段中將50％化合物(1-1)在hpmcas-m中的固體分散體(1000g)和賦形劑(包括微晶纖維素填料-粘結(jié)劑(4428g)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解劑(636g)、膠體二氧化硅分散劑/潤滑劑(156g)、硬脂酸鎂分散劑/潤滑劑(156g)和乳糖一水合物填料(5364g))共混。然后將混合物壓制并制粒，從而得到約0.6g/ml的堆密度。使用自動化的填充機將混合物分配至3號尺寸的硬明膠膠囊(目標(biāo)填充量：190mg)中，并使用膠囊拋光機將制得的膠囊拋光。

在口服給藥10mg膠囊(包含50％化合物(1-1)在hpmcas中的固體分散體)后進(jìn)行藥物動力學(xué)的評估，并將結(jié)果與對健康志愿者口服給藥4x10mg膠囊(其包含化合物(1-1)的eudragit固體分散體)后進(jìn)行的藥物動力學(xué)評估加以對比。

在下表2a和2b中提供了這兩種藥物組合物的比較。之前的eudragit制劑在2009年1月8日公開的美國專利申請2009/0012064a1中的實施例5中有所描述。該申請記載：通過在水和乙醇的混合物中溶解和/或分散式(a)所示的噻吩并三唑并二氮雜和包裹用賦形劑(包含氨溶甲基丙烯酸酯共聚物b型(eudragitrs)、甲基丙烯酸共聚物c型(eudragitl100-55)、滑石和硅酸鋁鎂)來制備eudragit固體分散體制劑。然后，使用離心流化床制粒機將上述的非均勻混合物施加在微晶纖維素球(nonpareil101，freund)上，從而生產(chǎn)分配至2號尺寸的羥丙基甲基纖維素膠囊中的顆粒。

在這兩個臨床研究中，使用經(jīng)驗證的lc-ms/ms方法來測定化合物(1-1)的血液水平，并根據(jù)在膠囊給藥后24小時內(nèi)各時間點測量的化合物(1-1)的血漿濃度來進(jìn)行藥物動力學(xué)分析。下表3中總結(jié)的結(jié)果顯示，根據(jù)auc(924*4/1140，由于給藥劑量的差異而改變)，hpmcas-m固體分散體制劑在人中的生物利用度比eudragit固體分散體制劑高3倍以上。此外，根據(jù)觀察到的tmax，hpmcas制劑的吸收速度快于eudragit制劑(tmax為1小時vs4-6小時)。hpmcas-m固體分散體制劑的在系統(tǒng)暴露方而的明顯改善是意料之外的。

表2a：用于臨床應(yīng)用的化合物(1-1)的固體分散體膠囊

包含化合物(1-1)的50％hpmcas固體分散體的藥物組合物：10mg強度，3號尺寸的硬明膠膠囊

表2b：包含化合物(1-1)的eudragitl100-55固體分散體的藥物組合物：10mg強度，2號尺寸的硬明膠膠囊

*為無水形式

表3：在將化合物(1-1)的固體分散體經(jīng)口施用給人后的藥物動力學(xué)參數(shù)

auc0-24h：24小時內(nèi)otx015血漿濃度對時間曲線下的面積

cmax：最大血漿濃度

hr：小時

hpmcas：醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯

ml：毫升

ng：納克

po：經(jīng)口，口服

tmax：達(dá)到cmax的時間

實施例4：在大鼠中的口服暴露

在大鼠中測定化合物(1-1)的固體分散體的3種制劑的口服生物利用度。所選的3種分散體為25％化合物(1-1)在pvp中的分散體、25％化合物(1-1)在hpmcas-mg中的分散體和50％化合物(1-1)在hpmcas-mg中的分散體。在該研究中使用的動物為得自土爾庫大學(xué)(芬蘭)的中央動物實驗室(centralanimallaboratory)的無特定病體(spf)的hsd：spraguedawley大鼠。大鼠最初購自位于荷蘭的harlan。大鼠為雌性，并且為10周齡，12只大鼠用于該研究中。在聚碳酸酯makrolonii籠中飼養(yǎng)動物(每個籠中3只)，動物室溫為21+/-3℃，動物室內(nèi)的相對濕度為55+/-15％，并且動物室內(nèi)照明為人工照明，而且為12小時明暗周期的循環(huán)(暗周期為18:00至06:00之間)。白楊木屑(tapveioy，estonia)用于墊料，并且每周至少更換1次墊料。在對動物定量給藥之前提供食物和水，但是在定量給藥后最初的2個小時中移除食物和水。

將預(yù)先計算的量的注射用無菌水加入至裝有采用合適的量的分散體的容器中，獲得化合物(1-1)的濃度為0.75mg/ml，由此制備包含25％化合物(1-1)在pvp中的分散體的口服定量給藥溶液、包含25％化合物(1-1)在hpmcas-mg中的分散體的口服定量給藥溶液和包含50％化合物(1-1)在hpmcas-mg中的分散體的口服定量給藥溶液。

在每次給藥之前，將口服定量給藥溶液進(jìn)行渦旋混合20秒。用于靜脈給藥的定量給藥溶液包含0.25mg/ml的化合物(1-1)，該定量給藥溶液是通過將5mg的化合物(1-1)溶解于這樣的混合物中來制備的，所述混合物包含4ml的平均分子量為400da的聚乙二醇(peg400)、4ml的乙醇(96％純度)和12ml的注射用無菌水。在加入水后的30分鐘之內(nèi)使用含有25％化合物(1-1)在pvp中的分散體的定量給藥溶液。在加入水后的60分鐘之內(nèi)使用含有25％化合物(1-1)在hpmcas-mg中的分散體的定量給藥溶液和含有50％化合物(1-1)在hpmcas-mg中的分散體的定量給藥溶液。使用4ml/kg定量給藥量，從而使化合物(1-1)的靜脈給藥的給藥水平為1mg/kg，口服給藥的給藥水平為3mg/kg。定量給藥方案在表4中給出。

表4.用于大鼠口服暴露研究的定量給藥方案

在定量給藥后的0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時的時間點，將約50μl的血液樣品收集至包含5μl乙二胺四乙酸(edta)溶液的eppendorf管中，并且每個樣品都是在距所述時間點5分鐘時間窗內(nèi)收集的。由各樣品獲得20μl血漿并儲存在于冰溫度下以用于分析。使用經(jīng)驗證的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(lc-ms/ms)法對各樣品中化合物(1-1)的濃度進(jìn)行分析，其定量下限為0.5ng/ml。

使用phoenixwinnonlin軟件包(6.2.1版，pharsightcorp公司，ca，usa)，采用標(biāo)準(zhǔn)的非房室模型方法來計算藥物動力學(xué)參數(shù)。通過對對數(shù)濃度-時間曲線的終末線性部分進(jìn)行最小二乘回歸分析來計算消除半衰期(t1/2)。通過使用線性梯形法則直至最終可測的濃度，此后將終末消除相外推至無窮大來測定血漿濃度-時間曲線的曲線下面積(auc)。通過將藥物濃度曲線外推至無窮大來計算平均保留時間(mrt)，其代表了化合物在房室或系統(tǒng)中保留的平均時間量。由血漿濃度數(shù)據(jù)直接得到最大血漿濃度(cmax)和達(dá)到cmax的時間(tmax)。通過用口服給藥后的劑量歸一化的auc除以靜脈給藥后的劑量歸一化的auc來計算試驗性口服生物利用度(f)，即f＝(auc(口服)/劑量(口服))/(auc(靜脈)/劑量(靜脈))]，并以百分?jǐn)?shù)(％)形式報告。

藥物動力學(xué)參數(shù)在表5中給出，血漿濃度對時間的圖示于圖7和8中。

表5.口服和靜脈給藥后的化合物(1-1)的藥物動力學(xué)參數(shù)。值為得自3只動物的平均值。

實施例5.噴霧干燥分散體的制備

使用五種所選的聚合物來制備化合物(1-1)的噴霧干燥的分散體，這5種聚合物為：hpmcas-mg(shinetsuchemical公司)、hpmcp-hp55(shinetsuchemical公司)、pvp(isp，ashland公司的部門)、pvp-va(basf公司)和eudragitl100-55(evonikindustriesag)。使用每種聚合物以25％和50％制備所有的噴霧干燥溶液。除了pvp溶液以外，所有的溶液都是在丙酮中制備的，pvp溶液是在乙醇中制備的。對于各溶液而言，在10g溶劑中制備1.0g固體(聚合物和化合物(1-1))。使用具有1.5mm噴嘴的büchib-290，pe-024噴霧干燥器和büchib-295，p-002冷凝器將溶液噴霧干燥。將噴霧干燥器的噴嘴壓力設(shè)定為80psi，目標(biāo)出口溫度設(shè)定為40℃，冷卻器的溫度設(shè)定至-20℃，泵速設(shè)定為100％，并且抽吸器設(shè)定為100％。在噴霧干燥后，收集固體分散體，并在低溫對流烘箱中過夜干燥，從而除去殘余的溶劑。

實施例6：濕度和溫度的穩(wěn)定性

通過在高溫下暴露于水分來評估化合物(1-1)在hpmcas-mg中的噴霧干燥分散體的穩(wěn)定性。通過在75％相對濕度和40℃下放置1、2和3個月，來測定作為相對濕度的函數(shù)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。在hdpe瓶中將噴霧干燥的分散體儲存在ldpe袋內(nèi)，從而模擬散裝物品包裝。結(jié)果總結(jié)于表6中。在時間0時，tg為134℃，在1個月時tg為134℃，在2個月時tg為135℃，在3個月時tg為134℃，并且在各測量中僅觀測到單一的拐點。對每種樣品還獲得了x射線衍射圖譜。圖9示出了在穩(wěn)定性測試的時間0時，化合物(1-1)在hpmcas-mg中的固體分散體的x射線粉末衍射圖譜。圖10、11和12示出了分別在暴露于40℃和75％相對濕度1個月、2個月和3個月后，化合物(1-1)在hpmcas-mg中的固體分散體的x射線粉末衍射圖譜。

實施例7.體外研究

用遞增劑量的化合物(1-1)處理來自急性(hl-60、u-937)和慢性(k-562、nalm-1)急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞性白血病(jurkat、ccrf-cem、molt-3/-4)，72小時后進(jìn)行mtt測定。通過蛋白質(zhì)印跡分析蛋白質(zhì)，并在steponeplus實時pcr系統(tǒng)上用fastsybrgreen進(jìn)行qrt-pcr。對化合物(1-1)與dna甲基轉(zhuǎn)移酶(氮雜胞苷、地西他濱)、廣譜hdac抑制劑(帕比司他)、mtor抑制劑(依維莫司)、糖皮質(zhì)激素(地塞米松)、和常規(guī)細(xì)胞毒性藥物(柔紅霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤)的同時施用和按順序施用的方案進(jìn)行評價。使用chou&talalay分析確定聯(lián)合指數(shù)(ci)；ci＜1反映協(xié)同作用，ci＝1反映累加作用，ci＞1反映拮抗作用。

在hl60、u937和jurkat中，單一藥劑化合物(1-1)的抗增殖效果產(chǎn)生的gi50介于230nm至384nm之間，對于其他細(xì)胞系而言產(chǎn)生的為2∶6,000nm。在3種化合物(1-1)敏感型細(xì)胞系(hl60、u937、jurkat)和一種化合物(1-1)耐受性細(xì)胞系(k-562)中進(jìn)行組合研究。在全部4種細(xì)胞系中，化合物(1-1)與氮雜胞苷(ci＝0.6；0.6-0.7)、地西他濱(ci＝0.6；0.3-0.9)、阿糖胞苷(ci＝0.8；0.4-0.9)、柔紅霉素(ci＝0.8；0.4-0.9)和甲氨蝶呤(ci＝0.2；0.1-0.3)的48小時共同聯(lián)合具有協(xié)同作用。在hl60、k562和jurkat細(xì)胞系中，地塞米松、依維莫司和帕比司他與化合物(1-1)具有協(xié)同作用。在4種細(xì)胞系中，在使用氮雜胞苷或帕比司他后施加化合物(1-1)的按順序組合方案中，48-48小時、72-24小時或72-48小時的方案顯示出比共同處理更強的協(xié)同作用，在72-24小時后出現(xiàn)最低ci值。在hl-60細(xì)胞中，化合物(1-1)(500nm)與氮雜胞苷(311μm)或帕比司他(20nm)的24小時組合增加了半胱天冬酶-3和parp切割，而在k562細(xì)胞中，該組合增加p21的表達(dá)，增強c-myc的下調(diào)。

實施例8.體外研究

用遞增劑量的化合物(1-1)處理來自急性(hl60、u937)或慢性(k562)髓細(xì)胞樣白血病細(xì)胞和急性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞(jurkat)的四種確認(rèn)的人細(xì)胞系。在暴露72小時之后，進(jìn)行mtt測定。使用prism5.00，通過s形劑量反應(yīng)的方程式計算gi50和emax值，并將細(xì)胞系分類為敏感型或耐受型。gi50值＜500nm的細(xì)胞系被認(rèn)為是化合物(1-1)敏感型。在hl60、u937和jurkat中，單藥劑化合物(1-1)的抗增殖效果產(chǎn)生的gi50介于230nm至384nm之間，對于其他細(xì)胞系而言產(chǎn)生的為2′：6,000nm。

對化合物(1-1)與去甲基化劑(氮雜胞苷、地西他濱)、廣譜hdac抑制劑(帕比司他)、mtor抑制劑(依維莫司)、糖皮質(zhì)激素(地塞米松)、和常規(guī)細(xì)胞毒性藥物(柔紅霉素、阿糖胞苷和甲氨蝶呤)的共同聯(lián)用進(jìn)行評價。使用chou&talay分析測定聯(lián)合指數(shù)(ci)：ci＜1反映協(xié)同作用，ci＝1反映累加作用，ci＞1反映拮抗作用。結(jié)果示于圖13a中。

在化合物(1-1)敏感型和耐受型白血病細(xì)胞中，化合物(1-1)與去甲基化劑、hdac和mtor抑制劑、糖皮質(zhì)激素和常規(guī)細(xì)胞毒性藥物的共同聯(lián)合施用都發(fā)揮了強的協(xié)同作用。如圖13a所示，在全部4種細(xì)胞系中，化合物(1-1)與氮雜胞苷(ci＝0.6；0.6-0.7)、地西他濱(ci＝0.6；0.3-0.9)、阿糖胞苷(ci＝0.8；0.4-0.9)、柔紅霉素(ci＝0.8；0.4-0.9)和甲氨蝶呤(ci＝0.2；0.1-0.3)的8小時共同聯(lián)合都具有協(xié)同作用。在hl60、k562和jurkat細(xì)胞系中，地塞米松、依維莫司和帕比司他與化合物(1-1)產(chǎn)生協(xié)同。此外，圖13b示出了氮雜胞苷和化合物(1-1)的聯(lián)合指數(shù)值，該指數(shù)值針對用氮雜胞苷和化合物(1-1)共同聯(lián)合處理48小時的hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系。圖13c示出了用帕比司他和化合物(1-1)的聯(lián)合指數(shù)值，該指數(shù)值針對用帕比司他和化合物(1-1)共同聯(lián)合處理48小時的hl60、u937、jurkat和k562細(xì)胞系。

在三種化合物(1-1)敏感型細(xì)胞系(hl60、u937、jurkat)和一種耐受型細(xì)胞系(k-562)中進(jìn)行按順序聯(lián)用研究。如圖14a-14d所示，在4種細(xì)胞系中，在使用氮雜胞苷后施加化合物(1-1)的按順序聯(lián)用方案中，48-48小時、72-24小時或72-48小時的方案顯示出比共同處理更強的協(xié)同作用，在72-24小時聯(lián)用后出現(xiàn)最低ci值。在72小時-48小時的聯(lián)用后觀察到最低的ci值。如圖15a-15d所示，在4種細(xì)胞系中，在使用帕比司他后施加化合物(1-1)的按順序組合方案中，48-48小時、72-24小時或72-48小時的方案顯示出比共同處理更強的協(xié)同作用，在72-24小時后出現(xiàn)最低ci值。

對于化合物(1-1)(500nm)與氮雜胞苷(3f.lm)或帕比司他(20nm)的24小時聯(lián)用，在hl-60細(xì)胞系中進(jìn)行細(xì)胞周期研究。圖16a和16b示出了用化合物(1-1)與氮雜胞苷或帕比司他共同聯(lián)合處理24小時的hl60和k562細(xì)胞系的subg1的細(xì)胞百分比。在hl60細(xì)胞中，共同暴露于化合物(1-1)和氮雜胞苷增加了subg1期細(xì)胞的百分比，而在k562細(xì)胞中，聯(lián)用增加了g1期細(xì)胞的百分比。

圖17a-d分別示出了hl60、jurkat、u937和k562細(xì)胞系的cmyc、切割的半胱天冬酶3、切割的parp、p21和β-肌動蛋白的蛋白質(zhì)印跡圖，所述細(xì)胞系用化合物(1-1)和氮雜胞苷或帕比司他共同聯(lián)合處理24小時。在hl-60細(xì)胞系中，化合物(1-1)(500nm)與氮雜胞苷(3f.lm)或帕比司他(20nm)的24小時聯(lián)用增加了半胱天冬酶-3和parp的切割，而在k562細(xì)胞系中，該聯(lián)用增加了p21表達(dá)并增強了c-myc下調(diào)。

實施例9.體外研究

使用來自急性和慢性急性髓細(xì)胞白血病(hl-60、u937、k562)和急性淋巴細(xì)胞性白血病(jurkat、molt-3)的5種確認(rèn)的人細(xì)胞系。72小時暴露后，通過mtt和gi50值評價化合物1-1的抗增殖效果。對于細(xì)胞pk研究，將細(xì)胞以2.106細(xì)胞/ml接種，并暴露于500nm的化合物1-1分別0分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘和360分鐘。在每個時間點，利用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(濃度范圍1-250ng/ml)，分別在細(xì)胞上清液和細(xì)胞團(tuán)中分析化合物1-1的胞外濃度和胞內(nèi)濃度。一式四份進(jìn)行實驗。此外，在細(xì)胞團(tuán)中，使用市售抗體通過蛋白質(zhì)印跡分析蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)，并使用fastsybrgreen在steponeplusrt-pcr系統(tǒng)上進(jìn)行qrt-pcr。

在hl60、u937和jurkat中，gi50值在230nm至384nm之間，對于其他細(xì)胞系而言為2：6,000nm。在敏感型和耐受型白血病細(xì)胞系這兩者中，化合物1-1的細(xì)胞攝取都很快(＜5分鐘)，平均濃度為～15ng/106細(xì)胞(3-23ng.ml-1/106細(xì)胞)，而化合物1-1的細(xì)胞外水平在直到孵育6小時才穩(wěn)定(～200ng.ml-1)。在耐受型細(xì)胞系k562中，我們觀察到暴露2小時后cmycmrna水平下調(diào)，即使在暴露5分鐘后就檢測到了化合物1-1的胞內(nèi)水平也是如此。在敏感型細(xì)胞系(hl60和jurkat)中，觀察到cmyc蛋白和mrna水平迅速下調(diào)，這與化合物1-1的快速攝取相關(guān)，而在敏感細(xì)胞系中，其它的化合物1-1靶向基因(如hexim、p21和bcl2mrna水平)在較長暴露時間后才被調(diào)節(jié)。

在化合物1-1敏感型和耐受型白血病細(xì)胞系中，在相似的時間點以相似的程度出現(xiàn)化合物1-1的胞內(nèi)積累。僅在敏感型細(xì)胞系中觀察到化合物1-1靶基因在mrna和蛋白質(zhì)水平的快速調(diào)節(jié)。

實施例10.化合物(1-1)在罹患血液惡性腫瘤患者的ib期劑量探索研究中的藥物動力學(xué)

本發(fā)明人進(jìn)行化合物(1-1)的腫瘤ib期試驗，主要目的在于研究對患有急性白血病或其他血液惡性腫瘤的患者施用劑量遞增的化合物(1-1)的情況。本研究納入了罹患急性白血病或其他血液惡性腫瘤的患者。根據(jù)不同的給藥方案，患者接受幾種活性劑量水平的化合物(1-1)，范圍為10mg至160mg。在第1天，對于白血病患者(“完全pk”)在施用后24小時內(nèi)，從每個患者體內(nèi)收集來自7個時間點的血樣，并且對于其他血液惡性腫瘤患者(“限制性pk”)，在施用后8小時內(nèi)，從每個患者體內(nèi)收集4個血樣?；谏鲜鲅獦樱褂脻舛确秶鸀?-250ng/ml的經(jīng)驗證的超高效液相色譜法和串聯(lián)質(zhì)譜檢測測定化合物(1-1)的血漿濃度。使用非線性混合效應(yīng)建模軟件程序monolix版本4.3進(jìn)行分析和群體藥代動力學(xué)(ppk)建模。計算藥物動力學(xué)參數(shù)，包括吸收常數(shù)(ka)；表觀分布體積(v/f)、表觀清除率(cl/f)和瘦體重(lbm；根據(jù)患者性別、體重和身高計算)。

85名患者參加化合物(1-1)的ib期試驗，并于2013年1月至2014年8月接受治療。給患者隨機分配6個劑量水平：10mg、20mg、40mg、80mg、120mg和160mg，每天給藥一次(qd)；和40mg每天給藥兩次(bid)。其中，81例血漿濃度為630(607±23blq)的患者可以進(jìn)行pk評估評價。1室開放模型充分描述了總化合物(1-1)濃度-時間曲線。對于結(jié)構(gòu)模型獲得的群體藥代動力學(xué)(ppk)參數(shù)為ka＝0.74h-1(12％)；v/f＝71.7l(6.0％)和cl/f＝8.45l/h(5.0％)。觀察到化合物(1-1)auc值和劑量之間的最佳相關(guān)性為10mg至120mg劑量水平(r2＝0.84)。吸收相是線性的，tmax在1小時和4小時之間?；衔?1-1)對所有患者30的平均消除半衰期為5.8小時(±1.1)。在ppk研究中，當(dāng)在分析中考慮lbm時獲得最佳模擬模型。對于化合物(1-1)，還觀察到cl/f和v/f之間的相關(guān)性。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不脫離本發(fā)明的寬泛的發(fā)明構(gòu)思的條件下可以對上文所示的并描述的示例性實施方案進(jìn)行修改。因此，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不限于所示的并描述的示例性實施方案，其旨在涵蓋在權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的修改。例如，示例性實施方案的特定特征可以為所要求保護(hù)的發(fā)明的一部分或不是其一部分，并且所公開的實施方案的特征可以結(jié)合。除非本發(fā)明作出具體說明，術(shù)語“一個”、“一種”和“所述”不限于一個元素，而是應(yīng)該理解為“至少一個”。

應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的至少一些特征和描述被簡化為集中于與清楚地理解本發(fā)明有關(guān)的元素，同時為了清晰起見，除去了本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解的其他元素(也可以包含本發(fā)明的一部分)。但是由于此類元素是本領(lǐng)域公知的，并且由于它們不一定會更有利于更好地理解本發(fā)明，所以在本發(fā)明中未提供此類元素的描述。

此外，所述的方法并非依賴于本發(fā)明列出的步驟的特定順序，就此而言，步驟的特定順序不應(yīng)該解釋為對權(quán)利要求的限定。涉及本發(fā)明的方法的權(quán)利要求不應(yīng)該限于書寫順序的步驟的性能，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易理解這些步驟可以改變，并且仍然保持在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。