本發(fā)明涉及一類新的芳基取代磺酰胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

芳基取代磺酰胺類化合物具有多種生物活性，如具有抗菌、抗腫瘤、利尿等生物活性。目前，該類化合物的主要制備方法為鹵代芳烴與磺酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)，但該方法存在使用昂貴催化劑或配體、反應(yīng)條件不易控制、步驟繁瑣及收率不佳等缺點，在使用過程中受到一定限制。因此，制備新穎的芳基取代磺酰胺類化合物具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種如式(ii)所示的芳基取代磺酰胺類化合物：

式(ii)中，r¹、r²、r³各自獨立為h、c1～c10烷基、c1～c10烷氧基或鹵素。

進一步，所述r¹、r²、r³各自獨立優(yōu)選為氫、甲基、甲氧基、氯原子或溴。

更進一步，所述r¹更優(yōu)選為氫或甲氧基；r²更優(yōu)選為氫或甲氧基；r³更優(yōu)選為氫、甲基、甲氧基、氯或溴。

本發(fā)明還提供一種如式(ii)所示的芳基取代磺酰胺類化合物的制備方法：

將式(i)所示的三嗪化合物與對甲苯磺酰胺混合加入溶劑中，在銅鹽的催化作用下，在60～150℃溫度下攪拌反應(yīng)5～20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液后處理制得式(ii)所示的咪唑并均三嗪類化合物；式(i)所示的三嗪類化合物與對甲苯磺酰胺的物質(zhì)的量比為1：1.0～3.0；所述溶劑為c4～c10醚類、c2～c10鹵代烷烴、c2～c5氰類、c6～c10芳烴類、c2～c5亞砜類或c3～c5酰胺類溶劑；

式(i)中，r¹、r²、r³分別與式(ii)中r¹、r²、r³相同。

進一步，本發(fā)明所述式(i)所示的三嗪類化合物與銅鹽物質(zhì)的量比為1：0.1～2.0。

進一步，本發(fā)明所述銅鹽優(yōu)選為醋酸銅。

進一步，本發(fā)明所述溶劑具體為1，4－二氧六環(huán)、甲苯、苯甲醚、氯苯、乙腈、1,1,2,2-四氯乙烷、二甲基亞砜或n,n-二甲基甲酰胺。

更進一步，本發(fā)明所述溶劑的體積用量以式(i)所示的三嗪化合物的質(zhì)量計為30～60ml/g。

進一步，本發(fā)明所述后處理為：反應(yīng)結(jié)束后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，濃縮，柱層析分離，以體積比100:1的二氯甲烷和甲醇混合液為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明還提供如式(ii)所示的芳基取代磺酰胺類化合物在制備抗菌藥物或抗菌劑中的應(yīng)用。

進一步，本發(fā)明所述的抗菌藥物為抑制大腸桿菌活性的藥物。

本發(fā)明所使用的式(i)所示的芳基均三嗪類化合物是根據(jù)文獻的方法，按以下方法制備：

本發(fā)明所使用的原料式(i)化合物由芳甲酸甲酯和二甲雙胍在甲醇鈉作用下，于室溫反應(yīng)制得(bioorganic&medicinalchemistryletters,19(2009),5644-5647)。

本發(fā)明開發(fā)了結(jié)構(gòu)新穎的芳基取代磺酰胺類化合物及其制備方法，該工藝反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。本發(fā)明所提供的芳基取代磺酰胺類化合物顯示一定的抗菌活性，為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有較好的實用價值。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。

實施例1芳基-1，3，5-三嗪類化合物(i)的制備

以2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪化合物為例，其制備方法為：

將苯甲酸甲酯(3.3024g，24.2823mmol)、二甲雙胍鹽酸鹽(1.6563g，10.0000mmol)、甲醇鈉(1.6206g，30.0000mmol)在甲醇(25ml)中混合，回流條件下反應(yīng)5h，蒸除溶劑，加水20ml，過濾，濾餅重結(jié)晶得到白色晶體，干燥后制得2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1,3,5-三嗪(i－1)1.0458g，產(chǎn)率49％。

以下實施例2～13按照實施例1所述方法進行制備，其中不同的反應(yīng)底物及其投料量、不同的反應(yīng)產(chǎn)物及其產(chǎn)率列于表1。

表1實施例2～13中的反應(yīng)底物及其投料量，反應(yīng)產(chǎn)物及其產(chǎn)率

實施例10：化合物(ii-1)的制備

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪(0.1051g，0.4883mmol)、對甲苯磺酰胺(0.1742g，1.0175mmol)、cu(oac)2·h2o(0.0201g，0.1007mmol)在氯苯(3ml)中混合，在90℃條件下反應(yīng)20h，反應(yīng)結(jié)束后，加水50ml，用二氯甲烷萃取(20ml×4)，合并有機層，濃縮，柱層析(洗脫劑為石油醚:丙酮＝3:1，v：v)，收集rf值0.3～0.35的洗脫液(tlc監(jiān)測，展開劑同洗脫劑)，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得目標(biāo)化合物(ii-1)0.1312g，產(chǎn)率70％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.35(s,1h),8.40(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.67(d,j＝8.2hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.35(td,j＝8.0,1.3hz,1h),7.16(d,j＝8.2hz,2h),7.04(td,j＝8.0,1.3hz,1h),5.27(s,2h),3.30(s,3h),3.20(s,3h),2.32(s,3h).

實施例11：

將氯苯改為乙腈，溫度改為80℃，其他操作同實施例10，得量0.0462g，收率12.1％。

實施例12：

將氯苯改為n,n-二甲基甲酰胺，其他操作同實施例10，得量0.0377g，收率19.1％。

實施例13：

將氯苯改為1,1,2,2-四氯乙烷，其他操作同實施例10，得量0.1016g，收率26.9％。

實施例14：

將氯苯改為苯甲醚(6ml)，其他操作同實施例10，得量0.1193g，收率31.1％。

實施例15：

將氯苯改為1,4-二氧六環(huán)，反應(yīng)時間改為5小時，其他操作同實施例10，得量0.0383g，收率9.9％。

實施例16：

將氯苯改為甲苯，對甲苯磺酰胺的量改為(0.0871g，0.5087mmol)，其他操作同實施例10，得量0.0432g，收率11％。

實施例17：

將氯苯改為二甲基亞砜，溫度改為150℃，cu(oac)2·h2o的量改為(0.2g，1.002mmol)，其他操作同實施例10，得量0.041g，收率10.8％。

實施例18：

將cu(oac)2·h2o的量改為(0.0100g，0.0501mmol)，對甲苯磺酰胺的量改為(0.2613g，1.526mmol)其他操作同實施例10，得量0.0799g，收率43.6％。

實施例19：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-甲基)-苯基-1,3,5-三嗪((0.1152g，0.5024mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-2)0.1523g，收率76％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.36(s,1h),8.28(d,j＝8.2hz,1h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.45(s,1h),7.16(d,j＝8.3hz,2h),6.85(dd,j＝8.2,0.9hz,1h),5.17(s,2h),3.30(s,3h),3.20(s,3h),2.33(s,3h),2.32(s,3h).

實施例20：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1234g，0.5031mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-3)0.1737g，收率83％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.67(s,1h),8.35(d,j＝9.0hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.17(d,j＝8.3hz,2h),7.16(d,j＝2.6hz,1h),6.55(dd,j＝9.0,2.6hz,1h),5.16(s,2h),3.79(s,3h),3.29(s,3h),3.18(s,3h),2.33(s,3h).

實施例21：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-氯)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1224g，0.4902mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-4)0.1061g，收率52％。

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實施例22：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(2-甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1222g，0.4982mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-5)0.1290g，收率26％。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ9.96(s,1h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),7.30(t,j＝8.3hz,1h),7.21(d,j＝8.2hz,2h),7.03(d,j＝8.3hz,1h),6.95(s,2h),6.84(d,j＝8.3hz,1h),3.65(s,3h),3.10(s,3h),2.98(s,3h),2.32(s,3h).

實施例23：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(3-甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1234g，0.4913mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-6)0.1323g，收率65％。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ12.77(s,1h),7.76(d,j＝3.0hz,1h),7.49(d,j＝9.0hz,1h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),7.21(d,j＝8.2hz,2h),7.17(s,1h),7.14(s,1h),7.08(dd,j＝9.0,3.0hz,1h),3.73(s,3h),3.18(s,3h),3.13(s,3h),2.26(s,3h).

實施例24：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(2,3-二甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1398g，0.5078mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-7)0.1504g，收率67％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ9.46(s,1h),7.26(d,j＝9.0hz,1h),7.21(d,j＝8.3hz,2h),6.95(d,j＝8.3hz,2h),6.87(d,j＝9.0hz,1h),5.28(s,2h),3.77(s,3h),3.65(s,3h),3.05(s,3h),3.01(s,3h),2.20(s,3h).

實施例25：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(3,4-二甲氧基)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1234g，0.5031mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-8)0.1305g，收率59％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ13.31(s,1h),7.89(s,1h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.26(s,1h),7.12(d,j＝8.3hz,2h),5.20(s,2h),3.91(s,3h),3.86(s,3h),3.29(s,3h),3.19(s,3h),2.31(s,3h).

實施例26：

將2-氨基--4-二甲胺基-6-苯基-1，3，5-三嗪改為2-氨基-4-二甲胺基-6-(4-溴)-苯基-1,3,5-三嗪(0.1471g，0.5001mmol)，其他操作同實施例10，制得目標(biāo)化合物(ii-9)0.1151g，收率50％。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ13.73(s,1h),8.26(d,j＝8.6hz,1h),7.66–7.64(m,3h),7.34-7.32(m,3h),7.24(s,2h),3.20(s,3h),3.15(s,3h),2.32(s,3h).

實施例27：對大腸桿菌(e.coli,ec)的體外抑菌活性測試

采用擴散法(打孔法)研究了目標(biāo)化合物在濃度為10mg/ml時對大腸桿菌(e.coli,ec)的體外抑菌作用。

方法：用滅過菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字對稱打6個孔，用無菌微量注射器分別加入100μl質(zhì)量濃度為10mg/ml的樣品二甲基亞砜溶液，并以氨芐青霉素為對照品。將培養(yǎng)皿置于恒溫(28℃)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，取出觀察有無抑菌作用，結(jié)果見表2。

表2化合物濃度為10mg/ml體外抗菌活性