一種基于3-（嗎啉-4-羰基）-苯基的取代甲磺酰胺新化合物、制備及用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-（2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-（嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯基）??-甲磺酰胺，該化合物的分子量為564.6，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
一種基于3-(嗎啉-4-羰基)-苯基的取代甲磺酰胺新化合 物、制備及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯 基]-脲基甲基}_苯基）-甲磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該 化合物分子量小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù) 領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（ ）在與藥物靶點分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合 時，由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié) 合的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢基團(tuán)?；?合物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯 基）_甲磺酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的對接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點有較好 的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N_(2, 5_二乙氧基_4_ {3_[4_乙 氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯基）-甲磺酰胺(化合物1 )，該化合物的 分子量為564. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示：
2、一種制備新化合物^(2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯 基]-脲基甲基}_苯基）-甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步 驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個反應(yīng)步驟， 其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：
反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為 5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物H摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時間為10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0004] 3、本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0005] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0006] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0007] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0008] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實施例
[0009] 實施例1 :N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-脲 基甲基}-苯基）-甲磺酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲基甲 基}-苯基）-甲磺酰胺的合成路線如下：
化合物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲基甲 基}-苯基）-甲磺酰胺的具體制備方法如下：反應(yīng)步驟g6 (化合物G1-6的制備):將2-乙 氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg，2. 18mmol)加入100ml前型瓶中，加入二氯甲燒完全溶 解，再加入嗎啉（185mg，2. 18mmol)，再加入三乙胺（242mg，2. 40mmol)，室溫反應(yīng)0? 5-2 h， 反應(yīng)結(jié)束用10%的鹽酸溶液洗滌三次，減壓濃縮得到粗品，用柱層析法快速分離，用二氯甲 烷洗脫，得到純品（2-乙氧基-5-硝基-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮（500mg，81. 9%);反應(yīng)步 驟g7 (化合物G1-7的制備）：將（2-乙氧基-5-硝基-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮（450mg， 1. 60mmol)加入100ml前型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（657mg，2. 76mmol)，完全溶 解后，再加入硼氫化鈉（222mg，5. 52_〇1)，反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入 10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌 3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇 為洗脫劑，得到純品（5-氨基-2-乙氧基-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮（330mg，82. 5%);反應(yīng) 步驟g8 (化合物G1-8的制備):將氯甲酸苯酯（156. 5mg，1. 0 mmol)加入100ml的前型瓶中， 加入二氯甲燒，再加入（（5-氨基-2-乙氧基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮（250mg，1. Ommol) 和三乙胺（lllmg，l. lmmol)，室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗滌3次， 減壓濃縮得到粗品，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶可得到純品[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯 基]-氨基甲酸苯酯（31〇11^，產(chǎn)率83.8%);反應(yīng)步驟8(化合物11的制備） ：將2,5-二乙氧 基-4-硝基-芐基胺（182mg，0. 76mmol)、[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-氨基 甲酸苯酯（280mg，0. 76mmol)和三乙胺（0? 77g，7. 6mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二惡 烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純 品1- (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-3- [4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲 (270mg，產(chǎn)率68. 9%);反應(yīng)步驟h (化合物I的制備）：將1- (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐 基）-3- [4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲（250mg，0.48 mmol)加入100ml的 茄型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（196mg，0. 82mmol )，完全溶解后，再加入硼氫化 鈉（62. 5mg，1. 65 mmol)，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸 溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到 有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑， 得到純品1-(4-氨基-2,5-二乙氧基-芐基）-3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯 基]-脲（150mg，64. 4%);反應(yīng)步驟i(化合物1的制備):將1-(4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐 基）-3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲（130mg，0? 27mmol)加入加入100ml的 茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶（23.2!^，0.29臟〇1)，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰 氯（30. 9mg，0. 32mmol )，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機(jī) 相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到 純品^(2,5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯 基)-甲磺酰胺（90mg，58.8%)。4匪1? (400 MHz，DMSO) S 8.81 (s，1H), 8.47 (s，1H)， 7.30 - 7.24 (m, 2H), 6.93 (d, / = 7. 2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.32 (t, / = 5. 7 Hz, 1H), 4.20 (d, /=5.6 Hz, 2H), 3.98 (q, / = 6.8Hz, 6H), 3.65 - 3.44 (m, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 9H)〇
【主權(quán)項】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧 基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲基甲基}-苯基）-甲磺酰胺(化合物1 )，該化合物的分 子量為564. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物N- (2, 5-二乙氧基-4-{3-[4-乙氧基-3-(嗎啉-4-羰基）-苯 基]-脲基甲基}_苯基）-甲磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1所示反應(yīng)步 驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共6個反應(yīng)步驟， 其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時間為 5~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時間為10分鐘~12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時間3~18小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號】A61P3/10GK105820140SQ201510001497
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 凌浩
【申請人】齊魯工業(yè)大學(xué)