本發(fā)明涉及式(i)化合物作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，及其制備方法、藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor,fgf)家族包括22個(gè)結(jié)構(gòu)相近的多肽，fgf與受體酪氨酸激酶fgfr1-4(fibroblastgrowthfactorreceptor,fgfr)相互作用使受體發(fā)生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相關(guān)蛋白和胞質(zhì)輔助蛋白，激活多重信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(lin,b.c.,desnoyers,l.r.fgf19andcancer.adv.exp.med.biol.2012；728:183–94；powers,c.j.等,endocr.relat.cancer,2000,7:165-197)。在正常生理?xiàng)l件下，fgf19是重要的代謝調(diào)節(jié)因子；在病理?xiàng)l件下，fgf19可能與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為fgfr4是fgf19唯一顯示有特異性的受體，fgf19通過與fgfr4結(jié)合并激活fgfr4來發(fā)揮活性。fgfr4作為fgfr家族成員之一，在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)控制、組織修復(fù)，甚至在腫瘤侵襲和血管生成等過程中均發(fā)揮著重要的作用(ho,h.k.等，journalofhepatology,2009,50:118–127)。研究發(fā)現(xiàn)fgfr4在多種癌癥中均存在過表達(dá)現(xiàn)象，如肝癌(ho,h.k.等,journalofhepatology,2009,50:118–127；sawey,e.t.等,cancercell,2011,19:347-358)、胃癌(ye,y.w.等,cancer,2011,117:5304-5313；ye,y.等,ann.surg.oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(leung,h.y.等,int.j.cancer,1994,59:667-675)、腎細(xì)胞癌(takahashi,a.等,biochem.biophys.res.commun.1999,257:855-859)、橫紋肌肉瘤(taylorvi,j.g.等,j.clin.invest.doi:1o.1172/jci39703)、膽管癌(xu,y.-f.等,biochem.biophys.res.commun.2014,446:54-60)、結(jié)腸癌(barderas,r.等,j.proteomics,2012,75:4647-4655；a.,plosone,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(xu,b.等,bmccancer2011,11:84)、卵巢癌(zaid,t.m.等,clin.cancerres.2013,19(4):809-820)等。因此，fgf19-fgfr4信號(hào)通路在人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中均起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，pd173074為一種fgfr4小分子抑制劑，能夠抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并具有體內(nèi)抗腫瘤活性(crose,l.e.s.等,clin.cancerres.2012,18(14):1-11)。desnoyers等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能夠選擇性阻斷fgf19與fgfr4的相互作用，該抗體能抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤生長(zhǎng)并能有效防止fgf19轉(zhuǎn)基因小鼠罹患肝癌(desnoyers,l.r.等,oncogene,2008,27:85-97)。sawey等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能顯著抑制人肝癌移植瘤生長(zhǎng)(sawey,e.t.等,cancercell,2011,19,347-358)。ho等發(fā)現(xiàn)fgfr4小分子抑制劑v4-015能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞遷移(ho,h.k.等,currentmedicinalchemistry,2013,20:1203-1217)。選擇性fgfr4小分子抑制劑blu9931能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，同時(shí)能夠抑制人肝癌異種移植瘤生長(zhǎng)并呈劑量依賴性(hagel,m.等,cancerdiscov.2015,5(4):1-14)。這些研究表明，通過阻斷fgf19與fgfr4的相互作用可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，這為腫瘤的分子靶向治療提供了有效的靶點(diǎn)。靶向fgfr4的選擇性小分子抑制劑有可能成為多種腫瘤的治療藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及新型fgfr4選擇性小分子抑制劑化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明又涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑在預(yù)防或治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病中的使用方法。本發(fā)明公開一種式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，當(dāng)y為氮原子時(shí)，a為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基或環(huán)烯基；當(dāng)y為碳原子，并且r2為氫時(shí)，a為雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基或環(huán)烯基；當(dāng)y為碳原子，并且r2不為氫時(shí)，a為芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基或環(huán)烯基；x為氧原子或者硫原子；r1分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺?；?，-nr9r10，烷基，硅基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基；r2，r3，r4，r5，r6，r7和r8分別獨(dú)立地為氫，硅基，鹵素，氰基，羥基，氨基，酰胺基，?；?，烷基或烷氧基；r9，r10分別獨(dú)立地為氫，?；榛颦h(huán)烷基；m為0，1，2，3或4。本發(fā)明所述的式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(ii)的化合物，其中，a為6至8元芳基，5至8元雜芳基，3至8元環(huán)烷基，3至8元雜環(huán)基或3至8元環(huán)烯基；x為氧原子或者硫原子；r1分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，酰胺基，羥基，酯基，?；Ｑ趸?，磺酰基，亞磺?；?nr9r10，c1-6烷基，硅基，c1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元環(huán)烷基，5至8元雜芳基，3至8元雜環(huán)基；r2，r3，r4，r5，r6，r7和r8分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，氨基，酰胺基，?；?，c1-6烷基或c1-6烷氧基；r9，r10分別獨(dú)立地為氫，?；?，c1-8烷基或3至6元環(huán)烷基；m為0，1，2，3或4。本發(fā)明所述的式(ii)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(iii)的化合物，其中，x為氧原子或者硫原子；r1分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，酰胺基，羥基，酯基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺酰基，-nr9r10，c1-6烷基，硅基，c1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元環(huán)烷基，5至8元雜芳基或3至8元雜環(huán)基；r2，r3，r4，r5，r6，r7和r8分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，氨基，酰胺基，酰基，c1-6烷基或c1-6烷氧基；r9，r10分別獨(dú)立地為氫，?；?，c1-8烷基或3至6元環(huán)烷基；m為0，1，2，3或4。本發(fā)明所述的式(iii)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(iv)的化合物，其中，x為氧原子或者硫原子；z為氮原子或者碳原子；r2，r3，r4，r5，r6，r7和r8分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，氨基，酰胺基，酰基，c1-6烷基或c1-6烷氧基；r11獨(dú)立地為氫，?；琧1-8烷基或3至6元環(huán)烷基；本發(fā)明所述的式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(v)的化合物，其中，當(dāng)r2為氫時(shí)，a為5至8元雜芳基，3至8元環(huán)烷基，3至8元雜環(huán)基或3至8元環(huán)烯基；當(dāng)r2不為氫時(shí)，a為6至8元芳基，5至8元雜芳基，3至8元環(huán)烷基，3至8元雜環(huán)基或3至8元環(huán)烯基；x為氧原子或者硫原子；r1分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，硅基，酰胺基，羥基，酯基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺酰基，-nr9r10，c1-6烷基，c1-6烷氧基，6至8元芳基，3至8元環(huán)烷基，5至8元雜芳基或3至8元雜環(huán)基；r2，r3，r4，r5，r6，r7和r8分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，氨基，酰胺基，?；?，c1-6烷基或c1-6烷氧基；r9，r10分別獨(dú)立地為氫，?；?，c1-8烷基或3至6元環(huán)烷基；m為0，1，2，3或4。本發(fā)明所述的式(v)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(vi)的化合物，其中，q為氧原子，碳原子或者氮原子；r2，r3，r4，r5，r6，r7和r8分別獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，羥基，氨基，酰胺基，?；?，c1-6烷基或c1-6烷氧基；q為0，1，2，3或4；r為0，1，2，3或4。本發(fā)明所述的式(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自下述化合物：本發(fā)明所述化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，在制備治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)疾病的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物或藥物組合物，其用于各種癌癥的治療。本發(fā)明所述，治療的各種癌癥包括：肝癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、肉瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌。發(fā)明詳述術(shù)語“氫”在本文中是指-h。術(shù)語“鹵素”在本文中是指-f、-cl、-br和-i。術(shù)語“氟”在本文中是指-f。術(shù)語“氯”在本文中是指-cl。術(shù)語“溴”在本文中是指-br。術(shù)語“碘”在本文中是指-i。術(shù)語“氰基”在本文中是指-cn。術(shù)語“氨基”在本文中是指-nh2。術(shù)語“羥基”在本文中是指-oh。術(shù)語“芳基”在本文中是指6至10元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即帶有相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。芳基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。本文所述芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、?；?、酰胺基、酯基、胺基、磺?；喕酋；h(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語“雜芳基”在本文中是指由5至10個(gè)原子所組成的并且含有至少一個(gè)選自n、o或s等雜原子的芳香族基團(tuán)。該術(shù)語可以具有單個(gè)環(huán)(非限制性實(shí)例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、惡唑、噻唑等)或多個(gè)稠環(huán)(非限制性實(shí)例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、異吲哚等)，其中稠環(huán)可以是或者可以不是包含雜原子的芳香族基團(tuán)，假定連接點(diǎn)是通過芳族雜芳基基團(tuán)的原子。本文所述雜芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、烷基、烷氧基、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、磺?；?、亞磺酰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語“環(huán)烷基”在本文中是指具有3至10個(gè)碳原子，具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠環(huán)、橋環(huán)及螺環(huán)系統(tǒng))的環(huán)狀烷基。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文所述環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”在本文中是指至少含有一個(gè)選自o、n和s等雜原子且任選含有一條或多條雙鍵或三鍵的非芳族環(huán)烷基。雜環(huán)烷基作為整體可以具有3至10個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡喃基等。雜環(huán)烷基上的一個(gè)或多個(gè)n或s原子可以被氧化(例如嗎啉n-氧化物、硫嗎啉s-氧化物、硫嗎啉s，s-二氧化物)。雜環(huán)烷基還可以含有一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)，如鄰苯二酰亞氨基、哌啶酮基、惡唑烷酮基、2,4(1h,3h)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1h)-酮基等。本文所述雜環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烯基”在本文中是指具有2至8個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)烯基不飽和位點(diǎn)的烯基基團(tuán)。烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等。本文所述烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烯氧基”在本文中是指烯基-o-，其中所述烯基如本文中所定義。術(shù)語“炔基”在本文中是指具有2至8個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)炔基不飽和位點(diǎn)的炔基基團(tuán)。炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、炔丙基等。本文所述炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“環(huán)烯基”在本文中是指具有3至10個(gè)碳原子的非芳香族環(huán)烷基基團(tuán)，其具有單個(gè)或多個(gè)環(huán)狀的環(huán)(包括稠合、橋連的環(huán)系統(tǒng)和螺環(huán)系統(tǒng))并且具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的不飽和環(huán)。環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。本文所述環(huán)烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；?、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烷基”在本文中是指具有1至10個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴基基團(tuán)，該術(shù)語包括直鏈和支鏈烴基。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氧代、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語“烷氧基”在本文中是指烷基基團(tuán)通過氧原子與分子其余部分相連(-o-烷基)，其中所述烷基如本文中所定義。烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。術(shù)語“酰胺基”在本文中是指-nr30-c(o)-烷基、-nr30-c(o)-環(huán)烷基、-nr30-c(o)-環(huán)烯基、-nr30-c(o)-芳基、-nr30-c(o)-雜芳基和-nr30-c(o)-雜環(huán)烷基，其中r30為氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基。其中所述氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“酰基”在本文中是指h-c(o)-、r31r32n-c(o)-、烷基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、環(huán)烯基-c(o)-、雜環(huán)烷基-c(o)-、芳基-c(o)-和雜芳基-c(o)-，其中所述r31和r32分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；?、環(huán)烯基、?；颦h(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺酰基、環(huán)烯基、?；铜h(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“磺酰基”在本文中是指r33r34n-s(o)2-、環(huán)烷基-s(o)2-、環(huán)烯基-s(o)2-、芳基-s(o)2-、雜芳基-s(o)2-、雜環(huán)烷基-s(o)2-和烷基-s(o)2-，其中所述r33和r34分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺酰基、亞磺?；h(huán)烯基、酰基或環(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；?、環(huán)烯基、?；铜h(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“亞磺?；痹诒疚闹惺侵竢35r36n-s(o)-、環(huán)烷基-s(o)-、環(huán)烯基-s(o)-、芳基-s(o)-、雜芳基-s(o)-、雜環(huán)烷基-s(o)-或烷基-s(o)-，其中所述r35和r36分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烯基、酰基或環(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烯基、?；铜h(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“酰氧基”在本文中是指-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-環(huán)烷基、-o-c(o)-環(huán)烯基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-雜芳基和-o-c(o)-雜環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“酯基”在本文中是指烷基-o-c(o)-、環(huán)烷基-o-c(o)-、環(huán)烯基-o-c(o)-、雜環(huán)烷基-o-c(o)-、芳基-o-c(o)-和雜芳基-o-c(o)-，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。術(shù)語“任選被……所取代”是指所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。術(shù)語“取代”在本文中是指任何基團(tuán)由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學(xué)上允許的程度，每個(gè)取代基可以位于該基團(tuán)上任何可利用的位置，且可以通過所述取代基上任何可利用的原子連接?！叭魏慰衫玫奈恢谩笔侵竿ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法或本文教導(dǎo)的方法可化學(xué)得到，并且不產(chǎn)生過度不穩(wěn)定的分子的所述基團(tuán)上的任何位置。當(dāng)在任何基團(tuán)上有兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)取代基獨(dú)立于任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。在本說明書的各個(gè)位置，本發(fā)明化合物的取代基以基團(tuán)或范圍的形式進(jìn)行公開。這具體意味著本發(fā)明包括這樣的基團(tuán)和范圍的每個(gè)成員或成員中的每個(gè)個(gè)體的亞組合。如術(shù)語“c1-6烷基”具體意味著單獨(dú)公開了甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。術(shù)語“本發(fā)明化合物”(除非另有具體指明)在本文中是指式(i)化合物及其所有純的和混合的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、前藥及同位素標(biāo)記的化合物和任何藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的溶劑合物是指與化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的溶劑結(jié)合的化合物或其鹽，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一種或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，即作為共晶體、多晶型物，或其可以無定形固體存在。所有此種形式均被權(quán)利要求所涵蓋。術(shù)語“藥學(xué)上可接受”表示物質(zhì)或組合物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上必須與構(gòu)成制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物相容。術(shù)語“立體異構(gòu)體”在本文中是指具有一個(gè)或多個(gè)立體中心的手性不同的化合物，包括對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。術(shù)語“互變異構(gòu)體”在本文中是指具有不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)提可以越過低能壘，從而互相轉(zhuǎn)化。諸如質(zhì)子互變異構(gòu)體包括通過質(zhì)子遷移進(jìn)行互變，如烯醇-酮互變異構(gòu)體和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或者含有連接到環(huán)-nh-部分和環(huán)＝n-部分的環(huán)原子的雜芳基基團(tuán)的互變異構(gòu)形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑?；蟽r(jià)互變異構(gòu)體包括一些成鍵電子重組而進(jìn)行互變。術(shù)語“前藥”在本文中是指在對(duì)受試者給藥時(shí)，能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物、其活性代謝物或殘基的本發(fā)明化合物的任何衍生物。尤其優(yōu)選的是那些能增加本發(fā)明化合物生物利用度、提高代謝穩(wěn)定性及組織靶向性的衍生物或前藥。本發(fā)明化合物可以以鹽的形式被使用，如從無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生得到的“醫(yī)藥上可接受的鹽”。這些包括但并不限于下列所述：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、氫氯化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和癸酸鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可以與以下試劑發(fā)生季銨化反應(yīng)生成季銨鹽：如低碳烷基鹵化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸鹽，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；如長(zhǎng)鏈鹵化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。與羥基、氨基、巰基、羧基等相關(guān)的保護(hù)基，是指將羥基、氨基、巰基、羧基等通過官能團(tuán)保護(hù)，避免其發(fā)生不期望的反應(yīng)，而且所用的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，如在protectivegroupsinorganicsynthesis(johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)中提及的那些保護(hù)基。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，即與上述所公開的結(jié)構(gòu)相同，但該結(jié)構(gòu)中一個(gè)或多個(gè)原子被與其具有相同質(zhì)子數(shù)但不同中子數(shù)的原子所替代。結(jié)合本發(fā)明化合物的同位素實(shí)施例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分別如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f、36cl和131i等。本發(fā)明的化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，如被3h或14c所標(biāo)記的那些化合物可以用于藥物組織分布試驗(yàn)中，因此，這些3h或14c同位素由于其容易制備和檢測(cè)是特別優(yōu)選的。此外，被較重的同位素如2h所替代的某些本發(fā)明化合物由于具有更好的代謝穩(wěn)定性而具有某些治療優(yōu)勢(shì)，如可以增加體內(nèi)半衰期和較少劑量等，因此，2h在某些情況下也是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物具有fgfr4選擇性抑制作用，可用于制備應(yīng)用于人類或獸醫(yī)的藥物或藥物組合物，用于治療fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病例如癌癥等相關(guān)疾病。具體地，所述化合物可以用于治療人類或動(dòng)物的癌癥，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、肉瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。具體實(shí)施方式貫穿本申請(qǐng)，本文提及本發(fā)明的化合物和方法的多個(gè)實(shí)施例。所述的多個(gè)實(shí)施例旨在提供多個(gè)說明性實(shí)例，不應(yīng)將其解釋為替代物的描述。同時(shí)應(yīng)注意，本文中所論述的實(shí)施例(包括各種方法和參數(shù))僅為了說明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。?？s寫含義dcm二氯甲烷dipea二異丙基乙基胺dmf二甲基甲酰胺esi電噴霧電離etoh乙醇fgf成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子fgfr成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體hz赫茲iupac國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)ms質(zhì)譜nmr核磁共振ppm百萬分之一r.t.室溫rf比移值tea三乙胺thf四氫呋喃tlc薄層色譜tms四甲基硅烷xphos2-雙環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯為描述本發(fā)明，以下列出了具體實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，以下實(shí)施例只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法，并不以任何方式限制本發(fā)明的范疇。本發(fā)明化合物按照以下的制備方案進(jìn)行制備：首先市售化工品x1和單取代胺在一定條件下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物x2，化合物x2與化合物x3進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物x4，化合物x4進(jìn)一步與異氰酸酯x5反應(yīng)得到通式化合物x6，化合物x6經(jīng)過硝基還原得到化合物x7，該化合物與丙烯酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，得到化合物i。本發(fā)明提供的化合物可以通過本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來制備，本說明書提供了制備本發(fā)明化合物的一般方法。起始原料通?？赏ㄟ^商業(yè)化獲得，例如通過alfatci、韶遠(yuǎn)化學(xué)、安耐吉化學(xué)、愛斯特(成都)生物制藥和成都貝斯特試劑等公司購買得到，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行制備。下述反應(yīng)方法及合成步驟提供了用于合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。關(guān)于個(gè)別反應(yīng)步驟的更詳細(xì)說明，參見下述實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明化合物也可以通過其它的合成途徑獲得。雖然下文反應(yīng)流程中使用了特定的起始原料和試劑，但是這些起始原料和試劑可以被其它類似的起始原料或試劑所取代，以提供各種衍生物。此外，在本說明書的指導(dǎo)下，通過下述方法制得的許多化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步修飾。在本發(fā)明化合物的制備中，可能需要保護(hù)中間體的某些干擾官能團(tuán)(例如，伯胺或仲胺)。對(duì)于此類保護(hù)基的要求視具體官能團(tuán)的性質(zhì)及制備方法的條件而改變。適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基包括乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)、9-芴亞甲氧羰基(fmoc)等。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基包括烯丙基、乙?；?、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基等。對(duì)于此類保護(hù)基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定(具體可參考protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)。下文通過實(shí)施例與制備進(jìn)一步解釋并列舉本發(fā)明化合物及相應(yīng)的制備方法。應(yīng)了解，盡管具體實(shí)施例中給出了典型或優(yōu)選的反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溶劑以及壓力等)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以使用其它反應(yīng)條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)底物或溶劑而發(fā)生改變，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化而確定。下述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振(nmr)和/或質(zhì)譜(ms)來表征。使用brukerascend400mhznmr波譜儀，將化合物溶于適當(dāng)?shù)碾噭┲校h(huán)境溫度下以tms為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行1h-nmr分析。nmr化學(xué)位移(δ)以ppm為單位，并使用以下簡(jiǎn)稱：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰。ms通過watersuplc-vevotmtqms質(zhì)譜儀(esi)測(cè)定。反應(yīng)起始原料、中間體以及實(shí)施例化合物可以通過沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾以及色譜法(如柱層析法、tlc分離純化等)等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離與純化。tlc使用煙臺(tái)黃海hsgf254薄層層析硅膠板(0.2±0.03mm)，tlc分離純化使用煙臺(tái)黃海hsgf254薄層層析厚制備板(0.9～1mm)，均購自青島海洋化工廠。柱層析以煙臺(tái)黃海300～400目硅膠為載體，購自青島海洋化工廠。試驗(yàn)中使用的商品化溶劑及試劑如無特殊說明，購買后均無需進(jìn)一步純化或處理直接使用。參考其它實(shí)施例或合成方法時(shí)，反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物摩爾比或/和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間)可能不同。一般而言，可通過tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，據(jù)此選擇合適的時(shí)間終止反應(yīng)并進(jìn)行后處理。化合物的純化條件也可能發(fā)生變化，一般而言，依據(jù)tlc的rf值選擇合適柱層析洗脫劑，或通過制備tlc分離純化相應(yīng)化合物。實(shí)施例1本發(fā)明化合物1按照以下的方案實(shí)施制備：將1a(3.0g，20mmol)加入100ml圓底燒瓶中，用異丙醇(30ml)溶解，然后加入et3n(4.2ml,30mmol),最后分批緩慢加入甲胺鹽酸鹽(1.62g,24mmol)),室溫下攪拌反應(yīng)過夜。旋干溶劑，殘留物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得目標(biāo)化合物1b(2.08g)，產(chǎn)率72％。將1b(1.2g，8.36mmol)、1c(2.09g，8.36mmol)(按照文獻(xiàn)wo2015057938和wo2015057963方法制備)，cs2co3(5.44g,16.7mmol)溶解于甲苯(20ml)中，通n25分鐘后，加入pd2(dba)3(766mg,0.836mmol)、2-二環(huán)己膦基-2′，4′,6′-三異丙基聯(lián)苯(xphos)(797mg,1.67mmol),反應(yīng)在n2保護(hù)下反應(yīng)8h。待冷卻到室溫，旋干溶劑，殘留物直接柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得目標(biāo)化合物1d(1.29g)，產(chǎn)率43％。將1d(292mg,0.816mmol)、1e(303mg，1.22mmol)(按照按照文獻(xiàn)wo2015057938和wo2015057963方法制備方法制備)、et3n(170μl,1.22mmol)溶于甲苯(10ml)中，100℃下反應(yīng)3h，有黃色固體析出。待冷卻到室溫，旋干溶劑，殘留物用二氯甲烷重結(jié)晶得化合物1f(153mg)，產(chǎn)率31％。將1e(98mg,0.162mmol)溶于四氫呋喃(5ml)與甲醇(8ml)的混合溶劑中，加入pd/c(20mg),罩上氫氣球，室溫下反應(yīng)2h，tlc檢測(cè)反應(yīng)完畢。過濾固體，旋干濾液，得固體產(chǎn)物95mg(1g)，直接投下一步反應(yīng)。將上一步得到的化合物1g粗品、et3n(45μl,0.324mmol)溶于四氫呋喃(15ml)，冰浴條件下加入丙烯酰氯(20μl，0.243mmol)，然后移除冰浴，室溫下反應(yīng)1h，反應(yīng)停止，旋出溶劑，直接柱層析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分離得化合物1(83mg)，產(chǎn)率81％。esi-msm/z：631.2[m+h]+。實(shí)施例2本發(fā)明化合物2按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，其中采用鄰硝基苯胺代替原料1c，制備得到化合物2，esi-msm/z：519.3[m+h]+。實(shí)施例3本發(fā)明化合物3按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物3，esi-msm/z：617.2[m+h]+。實(shí)施例4本發(fā)明化合物4按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物4，esi-msm/z：630.3[m+h]+。實(shí)施例5本發(fā)明化合物5按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物5，esi-msm/z：629.5[m+h]+。實(shí)施例6本發(fā)明化合物6按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物6，esi-msm/z：631.4[m+h]+。實(shí)施例7本發(fā)明化合物7按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物7，esi-msm/z：645.2[m+h]+。實(shí)施例8本發(fā)明化合物8按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物8，esi-msm/z：631.3[m+h]+。實(shí)施例9本發(fā)明化合物9按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，，制備得到化合物9，esi-msm/z：533.4[m+h]+。實(shí)施例10本發(fā)明化合物10按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物10，esi-msm/z：513.1[m+h]+。實(shí)施例11本發(fā)明化合物11按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物11，esi-msm/z：549.4[m+h]+。實(shí)施例12本發(fā)明化合物12按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物12，esi-msm/z：533.1[m+h]+。實(shí)施例13本發(fā)明化合物13按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物13，esi-msm/z：526.1[m+h]+。實(shí)施例14本發(fā)明化合物14按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物14，esi-msm/z：512.1[m+h]+。實(shí)施例15本發(fā)明化合物15按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物15，esi-msm/z：524.2[m+h]+。實(shí)施例16本發(fā)明化合物16按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物16，esi-msm/z：527.1[m+h]+。實(shí)施例17本發(fā)明化合物17按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物17，esi-msm/z：550.1[m+h]+。實(shí)施例18本發(fā)明化合物18按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物18，esi-msm/z：534.2[m+h]+。實(shí)施例19本發(fā)明化合物19按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物19，esi-msm/z：647.3[m+h]+。實(shí)施例20本發(fā)明化合物20按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物20，esi-msm/z：646.2[m+h]+。實(shí)施例21本發(fā)明化合物21按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物21，esi-msm/z：535.3[m+h]+。實(shí)施例22本發(fā)明化合物22按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物22，esi-msm/z：534.2[m+h]+。實(shí)施例23本發(fā)明化合物23按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物23，esi-msm/z：529.1[m+h]+。實(shí)施例24本發(fā)明化合物24按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物24，esi-msm/z：528.2[m+h]+。實(shí)施例25本發(fā)明化合物25按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物25，esi-msm/z：543.3[m+h]+。實(shí)施例26本發(fā)明化合物26按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物26，esi-msm/z：542.1[m+h]+。實(shí)施例27本發(fā)明化合物27按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物27，esi-msm/z：556.2[m+h]+。實(shí)施例28本發(fā)明化合物28按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物28，esi-msm/z：532.2[m+h]+。實(shí)施例29本發(fā)明化合物29按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物29，esi-msm/z：644.1[m+h]+。實(shí)施例30本發(fā)明化合物30按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物30，esi-msm/z：644.1[m+h]+。實(shí)施例31本發(fā)明化合物31按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物31，esi-msm/z：577.4[m+h]+。實(shí)施例32本發(fā)明化合物32按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物32，esi-msm/z：465.2[m+h]+。實(shí)施例33本發(fā)明化合物33按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物33，esi-msm/z：590.0[m+h]+。實(shí)施例34本發(fā)明化合物34按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物34，esi-msm/z：618.4[m+h]+。實(shí)施例35本發(fā)明化合物35按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物35，esi-msm/z：648.1[m+h]+。實(shí)施例36本發(fā)明化合物36按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物36，esi-msm/z：642.4[m+h]+。實(shí)施例37本發(fā)明化合物37按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物37，esi-msm/z：618.1[m+h]+。實(shí)施例38本發(fā)明化合物38按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物38，esi-msm/z：644.3[m+h]+。實(shí)施例39本發(fā)明化合物39按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物39，esi-msm/z：645.0[m+h]+。實(shí)施例39本發(fā)明化合物39按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物39，esi-msm/z：645.0[m+h]+。實(shí)施例40本發(fā)明化合物40按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物40，esi-msm/z：714.2[m+h]+。實(shí)施例41本發(fā)明化合物41按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物41，esi-msm/z：713.4[m+h]+。實(shí)施例42本發(fā)明化合物42按照實(shí)施例1的類似方案實(shí)施制備，制備得到化合物42，esi-msm/z：630.1[m+h]+。d生物測(cè)試體外生物化學(xué)激酶測(cè)試將重組fgfr4(購自promega)和底物poly(glu4，tyr1)在1×buffer(40mmtris,ph＝7.5；20mmmgcl2；0.1mg/mlbsa；2mmmncl2；50μmdtt)中混合。將化合物加入酶/底物的混合體系中，混勻并預(yù)孵，接著加入atp啟動(dòng)反應(yīng)。室溫反應(yīng)60min后，按照1:1體積比加入adp-gloreagent；然后在23℃反應(yīng)40min，按照1:1體積比加入kinasedetectionreagent繼續(xù)反應(yīng)30min。檢測(cè)每個(gè)反應(yīng)孔的熒光值。根據(jù)化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度l值計(jì)算抑制率，抑制率＝[1-(l樣品-l空白)/(l陰性-l空白)]×100％。根據(jù)樣品抑制率，應(yīng)用xlfit軟件中的4parameterlogisticmodel計(jì)算化合物的ic50。以上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物對(duì)fgfr4具有顯著的抑制作用，對(duì)fgfr1的抑制活性不高，從fgfr1(ic50)數(shù)值與fgfr4(ic50)數(shù)值比值可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)fgfr4具有選擇性地顯著抑制活性。當(dāng)前第1頁12