本發(fā)明涉及一種用于制備噻吩并嘧啶化合物的新型方法以及在該方法中使用的新型中間體，該噻吩并嘧啶化合物具有選擇性抑制酪氨酸激酶(特別是突變表皮生長因子受體酪氨酸激酶)的活性。

背景技術(shù)：

美國專利第8,957,065號和國際公開第wo2011/162515號公開了具有選擇性抑制突變表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性的噻吩并嘧啶化合物，其由下式1表示。

[式1]

此外，上述文獻公開了制備式1的化合物的方法。具體地，如以下方案1中所示那樣，該方法包括：使式5a的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶與3-硝基苯酚反應以制備式a的化合物；使式a的化合物與4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反應以制備式b的化合物；然后還原式b的化合物的硝基以制備式c的化合物；并且使式c的化合物與丙烯酰氯反應以制備式1的化合物。

[方案1]

然而，根據(jù)方案1的化合物的合成具有若干問題，如下所述。為了除去在獲得式b的化合物的步驟中生成的雜質(zhì)，使用柱色譜純化方法，但該方法不適于工業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)率低。此外，需要過量的鐵以還原式b的化合物的硝基，而這樣得到的式c的化合物與丙烯酰氯反應，其難以處理。此外，式c和式1的化合物都需要通過使用柱色譜來純化，難以適用于工業(yè)生產(chǎn)。

因此，本發(fā)明人通過開發(fā)用于制備酪氨酸激酶活性的選擇性抑制劑的新型方法完成了本發(fā)明，該方法方便且具有高的反應選擇性。

[現(xiàn)有技術(shù)文獻]

[專利文獻]

專利文獻1：美國專利第8,957,065號

專利文獻2：國際公開第wo2011/162515號

技術(shù)實現(xiàn)要素：

技術(shù)問題

本發(fā)明的目的是提供一種以高產(chǎn)率和純度有效地制備噻吩并嘧啶化合物的方法。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種在用于制備噻吩并嘧啶化合物的方法中使用的中間體。

本發(fā)明的又一個目的是提供一種制備中間體的方法。

問題的解決方案

為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種用于制備式1的化合物的方法，其包括以下步驟：

a.使式3的化合物或其鹽與氯化劑優(yōu)選在有機溶劑的存在下反應以得到式2的化合物或其鹽；和

b.使式2的化合物或其鹽與式8的化合物或其鹽以及堿優(yōu)選在有機溶劑的存在下反應：

[式1]

[式2]

[式3]

[式8]

為了解決上述問題，本發(fā)明還提供一種式2的化合物或其鹽：

[式2]

為了解決上述問題，本發(fā)明還提供一種式3的化合物或其鹽：

[式3]

為了解決上述問題，本發(fā)明還提供一種式4的化合物或其鹽：

[式4]

在式4中，l是鹵素或r¹為c1-10烷基或芐基。更特別地，l是

為了解決上述問題，本發(fā)明還提供一種式6的化合物或其鹽：

[式6]

在式6中，r¹為c1-10烷基或芐基。

為了解決上述問題，本發(fā)明還提供一種制備式3的化合物或其鹽的方法，包括使式4的化合物或其鹽與式9的化合物或其鹽以及有機酸優(yōu)選在有機溶劑的存在下反應的步驟：

[式3]

[式4]

[式9]

在式4中，l是或鹵素并且r¹為c1-10烷基或芐基。

發(fā)明的有益效果

使用本發(fā)明的方法，與傳統(tǒng)技術(shù)相比能夠更方便且有效地實現(xiàn)式1的化合物的工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)，式1的化合物可用作由突變表皮生長因子受體酪氨酸激酶誘導的癌癥治療劑。

具體實施方式

以下，對本發(fā)明進行詳細說明。

本文中所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，優(yōu)選為氯、溴和碘，特別優(yōu)選為氯。

除非另有特別說明，本文中所用的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烴殘基，烷基的示例可包括甲基、乙基、丙基、丁基等。

本文中以酮基形式表示的式3、4、6或7的化合物的化學結(jié)構(gòu)也可以以烯醇形式表示。

本發(fā)明提供一種制備式1的化合物的方法，包括以下步驟：

a.使式3的化合物或其鹽與氯化劑優(yōu)選在有機溶劑的存在下反應以得到式2的化合物或其鹽；和

b.使式2的化合物或其鹽與式8的化合物或其鹽以及堿優(yōu)選在有機溶劑的存在下反應：

[式1]

[式2]

[式3]

[式8]

使用式3的化合物作為起始原料制備式2的化合物

本發(fā)明提供步驟a：使式3的化合物或其鹽與氯化劑在有機溶劑的存在下反應以得到式2的化合物或其鹽。

在制備式2的化合物的過程中，反應中使用的有機溶劑可以選自由乙腈、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、n’n’-二甲基甲酰胺、n’n-二甲基乙酰胺及其混合物組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，有機溶劑可以是乙腈?；?克式3的化合物，有機溶劑的用量可以為1ml至10ml、特別為2ml至7ml，更特別為3ml至5ml。

可用于反應中的氯化劑可以選自由三氯氧磷(pocl3)、三氯化磷(pcl3)、五氯化磷(pcl5)，碳酰氯(cocl2)、二碳酰氯(clco2ccl3)、三碳酰氯(cl3cco2ccl3)、氯(cl2)、乙二酰氯((cocl)2)、亞硫酰氯(socl2)、磺酰氯(so2cl2)及其混合物組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，氯化劑可以是三氯氧磷(pocl3)?；?摩爾當量的式3的化合物，氯化劑的用量可以為1.0-5.0摩爾當量，特別為2.0-4.0摩爾當量。

可以將三氯氧磷與上述有機溶劑混合以加入到反應溶液中?；旌先軇┛梢砸泽w積比為10:1至1:1，特別為5:1至3:1的乙腈和三氯氧磷的混合物使用。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，可以將式3的化合物首先溶解在乙腈溶劑中，并可以向其中加入體積比為1:1至2:1的乙腈和三氯氧磷的混合物。

反應可以在攪拌下在50℃-100℃、特別在60℃-90℃、更特別在70℃-80℃下進行10分鐘-10小時、特別為0.5小時-5小時、更特別為1小時-2小時。

可以通過在5℃-25℃、特別為10℃-20℃下向有機溶劑的反應溶液中加入氫氧化鈉水溶液以使式2的化合物沉淀，從而得到固體形式的式2的化合物。

根據(jù)本發(fā)明，制備式2的化合物的方法還可以包括以下步驟：將上一步中獲得的式2的化合物再次溶解在有機溶劑中，然后減壓蒸餾并用有機溶劑或水溶性有機溶劑進行結(jié)晶以提高純度。

在提高式2的化合物的純度的步驟中，用于溶解式2的化合物的有機溶劑可以選自由二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、及其混合物組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，有機溶劑可以是二氯甲烷和甲醇的混合物，并且混合比可以是體積比1:1至5:1，特別為體積比1:1至2:1。使用混合溶劑的反應可以在10℃-50℃、特別在15℃-40℃、更具體地20℃-30℃下在攪拌下進行1小時-10小時、特別為1小時-5小時，更特別為1小時-2小時。

在提高式2的化合物的純度的步驟中，減壓蒸餾后用于式2的化合物的結(jié)晶的有機溶劑或水溶性有機溶劑可以選自由丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇及其與水的混合物組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，有機溶劑可以是丙酮和水的混合物，并且混合比可以為體積比10:1至1:1、特別地體積比6:1至3:1。使用混合溶劑的結(jié)晶可以在10℃-50℃、特別在15℃-40℃、更特別在20℃-30℃在攪拌下進行1小時-10小時，特別為1小時-5小時，更特別為1小時-2小時。

使用式2的化合物作為起始原料制備式1的化合物

本發(fā)明提供步驟b：使式2的化合物(如上述所得)或其鹽與式8的化合物或其鹽以及堿優(yōu)選在有機溶劑存在下反應，得到式1的化合物。

在制備式1的化合物的過程中，基于1摩爾當量的式2的化合物，與式2的化合物或其鹽反應的式8的化合物或其鹽可以以1.0摩爾當量-2.0摩爾當量、特別為1.1摩爾當量-1.5摩爾當量、更特別為1.2摩爾當量-1.3摩爾當量的量使用。

制備式1的化合物的過程可以在有機溶劑的存在下進行。有機溶劑可以選自由乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、n’n’-二甲基甲酰胺、n’n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜及其混合物組成的組。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，有機溶劑可以是乙腈?；?g式2的化合物，有機酸的用量可以為5ml-20ml、特別為7ml-15ml、更特別為8ml-12ml。反應可以在溶劑的回流溫度下進行1小時-10小時、特別為3小時-8小時、更特別為5小時-7小時。

用于上述反應的堿可以是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，堿可以是碳酸鉀或碳酸鈉。基于1摩爾當量的式2的化合物，堿的用量可以為1.0摩爾當量-5.0摩爾當量、特別為2.5摩爾當量-3.5摩爾當量。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，堿的用量可以為3.0摩爾當量。

可以通過在30℃或更低、特別在30℃-20℃下向反應溶液中加入水以使式1的化合物沉淀，從而獲得固體形式的式1的化合物。基于1g的式2的化合物，水的添加量可以為10ml-30ml、特別為15ml至25ml。

在上述過程中(也可獨立于整體過程)，可以通過步驟c：使式4的化合物或其鹽與式9的化合物或其鹽以及有機酸優(yōu)選在有機溶劑存在下反應，從而獲得式3的化合物或其鹽：

[式4]

[式9]

在式4中，l是或鹵素并且r¹為c1-10烷基或芐基。

在式4的化合物中，l是離去基團并且可以是或鹵素，r¹為c1-10烷基或芐基，鹵素為溴、氯或碘。具體地，l可以是甲磺?；?當r¹是甲基時)或氯。在更具體的實施方式中，l是氯。具體地，式4的化合物可以是式4a或式4b的化合物：

[式4a]

[式4b]

在式4a中，r¹為c1-10烷基或芐基。在具體實施方式中，r¹是甲基。

在制備式3的化合物的方法中，基于1摩爾當量的式4的化合物，與式4的化合物反應的式9的化合物的用量可以為1.0摩爾當量-2.0摩爾當量、特別為1.2摩爾當量-1.5摩爾當量。

此外，反應中使用的有機酸可以是乙酸、三氟乙酸或其混合物，并且基于1摩爾當量的式4的化合物，其用量可以為2.0摩爾當量-5.0摩爾當量，特別為2.5摩爾當量-3.0摩爾當量。

反應可以在溶劑中進行，所述溶劑選自由乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丙醇及其混合物組成的組。在這種情況下，反應可以在加熱回流條件下在60℃-100℃、特別在80℃進行3小時-20小時、特別為6小時-18小時。

可以通過以下任一方法從所得反應混合物中獲得所需的式3的化合物：

所需的化合物可以通過萃取方法以固體形式獲得，萃取方法包括：將所得反應混合物冷卻至室溫，將其用nahco3中和，用二氯甲烷萃取中和后的混合物，然后使萃取物在減壓下蒸餾，隨后用乙酸乙酯進行結(jié)晶。

或者，所需的化合物可以通過結(jié)晶方法以固體形式獲得，結(jié)晶方法包括：使用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙胺中和所得反應混合物，并將中和后的混合物冷卻至10℃-30℃。

上述過程(也獨立于整體過程)中，式4的化合物或其鹽，其中l(wèi)是可以通過以下步驟獲得：

d.使式7的化合物或其鹽與烷基化劑以及堿優(yōu)選在有機溶劑存在下反應，得到式6的化合物或其鹽；和

e..使式6的化合物或其鹽與氧化劑優(yōu)選在有機溶劑存在下反應：

[式6]

[式7]

在式6中，r¹是c1-10烷基或芐基。在具體實施方式中，r¹是甲基。

在步驟d中，使式7的化合物或其鹽與烷基化劑以及堿優(yōu)選在有機溶劑的存在下反應，以得到式6的化合物或其鹽。式7的化合物可以使用韓國專利公開第2014-0131943號中公開的方法制備或可商購。

步驟d.中的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物，且基于1摩爾當量的式7的化合物，其用量可以為1.5摩爾當量-3.0摩爾當量，特別為2.0摩爾當量-2.5摩爾當量。

步驟d中的反應可以在有機溶劑中進行，有機溶劑選自由乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丙醇及其與水的混合物組成的組。具體地，溶劑可以是水和乙醇的混合溶劑，其體積比為1:9至9:1、更特別為1:1?；?g的式7的化合物，有機溶劑的用量可以為5ml至20ml，特別為3ml至5ml。

此外，烷基化反應中使用的烷基化劑可以是r¹-r²或r¹-o-s(o)2-o-r¹，其中r¹為c1-10烷基或芐基，r²是鹵素。烷基化劑的具體示例可以包括硫酸二甲酯、甲基碘、乙基碘、芐基溴、芐基氯、硫酸二烷基酯及其混合物，更具體地可以單獨使用硫酸二甲酯、或者甲基碘和硫酸二甲酯的混合物。烷基化劑的用量可以為1.0摩爾-1.4摩爾。

步驟d中的反應可在15℃-30℃下、特別在室溫下進行2小時-6小時、特別為3小時-4小時。然后，將有機溶劑在減壓下蒸餾，然后用濃鹽酸將反應溶液調(diào)節(jié)至ph2.0-3.5，冷卻至5℃-10℃，然后過濾以得到式6的化合物。

在步驟e中，使式6的化合物與氧化劑反應以得到式4的化合物。

步驟e中的氧化劑可以選自由過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸，單過氧鄰苯二甲酸鎂和單硫酸鉀(例如過硫酸氫鉀復合鹽(oxone))。具體地，可以使用間氯過氧苯甲酸。

作為氧化劑，基于1摩爾當量的式6的化合物，間氯過氧苯甲酸(mcpba)的用量可以為2.0摩爾當量-5.0摩爾當量，特別為2.5摩爾當量-3.0摩爾當量。

步驟e中的反應可以在有機溶劑中進行，有機溶劑選自二氯甲烷、乙腈、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二乙醚及其混合物組成的組。具體地，可以使用乙酸甲酯或乙酸乙酯?；?g的式6的化合物，有機溶劑的用量為5ml-15ml、特別為7ml-10ml。反應可在15-30℃、特別在室溫下進行2小時-6小時、特別為3小時-4小時，可以過濾反應溶液中的固體產(chǎn)物以得到式4的化合物。

在上述過程(也獨立于整體過程)中，式4的化合物或其鹽，其中l(wèi)為鹵素，可以通過以下步驟獲得：

f.在堿的存在下水解式5的化合物或其鹽：

[式5]

在式5中，l是鹵素。

具體地，式5的化合物可以是式5a的化合物。

[式5a]

在水解步驟中，堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物，基于1摩爾當量的式5的化合物，其用量可以為1.5摩爾當量-3.0摩爾當量、特別為2.0摩爾當量-2.5摩爾當量。

該反應可以在有機溶劑中進行，有機溶劑選自由四氫呋喃、二噁烷、乙腈，甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、異丙醇及其與水的混合物組成的組。具體地，溶劑可以是有機溶劑和水的混合物，其體積比為1:9至9:1，更具體為5:1至3:1?；?g的式5的化合物，溶劑的用量可以為5ml-15ml。反應可以在20℃-80℃、特別在30℃-60℃下進行3小時-5小時。在將反應溫度降低至室溫后，向反應溶液中滴加1.5當量-2.0當量的乙酸以調(diào)節(jié)至ph4-6，由此得到固體化合物。

此外，本發(fā)明提供可用作用于制備式1的化合物的中間體的式2的化合物或其鹽：

[式2]

此外，本發(fā)明提供可用作用于制備式1的化合物的中間體的式3的化合物或其鹽：

[式3]

此外，本發(fā)明提供可用作用于制備式1的化合物的中間體的式4的化合物或其鹽：

[式4]

在式4中，l是或鹵素并且r¹是c1-10烷基或芐基。

在本發(fā)明的一個實施方式中，式4的化合物可以是式4a的化合物或其鹽或式4b的化合物或其鹽：

[式4a]

[式4b]

在式4a中，r¹是c1-10烷基或芐基。

此外，本發(fā)明提供可用作用于制備式1的化合物的中間體的式6的化合物或其鹽：

[式6]

在式6中，r¹是c1-10烷基或芐基。

本發(fā)明還提供制備式3的化合物或其鹽的方法，包括使式4的化合物或其鹽與式9的化合物或其鹽以及有機酸優(yōu)選在有機溶劑存在下反應的步驟：

[式3]

[式4]

[式9]

在式4中，l是或鹵素并且r¹是c1-10烷基或芐基。

實施例

在下文中，將參考以下制備例更詳細地描述本發(fā)明。然而，應當理解，制備例僅用于幫助理解本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。

i.(n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制備-(1)

實施例1.2-(甲基磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4a)的制備

1.12-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式6)的制備

將90g(0.49mol)的2-硫代-2,3-二氫噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(1h)-酮(式7)溶于900ml乙醇中，向其中加入將58.6g氫氧化鈉溶解在900ml水中得到的溶液。在25℃下向反應混合物中加入32ml硫酸二甲酯，然后攪拌1小時。反應完成后，將反應溶液冷卻至5℃，在相同溫度下用12n鹽酸調(diào)節(jié)至ph為2，然后在室溫下攪拌2小時。將所得固體過濾，用500ml水洗滌兩次，然后干燥以得到93g(收率：96％)的題述化合物2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式6)。

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.77(s,1h),8.11(s,1h),7.29(s,1h),3.42(s,1h),2.51(s,3h)

1.22-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4a)的制備

將實施例1.1中獲得的90g(0.45mol)的2-(甲硫基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式6)溶于1.80l的乙酸乙酯中，在4℃下向其中加入315g間氯過氧苯甲酸，然后攪拌3小時。反應完成后，將反應溶液加熱至25℃，攪拌12小時。將得到的固體過濾以得到84g(產(chǎn)率：81％)的題述化合物2-(甲磺?；?噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4a)。

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.39(d,1h),7.61(d,1h),3.45(s,3h)

實施例2.2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式3)的制備

2.1.通過萃取方法制備

將10g的實施例1.2中獲得的2-(甲磺?；?噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4a)溶于500ml乙腈中，在25℃下向其中加入10ml三氟乙酸和9g的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式9)。將所得混合物加熱回流1小時。反應完成后，室溫下用飽和nahco3水溶液中和反應溶液。將反應溶液用250ml二氯甲烷萃取并在減壓下蒸餾。將10ml乙酸乙酯加入到所得殘余物中，將其過濾并用暖風干燥以得到12g(產(chǎn)率：81％)題述化合物2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式3)。

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.89(s,1h),8.51(s,1h),8.00(s,1h),7.44(s,2h),7.11(s,1h),6.91(m,2h),3.09(m,4h),2.46(m,6h),2.24(s,3h)

2.2.通過結(jié)晶法制備

將50g的實施例1.2中得到的2-(甲磺?；?噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4a)溶于500ml乙腈中，在25℃下加入50ml的三氟乙酸和45g的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式9)。將所得混合物加熱回流1小時。反應完成后，在室溫下用飽和nahco3水溶液中和反應溶液。將所得固體過濾，用500ml水洗滌，用暖風干燥以得到70g(收率：94％)的題述化合物2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式3)。

實施例3.n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制備

3.1.4-氯-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(式2)的制備

在將實施例2中得到的150g(0.44mol)的2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式3)溶解在600ml乙腈中后，將反應混合物加熱至75℃。向其中加入124ml用150ml乙腈稀釋的三氯氧磷(pocl3)，將反應混合物在75℃下攪拌1小時。反應完成后，將反應混合物冷卻至25℃，向反應溶液中緩慢加入1.5l的0℃-4℃的冷卻水。然后，在將反應溫度保持在20℃以下的同時，向反應溶液中加入溶解在750ml水中的263g氫氧化鈉并將所得混合物在25℃下攪拌1小時。將所得固體過濾，用1.5l水洗滌，并在50℃下干燥，得到180g(產(chǎn)率：114％)的式2的化合物的第一粗產(chǎn)物。

將180g的第一粗產(chǎn)物溶于3.0l二氯甲烷和甲醇(體積比3:2)的混合溶劑中，所得溶液在25℃下攪拌1小時。然后，將攪拌的溶液通過硅藻土過濾以除去異物，并將濾液在減壓下蒸餾。向所得殘余物中加入1.5l丙酮和水的混合溶劑(體積比8:2)，將混合物在25℃下攪拌2小時。將所得固體過濾并在50℃下干燥以得到125g(產(chǎn)率：79％)的題述化合物4-氯-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(式2)，為黃色固體。

熔點：179℃-181℃

ms質(zhì)譜：m/z＝360.11(m+1)

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.36(dd,1h),7.61(d,2h),7.38(dd,1h),6.92(d,2h),3.06(m,4h),2.46(m,4h),2.21(s,3h)

3.2.n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制備

將實施例3.1中獲得的100g(0.28mol)的4-氯-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-胺(式2)和54.5g(0.33mol)的n-(3-羥基)丙烯酰胺(式8)加入到將115.2g(0.83mol)的碳酸鉀溶解在150ml水和900ml乙腈中得到的溶液中。將所得混合物加熱回流并攪拌6小時。反應完成后，將反應混合物冷卻至30℃以下，向其中加入2.0l水，將混合物在15℃-20℃下攪拌15小時。將所得固體過濾，用300ml乙腈和水的混合溶劑(體積比1:2)洗滌，干燥以得到113g(產(chǎn)率：84％)的式1的題述化合物n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)。

熔點：203℃-205℃

質(zhì)譜：m/z＝487.19(m+1)

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),9.24(s,1h),8.27(d,1h),7.71(d,1h),7.64(d,1h),7.49-7.41(m,3h),7.32(d,1h),7.07(dd,1h),6.71(d,2h),6.42(dd,1h),6.28(dd,1h),5.78(dd,1h),2.99(t,4h),2.43(t,4h),2.21(s,3h)

ii.n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制備-(2)

實施例4.2-(氯)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4b)的制備

將150g(0.73mol)的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(式5a)溶解在1.2l四氫呋喃和水的混合溶劑(體積比4:1)中，向其中加入將70g氫氧化鈉溶于300ml水中得到的溶液。將所得混合物加熱至40℃，然后攪拌4小時。將反應溶液冷卻至35℃，向反應溶液中加入83.6ml乙酸，然后攪拌2小時。將所得固體過濾，用1.5l水洗滌，然后干燥以得到120g(收率：89％)題述化合物2-(氯)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4b)。

¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.53(brs,1h),8.24(d,1h),7.38(d,1h)

實施例5.2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式3)的制備

將100g的實施例4中獲得的2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式4b)溶于1l乙醇中，在25℃下向其中加入102g的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(式9)和92ml乙酸。將所得混合物加熱回流6小時。反應完成后，在70℃下向反應溶液中滴加300ml三乙胺。將反應溶液冷卻至30℃，過濾。將所得殘余物用1l乙醇洗滌，用暖風干燥以得到127g(收率：70％)的題述化合物2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式3)。

實施例6.n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)的制備

根據(jù)與實施例3相同的程序，通過使用實施例5中得到的2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮(式3)制備n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(式1)。