一種胞嘧啶中間體3，3-二乙氧基丙腈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)與醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種胞嘧啶中間體3,3-二乙氧基丙腈 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3, 3-二乙氧基丙腈是合成胞嘧啶的重要原料，而胞嘧啶是重要的合成中間體，用 于合成胞苷、拉米夫定、胞苷酸等核苷類藥物，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)空間巨大。
[0003] 3, 3-二乙氧基丙腈的結(jié)構(gòu)如式V :
[0005] 目前，在工業(yè)上合成3, 3-二乙氧基丙腈的方法是：以乙腈為原料，在過量甲醇鈉 或乙醇鈉作用下，和甲酸乙酯反應(yīng)，得到腈基乙醛鈉鹽，腈基乙醛鈉鹽和過量的酸乙醇反 應(yīng)，得到1，3-二乙氧基丙腈。這個(gè)方法的缺點(diǎn)是用到大量的甲醇鈉和酸乙醇（HCl/EtOH)， 增加了反應(yīng)步驟，提高了成本，環(huán)境污染大。隨著國(guó)家對(duì)于環(huán)境保護(hù)更嚴(yán)格的管控，限制了 該方法的進(jìn)一步應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈 的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈的制備方法，包括以 下步驟：步驟1 :以乙腈為原料，在催化劑的作用下，與，過氧化叔丁醇（TBHP)反應(yīng)，繼而 和一氧化碳?xì)怏w發(fā)生羰基化反應(yīng)，得到腈基乙醛；步驟2 :腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用 下，與乙醇反應(yīng)得到3，3-二乙氧基丙腈。
[0008] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)包括：
[0009] 所述的催化劑是三氯化鐵。
[0010] 所述的催化劑的量是10mol%〇
[0011] 用此方法得到的3,3_二乙氧基丙腈，和尿素發(fā)生縮合反應(yīng)，用于制備胞嘧啶，合 成效果好，胞嘧啶質(zhì)量高。說明了 3,3_二乙氧基丙腈品質(zhì)的可靠。
[0012] 其反應(yīng)歷程為：
[0014] 反應(yīng)機(jī)理：
[0015] 該反應(yīng)不同于現(xiàn)有方法中靠強(qiáng)堿奪取乙腈氫質(zhì)子的反應(yīng)機(jī)理，而是利用自由基反 應(yīng)機(jī)理奪取乙腈氫質(zhì)子，得到乙腈自由基，繼而和一氧化碳發(fā)生羰基化反應(yīng)，直接得到腈基 乙醛（IV)。腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，生成3, 3-二乙氧基丙腈（V)。
[0016] 具體為取3,3_二乙氧基丙腈（50(^，3.6111〇1)，尿素（2358,3.9111〇1)，加入到甲苯 (1L)中，加入氫氧化鈉（140g，3. 6mol)，回流反應(yīng)12小時(shí)，降至室溫，將反應(yīng)液真空濃縮，溶 于熱水，加冰醋酸調(diào)pH至7.0,有固體結(jié)晶出來，過濾，用水重結(jié)晶得白色結(jié)晶350g，即為胞 嘧啶，收率89%。
[0017] 本發(fā)明提供的合成方法，乙腈羰基化步驟中，不需要過量的甲醇鈉或乙醇鈉，條件 為溫和的中性條件；將酸化步驟中過量的酸乙醇，改變?yōu)?0%的酸乙醇，降低了成本，更加 安全環(huán)保。反應(yīng)僅需要兩步，路線短，不需要使用過量的甲醇鈉和酸乙醇，操作簡(jiǎn)便，易于產(chǎn) 業(yè)化。該方法以乙腈為原料，在催化量三氯化鐵的作用下，與氧化劑TBHP反應(yīng)，繼而和C0 氣體發(fā)生羰基化反應(yīng)，得到腈基乙醛，腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，得到3,3_二乙 氧基丙腈。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明。
[0019] 實(shí)施例1 :
[0020] 過氧化叔丁醇（5mL，52mmol)，三氯化鐵（0. 84g，5. 2mmol)和乙腈（10mL)加入到反 應(yīng)罐中，通入一氧化碳?xì)怏w，保持壓力為5-10個(gè)大氣壓，加熱到120°C，反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳?xì)怏w排掉，過濾，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮，得 到腈基乙醛。
[0021] 腈基乙醛不需要進(jìn)一步純化，直接加入乙醇（10mL)和酸乙醇（lmL)，室溫?cái)嚢?，?應(yīng)8小時(shí)，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)，收 率 76%〇
[0022] 實(shí)施例2 :
[0023] 過氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化鐵（8. 4g，52mmol)和乙腈（100mL)加入到 反應(yīng)罐中，通入一氧化碳?xì)怏w，保持壓力為5-10個(gè)大氣壓，加熱到120°C，反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳?xì)怏w排掉，過濾，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮， 得到腈基乙醛。
[0024] 腈基乙醛不需要進(jìn)一步純化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室溫?cái)嚢瑁?反應(yīng)8小時(shí)，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率79%。
[0025] 實(shí)施例3 :
[0026] 過氧化叔丁醇（500mL，5. 2mol)，三氯化鐵（84g，520mmol)和乙腈（1L)加入到反應(yīng) 罐中，通入一氧化碳?xì)怏w，保持壓力為5-10個(gè)大氣壓，加熱到120°C，反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，降至室溫，將剩余的一氧化碳?xì)怏w排掉，過濾，將母液真空濃縮，得到腈基乙醛。
[0027] 腈基乙醛不需要進(jìn)一步純化，直接加入乙醇（500mL)和酸乙醇（50mL)，室溫?cái)嚢瑁?反應(yīng)8小時(shí)，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V) 收率77%。
[0028] 實(shí)施例4 :
[0029] 3,3_ 二乙氧基丙腈（500g，3. 6mol)，尿素（235g，3. 9mol)，加入到甲苯（1L)中，加 入氫氧化鈉（140g，3. 6mol)，回流反應(yīng)12小時(shí)，降至室溫，將反應(yīng)液真空濃縮，溶于熱水，加 冰醋酸調(diào)pH至7. 0，有固體結(jié)晶出來，過濾，用水重結(jié)晶得白色結(jié)晶350g，即為胞嘧啶，收率 89%〇
[0030] 實(shí)施例5 :
[0031] 3,3_ 二乙氧基丙腈（50g，360mol)，尿素（23. 5g，390mol)，加入到甲苯（200L)中， 加入氫氧化鈉（14g，360mol)，回流反應(yīng)12小時(shí)，降至室溫，將反應(yīng)液真空濃縮，溶于熱水， 加冰醋酸調(diào)pH至7. 0,有固體結(jié)晶出來，過濾，用水重結(jié)晶得白色結(jié)晶35g，即為胞嘧啶，收 率 89%。
[0032] 實(shí)施例6 :
[0033] 過氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化鐵（4. 2g，26mmol)和乙腈（100mL)加入到 反應(yīng)罐中，通入一氧化碳?xì)怏w，保持壓力為5-10個(gè)大氣壓，加熱到120°C，反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳?xì)怏w排掉，過濾，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮， 得到腈基乙醛。
[0034] 腈基乙醛不需要進(jìn)一步純化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室溫?cái)嚢瑁?反應(yīng)8小時(shí)，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率71 %。
[0035] 實(shí)施例7 :
[0036] 過氧化叔丁醇（50mL，520mmol)，三氯化鐵（17g，104mmol)和乙腈（100mL)加入到 反應(yīng)罐中，通入一氧化碳?xì)怏w，保持壓力為5-10個(gè)大氣壓，加熱到120°C，反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后，降至室溫，將剩余的一氧化碳?xì)怏w排掉，過濾，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮， 得到腈基乙醛。
[0037] 腈基乙醛不需要進(jìn)一步純化，直接加入乙醇（50mL)和酸乙醇（10mL)，室溫?cái)嚢瑁?反應(yīng)8小時(shí)，將母液轉(zhuǎn)移到茄形瓶中，真空濃縮，殘留液精餾，得到3, 3-二乙氧基丙腈（V)， 收率79%。
[0038] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種胞嘧啶中間體3, 3-二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1 :以乙腈為原料，在催化劑的作用下，與過氧化叔丁醇反應(yīng)，繼而和C0氣體發(fā)生 羰基化反應(yīng)，得到腈基乙醛； 步驟2 :腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，與乙醇反應(yīng)得到3,3_二乙氧基丙腈。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胞嘧啶中間體3, 3-二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，所述的催化劑是三氯化鐵。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，所述的催化劑的量是1Omo1 %。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種胞嘧啶中間體3,3_二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，過氧化叔丁醇與三氧化鐵的物質(zhì)的量比為10 :1，C0的壓力為5-10個(gè)大氣壓，反應(yīng)溫度 為120°C，反應(yīng)10小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種胞嘧啶中間體3, 3-二乙氧基丙腈的制備方法，其特征在 于，所述腈基乙醛與酸乙醇的物質(zhì)的量之比為10 :1，室溫反應(yīng)8小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種胞嘧啶中間體3，3-二乙氧基丙腈的制備方法，包括以下步驟：步驟1：以乙腈為原料，在催化劑的作用下，與,過氧化叔丁醇(TBHP)反應(yīng)，繼而和一氧化碳?xì)怏w發(fā)生羰基化反應(yīng)，得到腈基乙醛；步驟2：腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，與乙醇反應(yīng)得到3，3-二乙氧基丙腈。用此方法得到的3，3-二乙氧基丙腈，和尿素發(fā)生縮合反應(yīng)，用于制備胞嘧啶，合成效果好，胞嘧啶質(zhì)量高。該反應(yīng)不同于現(xiàn)有方法中靠強(qiáng)堿奪取乙腈氫質(zhì)子的反應(yīng)機(jī)理，而是利用自由基反應(yīng)機(jī)理奪取乙腈氫質(zhì)子，得到乙腈自由基，繼而和一氧化碳發(fā)生羰基化反應(yīng)，直接得到腈基乙醛。腈基乙醛在催化量的酸乙醇作用下，生成3，3-二乙氧基丙腈。
【IPC分類】C07C255/15, C07C255/17, C07D239/47, C07C253/30
【公開號(hào)】CN105399646
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510952136
【發(fā)明人】夏然, 孫莉萍, 陳磊山, 張偉
【申請(qǐng)人】新鄉(xiāng)學(xué)院
【公開日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日