一種5-氮雜胞嘧啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5?氮雜胞嘧啶的合成方法，包括以下步驟：(1)向密閉反應(yīng)裝置中加入雙氰胺、甲酸和催化劑對甲苯磺酸，加熱反應(yīng)后得到乳狀物；(2)用鹽酸精制步驟(1)得到的產(chǎn)物后即可得到5?氮雜胞嘧啶。本發(fā)明以利用高壓反應(yīng)釜，在對甲苯磺酸催化條件下，有效地降低了脒基脲甲酸鹽的脫水反應(yīng)溫度，直接利用體系內(nèi)的無水甲酸作為脫水劑，簡化了合成工藝的步驟，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，保證了產(chǎn)品至質(zhì)量，提高了產(chǎn)率，反應(yīng)收率以雙氰胺計高于80％。
【專利說明】
-種5-氮雜胞略暗的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種5-氮雜胞喀晚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-氮雜胞喀晚是化學(xué)合成氮雜糖巧類藥物的基礎(chǔ)原料。W5-氮雜胞喀晚為原料的 治療藥物有5-氮雜胞巧，商品名稱Vidaza。還有5-氮雜-2'-脫氧胞巧，商品名稱 Deci化bine。他們都屬于去甲基化藥物，具有獨特的甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的治療機制。其在 臨床上對于骨髓增生異常綜合征、髓性細胞白血病、鑲狀細胞性貧血、W及在一些實體腫瘤 中的療效已經(jīng)得到美國抑A的認證。
[0003] 在過去的臨床實踐中，5-氮雜胞巧類藥物的療效和安全性得到了不斷的驗證，其 適應(yīng)癥也隨著各種應(yīng)用研究的開展而延伸，逐漸用于多種不同的惡性腫瘤的治療，取得了 很好的治療效果。隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，人民生活方式的轉(zhuǎn)變W及人口老齡化進程的加速， 癌癥已經(jīng)成為繼屯、腦血管疾病之后排第二位的嚴重影響人民身體健康的非傳染性疾病。因 此綠色低成本的5-氮雜胞喀晚合成工藝的開發(fā)將有助于5-氮雜胞巧類藥物更進一步的臨 床應(yīng)用研究開展，同時有效降低我國惡性腫瘤患者治療的成本。
[0004] 最早關(guān)于5-氮雜胞喀晚的報道是化undmann等人在1954年報道的一種方法 (Grundmann et al.Zur Kenntnis der Amino-triazine Chemische Berichte，1954(87)， 19-23。）：將雙氯胺和甲酸直接混合后，在燒瓶中在130°C的條件下反應(yīng)3小時后，得到大量 的糊狀固體，加入乙醇洗涂，最后得到5-氮雜胞喀晚(化學(xué)反應(yīng)式如下），運一方法的收率不 足20%，而且在反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的雙氯胺共聚物，難W分離提純。
[0005]
[0006] 另外一種方案是利用脈基脈與原甲酸S乙醋反應(yīng)(PCT專利，Bigatti ,Ettore et al，W02010017374.美國專利，Bigatti，E〇et al. ;US201035354;捷克專利，Piskala, Alois et al.CZ269077)，在DMF中回流獲得5-氮雜胞喀晚，運一反應(yīng)的收率可W達到28%。郭剛等 人（G.Guo,Synthesis and antiproliferative activities of 5-azacytidine analogs in human leukemia cells,molecules, 13(7),2008,1487-1500)利用原甲酸S甲醋為原料 可W獲得85%的收率。但反應(yīng)過程中用了化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定且不屬于大宗市售原料的脈基 脈，相對合成成本高昂（化學(xué)反應(yīng)式如下）。
[0007
[0008] Niedballa等（Niedballa U,and Vobr H.A General Synthesis of N-glycosides V.Synthesis of 5-Azacytidines.Journal of Organic Chemistry,1974, 39，3762-3764.) W雙臘胺和甲酸為原料在乙酢中140°C回流化，得到5-氮雜胞喀晚，產(chǎn)率 34.6% (化學(xué)反應(yīng)式如下）。運一方案使用了=種原料，后續(xù)副產(chǎn)品難W循環(huán)利用。
[0009]
[0010] V UJ J 丄11丄、V U J J 丄11丄,O . IY . nil 丄 mp 丄 UVCU aiiu 〇|^〇丄〇1^ 丄 c ±〇r the Synthesis of 5-Azacytidine:An Antineoplastic Drug,Organic Process Researchfe Development ,17(2) ,2013,303-306,張文生等，5-氮雜胞喀晚合成工藝，武漢大學(xué)學(xué)報(理 學(xué)版），2003,49(4) ,454-456)等人采用兩步法工藝，W雙氯胺和甲酸為原料，先反應(yīng)獲得中 間產(chǎn)物脈基脈甲酸鹽，純化后脫水制備5-氮雜胞喀晚(化學(xué)反應(yīng)式如下），合成收率可W達 到60 %。
[0011]
[0012] 近幾年，隨著國際整體精細化工產(chǎn)業(yè)向我國轉(zhuǎn)移，我國的醫(yī)藥原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅 速，國內(nèi)的氮雜胞巧類藥物的產(chǎn)量逐年上升。目前采用的工藝基本上是W雙氯胺和甲酸為 原料，選擇合適的溶媒進行液相合成。但在反應(yīng)過程中產(chǎn)生的有機廢物及廢水較多，環(huán)境污 染壓力大。尤其是其最終產(chǎn)品精制過程中使用大量的酒精，對工藝安全控制和廢液處理都 難度增大。因此綠色低排放是當(dāng)前此類原料藥物合成新工藝開發(fā)的主要研究方向。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的就是為了解決上述問題，提供一種5-氮雜胞喀晚的合成方法，它具 有投料簡便，副反應(yīng)少，生產(chǎn)成本低，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)優(yōu)點。
[0014] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0015] -種5-氮雜胞喀晚的合成方法，包括W下步驟：
[0016] (1)向密閉反應(yīng)裝置中加入雙氯胺、甲酸和催化劑對甲苯橫酸，加熱反應(yīng)后得到乳 狀物；
[0017] (2)用鹽酸精制步驟(1)得到的產(chǎn)物后即可得到5-氮雜胞喀晚。
[0018] 具體的化學(xué)反應(yīng)式如下：
[001
[0020] 優(yōu)選:所述步驟(1)在高壓反應(yīng)蓋中進行。
[0021] 優(yōu)選:所述甲酸與雙氯胺的投料質(zhì)量比為(1-2): (2-4)，更優(yōu)選3:5。
[0022] 優(yōu)選:所述甲苯橫酸的加入量是雙氯胺質(zhì)量的0.1 %-0.5%，更優(yōu)選0.2%。
[0023] 優(yōu)選:所述甲酸的質(zhì)量分數(shù)為98%-99.5%。
[0024] 優(yōu)選:步驟(1)中的反應(yīng)條件:反應(yīng)溫度為100-120°C(更優(yōu)選:IO(TC),反應(yīng)時間為 1-2小時(更優(yōu)選:1.5小時）。
[0025] 優(yōu)選:所述步驟(2)中鹽酸的質(zhì)量分數(shù)為5%，所述鹽酸的投料體積與步驟(1)中甲 酸投料體積比為(7-10):1(更優(yōu)選:8:1)，所述熱風(fēng)烘箱干燥的溫度為80-85°C。
[0026] 優(yōu)選:所述步驟(2)的具體步驟:將步驟(1)得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)蓋中，加入稀鹽 酸，加熱回流至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入氨水調(diào)節(jié) 抑后，析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚。
[0027] 優(yōu)選:所述氨水的質(zhì)量分數(shù)為30%，調(diào)節(jié)pH至5-7(更優(yōu)選pH為6)。
[0028] 優(yōu)選，所述甲酸、雙氯胺、對甲苯橫酸、鹽酸、氨水均為化學(xué)純。
[0029] 本發(fā)明W甲酸、雙氯胺為原料，對甲苯橫酸為催化劑，采用高壓反應(yīng)裝置，利用甲 酸和雙氯胺反應(yīng)過程中產(chǎn)生的熱量升高蓋體壓力，降低了甲酸體系的反應(yīng)溫度，避免了雙 氯胺的聚合副反應(yīng)的發(fā)生。母液可W循環(huán)利用，實現(xiàn)整個合成工藝的綠色化。
[0030] 甲酸與雙氯胺反應(yīng)生成5-氮雜胞喀晚從反應(yīng)動力學(xué)的角度上分為兩步，首先是雙 氯胺在酸性條件下氯基水化生成脈基脈，然后脈基脈再與甲酸發(fā)生分子間脫水合環(huán)反應(yīng)生 成5-氮雜胞喀晚。反應(yīng)的第一步需要水作為反應(yīng)物質(zhì)，而第二步甲酸和脈基脈之間會脫去 兩分子的水。如果體系內(nèi)水量過大，在強酸性條件下，氯基會進一步水解為簇基使得雙氯胺 在高溫條件下分解成氨。因此本發(fā)明加入了對甲苯橫酸作為脫水和水解的共同催化劑，提 高了反應(yīng)第二部縮合脫水的效率，直接利用第二步脫水產(chǎn)生的水參與第一步雙氯胺水化， 同時避免了體系可能副反應(yīng)的發(fā)生。
[0031] 現(xiàn)有技術(shù)中通常采用兩步法進行合成，首先甲酸與雙氯胺制備脈基脈甲酸鹽，然 后脈基脈甲酸鹽在高溫或乙酢等強脫水劑存在的條件下脫水得到5-氮雜胞喀晚。其中由于 脈基脈甲酸鹽本身穩(wěn)定性不足，氯基水解副產(chǎn)品多，因此最終整體收率偏低。
[0032] 本發(fā)明將兩步反應(yīng)合二為一，一方面簡化了投料程序，提高了生產(chǎn)效率，另一方面 加入的無水甲酸中微量的水引發(fā)雙氯胺水化為脈基脈后，利用無水甲酸本身作為脫水劑， 在對甲苯橫酸催化條件下脫水生產(chǎn)5-氮雜胞喀晚，脫出的水進一步促進雙氯胺水化，對水 解過程起到了促進加保護的雙重作用，降低生產(chǎn)成本，減少副反應(yīng)生成，提高了反應(yīng)產(chǎn)率及 產(chǎn)物純度。
[0033] 本發(fā)明的有益效果是，
[0034] 1、本發(fā)明W利用高壓反應(yīng)蓋，在對甲苯橫酸催化條件下，有效地降低了脈基脈甲 酸鹽的脫水反應(yīng)溫度，直接利用體系內(nèi)的無水甲酸作為脫水劑，簡化了合成工藝的步驟，減 少了副反應(yīng)的發(fā)生，保證了產(chǎn)品至質(zhì)量，提高了產(chǎn)率，反應(yīng)收率W雙氯胺計高于80%。
[0035] 2、本發(fā)明在無水甲酸輕微過量的情況下，可W有效地提高雙氯胺轉(zhuǎn)化收率，極大 地降低5-氮雜胞喀晚的生產(chǎn)成本。
[0036] 3、整個反應(yīng)在封閉的反應(yīng)體系中進行，生產(chǎn)過程中幾乎無=廢排放，提純工藝過 程產(chǎn)生的廢液通過濃縮冷卻可W分離出氯化錠。少量外排廢水易于生化降解處理。
【附圖說明】
[0037] 圖1是本發(fā)明實施例1合成產(chǎn)物的IH NMR譜圖；
[0038] 圖2是本發(fā)明實施例1合成產(chǎn)物的FTIR譜圖；
[0039] 圖3是本發(fā)明實施例1合成產(chǎn)物的高效液相色譜圖，色譜條件:檢測波長317nm，流 動相純甲醇，測試樣品純度高于95 % ;
[0040] 圖4是本發(fā)明對比例2合成產(chǎn)物的高效液相色譜圖，色譜條件:檢測波長317nm，流 動相純甲醇，測試樣品純度高于95 %。
【具體實施方式】
[0041] 下面結(jié)合附圖與實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0042] 實施例1
[0043] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑(0.0 OSKg )。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至110°C，反應(yīng)結(jié)束 后，緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[0044] (2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.8kg (W雙氯胺計收率為85%)。
[0045] 由圖1和圖2可W看出，本發(fā)明制備的產(chǎn)物為5-氮雜胞喀晚，由圖3得出，通過高效 液相色譜圖可W看出純度高于95%。
[0046] 實施例2
[0047] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(98% ) 1.3Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯橫 酸催化劑(〇.〇〇5Kg)。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至IOCTC，反應(yīng)結(jié)束后， 緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[004引（2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)抑至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.65kg (W雙氯胺計收率為80%)。
[0049]由圖4得出，通過高效液相色譜圖可W看出純度高于95%。
[00加]實施例3
[0051 ] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5% )2. OKg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑(0.0 OSKg )。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至120°C，反應(yīng)結(jié)束 后，緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[0052] (2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.8kg (W雙氯胺計收率為85%)。
[0化3] 實施例4
[0054] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑〇.〇〇25Kg。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至Iior，反應(yīng)結(jié)束后， 緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[005引（2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚1.化g (W雙氯胺計收率為58%)。
[0056] 實施例5
[0057] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5% ) 1.5Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑0.0IKg。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至110°C，反應(yīng)結(jié)束后，緩 慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[005引（2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.化g (W雙氯胺計收率為81%)。
[0化9] 實施例6
[0060] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5%) 1.5Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑0.0 OSKg。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至反應(yīng)溫度，反應(yīng)結(jié)束 后，緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[0061 ] (2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至50L玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至5,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.4kg (W雙氯胺計收率為72%)。
[0062] 實施例7
[0063] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑〇.〇〇5Kg。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至Iior，反應(yīng)結(jié)束后， 緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[0064] (2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至7,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.8kg (W雙氯胺計收率為85%)。
[00化]實施例8
[0066] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(98% ) 1.5Kg、雙氯胺2. SKg和對甲苯橫 酸催化劑O. 〇〇5Kg。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至11(TC，反應(yīng)結(jié)束后，緩 慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[0067] (2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.4kg (W雙氯胺計收率為72%)。
[006引實施例9
[0069] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑(〇.〇〇5Kg)。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至100°C，反應(yīng)結(jié)束 后，緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[0070] (2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.Okg (W雙氯胺計收率為60%)。
[OOW 實施例10
[0072] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、雙氯胺2.5Kg和對甲苯 橫酸催化劑(0.0 OSKg )。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至130°C，反應(yīng)結(jié)束 后，緩慢降低反應(yīng)溫度至室溫，得到白色固體。
[007引（2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚2.8kg (W雙氯胺計收率為85%)。
[0074] 對比實驗1
[0075] (1)向IOL高壓反應(yīng)蓋中依次加入無水甲酸(98%)1.5Kg、雙氯胺2.5Kg，未加催化 劑。在密封攬拌狀態(tài)下，將反應(yīng)蓋加壓并緩慢升溫至13(TC，反應(yīng)結(jié)束后，緩慢降低反應(yīng)溫度 至室溫，得到白色固體。
[0076] (2)將所述白色固體轉(zhuǎn)移至5化玻璃反應(yīng)蓋中，加入IOL質(zhì)量濃度為5%稀鹽酸。加 熱回流30分鐘至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶蓋，濾液在結(jié)晶蓋加入30%氨 水調(diào)節(jié)pH至6,析出白色晶體，離屯、分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可得到5-氮雜胞喀晚1.1kg (W雙氯胺計收率為33%)。
[0077] 對比實驗2
[007引 （1)在1000 mLS口燒瓶中加入99. %無水甲酸IOOmL，然后分批加入雙氯胺84g，升 溫至118-120°C反應(yīng)3小時，然后在得到的白色粘稠物中加入100mL 95%乙醇，攬拌均勻后 過濾出沉淀，烘干后研碎，攤成薄層，放入烘箱內(nèi)145°C下烘烤2小時，得到白色固體。
[0079] (2)將上一步得到的粗產(chǎn)品在1000血燒瓶中加入300mL5 %的稀鹽酸，加熱回流，活 性炭脫色處理后，趁熱過濾，濾液用30%氨水條件pH至6.冷卻靜置，析出大量的白色結(jié)晶。 過濾，洗涂，烘干后得到60.3g 5-氮雜胞喀晚（W雙氯胺計收率54% )。
[0080] 結(jié)果表明：采用本發(fā)明的技術(shù)方案合成5-氮雜胞喀晚在綜合收率和成本明顯優(yōu)于 現(xiàn)有的文獻報道的生產(chǎn)工藝。實施例與對比例相比，說明本發(fā)明技術(shù)方案的核屯、在于甲苯 橫酸催化劑的使用，有效地降低了脈基脈甲酸鹽的脫水反應(yīng)溫度，直接利用體系內(nèi)的無水 甲酸作為脫水劑，使得雙氯胺的水化反應(yīng)與脈基脈甲酸鹽的脫水反應(yīng)在水熱條件下可W協(xié) 同進行。簡化了合成工藝的步驟，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，保證了產(chǎn)品至質(zhì)量，提高了產(chǎn)率，反 應(yīng)收率W雙氯胺計高于80%。
[0081]上述雖然結(jié)合附圖對本發(fā)明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發(fā)明保護范 圍的限制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不 需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護范圍W內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種5-氮雜胞啼啶的合成方法，其特征是:包括以下步驟： (1) 向密閉反應(yīng)裝置中加入雙氰胺、甲酸和催化劑對甲苯磺酸，加熱反應(yīng)后得到乳狀 物； (2) 用鹽酸精制步驟(1)得到的產(chǎn)物后即可得到5-氮雜胞嘧啶。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是:所述步驟(1)在高壓反應(yīng)釜中進行。3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是:所述甲酸與雙氰胺的投料質(zhì)量比為（1-2): (2_4)〇4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是：所述甲苯磺酸的加入量是雙氰胺質(zhì)量的 0·1%-0·5%〇5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是:所述甲酸的質(zhì)量分數(shù)為98%-99.5 %。6. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是：步驟（1)中的反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度為100-120°C，反應(yīng)時間為1-2小時。7. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是:所述步驟(2)中鹽酸的質(zhì)量分數(shù)為5%。8. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是:所述鹽酸的投料體積與步驟（1)中甲酸投 料體積比為(7-10): 1。9. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是:所述步驟(2)的具體步驟:將步驟（1)得到 的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，加入稀鹽酸，加熱回流至溶液變澄清，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié) 晶釜，濾液在結(jié)晶釜加入氨水調(diào)節(jié)pH后，析出白色晶體，離心分離后，經(jīng)熱風(fēng)烘箱干燥即可 得到5-氮雜胞嘧啶。10. 如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征是:所述氨水的質(zhì)量分數(shù)為30 %。
【文檔編號】C07D251/16GK105837524SQ201610271929
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月28日
【發(fā)明人】陳紅余, 田永福, 孫風(fēng)程, 王科
【申請人】寧夏思科達生物科技有限公司