嘧啶酮化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的中間體式(A)化合物和式(B)化合物及其制備方法，所述式(I)化合物用于治療心血管疾病和炎性疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化。
【專利說(shuō)明】嘧啶酮化合物的制備方法
[00011 本申請(qǐng)是基于申請(qǐng)日為2011年05月17日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180035126.7(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?為PCT/US2011 /036821 )，發(fā)明名稱為"嘧啶酮化合物的制備方法"的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及制備一些嘧啶酮化合物的方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] WO 01/60805(SmithKline Beecham pic)公開(kāi)了一種新型啼啶酮化合物，尤其在 N1被取代的嘧啶酮化合物。
[0005] W0 01/60805公開(kāi)的嘧啶酮化合物為酶脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制 劑，并且預(yù)期其可用于治療，尤其主要和次要地預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈意外，例如動(dòng)脈粥樣硬化 導(dǎo)致的急性冠狀動(dòng)脈意外，包括外周血管動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管動(dòng)脈粥樣硬化。
[0006] 該嘧啶酮化合物的幾種制備方法還公開(kāi)在W0 01/60805中，尤其嘧啶酮核的烷基 化。該方法通常得到中等產(chǎn)率，因?yàn)橥榛奏ね说倪x擇性差。該化合物的制備還公開(kāi)在 TO 03/16287中。雖然該方法取得了提高的選擇性，但是其通常得到中等產(chǎn)率，尤其在公開(kāi) 的區(qū)域選擇性步驟中。
[0007] 本發(fā)明提供了迄今為止尚未公開(kāi)的，用于制備一些W0 01/60805公開(kāi)的嘧啶酮化 合物的尤其有利的方法。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 在第一方面中，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法:
[0010]
[0011] 共中：
[0012] r和Rb連同它們所連接的嘧啶環(huán)碳原子形成環(huán)戊基環(huán)；
[0013] R1為苯基，其未被取代或被1-3個(gè)氟基團(tuán)取代；
[0014] R2為被NR5R6取代的Cu-3)烷基;或
[0015] R2為Het-C(0-2)烷基，其中Het為5-至7-元含N雜環(huán)，其中N可被C(1- 6)烷基取代；
[0016] R3為苯基；
[0017] R4為苯基，其未被取代或被C(1-6)烷基或單氟-至全氟-C (1-4)烷基取代;且
[0018] R5和R6可相同或不同，為Ca-6)烷基；
[0019] 所述方法包括進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)以下反應(yīng)步驟：
[0020] (a)用甘氨酸的堿金屬鹽處理2-氧代環(huán)戊烷甲酸Cu-4)烷基酯，形成式(A)化合物
[0021] u
I 八，，
[0022] (b)通過(guò)用（i)或（ii)處理式(A)化合物，環(huán)化式(A)化合物，形成式(B)的六氫-1H- 環(huán)戊二稀并[d]啼啶-1-基）乙酸
[0023]
[0024] (i)硫氰酸鹽和
[0025] a)鹵代烷基硅烷和質(zhì)子源(例如水或醇），伴隨加熱，或
[0026] b)無(wú)水酸，伴隨加熱;或
[0027] (ii)三甲基硅烷基異硫氰酸酯，伴隨加熱；
[0028] (c)通過(guò)在堿金屬堿和/或堿金屬碳酸鹽的存在下，用硫代-烷基化試劑處理式(B) 化合物，形成式(C)的硫代-4-氧代_4,5,6,7_四氫-1H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-1-基）乙酸
[0029]
[0030] 其中η為0至3，
[0031 ]所述硫代-烷基化試劑為式(D)芐基衍生物
[0032]
[0033] 其中η為0至3且X為離去基團(tuán)；
[0034] (d)用胺、重金屬催化劑和氫氣處理式(Ε)醛
[0035]
[0036]形成式(F)仲胺 [0037]
[0038] (e)通過(guò)用羰基二咪唑和式(F)仲胺處理式(C)化合物并且加熱混合物，形成式（I) 化合物。
[0039] 本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括用于制備式（I)化合物的前述方法的幾種中間體，以及制 備所述中間體的方法，其包括一個(gè)或多個(gè)前述步驟。
[0040] 發(fā)明詳述
[0041] 對(duì)于本發(fā)明的目的，C(1-6)烷基(或者其可表示為(Q-C6)烷基，包括，例如，C (1-4)烷 基或Q-C4烷基)是指具有指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。例如，本文所用的術(shù)語(yǔ) "Cu-6)-烷基"是指具有至少1個(gè)且最多6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。該支鏈或直鏈烷基基團(tuán)的實(shí) 例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和 正己基，以及后3種正烷烴的支鏈類似物。
[0042]鹵是指氟、溴、氯或碘。當(dāng)該部分位于烷基基團(tuán)上時(shí)，可以存在1個(gè)或多個(gè)這四種鹵 基團(tuán)的任一種，或它們的多種。
[0043] 當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)〃單氟-至全氟-Cu-4)烷基〃時(shí)，其是指具有至少1個(gè)且最多4個(gè)碳原子的 烷基基團(tuán)，其在任一或所有碳上被至少1個(gè)氟基團(tuán)取代，并且可以具有最多2n+l個(gè)氟基團(tuán)， 其中η為碳數(shù)。實(shí)例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、五氟乙 基、2-(三氟甲基）乙基和九氟-叔丁基。三氟甲基為尤其有用的基團(tuán)，尤其當(dāng)存在于R4苯基 環(huán)的4位時(shí)。
[0044] 對(duì)于R1的苯基，如果其被氟取代，可以在環(huán)上的任何位置組合上存在1-3個(gè)氟基團(tuán) 于苯基環(huán)上。尤其有用的為4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基或2，3-二氟苯基基 團(tuán)，尤其更有用的為4-氟苯基、3，4，5-三氟苯基或2，3-二氟苯基基團(tuán)。
[0045] 對(duì)于R2,合適的5-至7-元含Ν雜環(huán)包括吡咯烷、哌啶和氮雜環(huán)庚烷。
[0046] &-6(例如Ch)醇包括具有至少1個(gè)且最多6個(gè)碳的，并被1、2或3個(gè)-0Η基團(tuán)取代的 支鏈或直鏈烷烴。實(shí)例包括，但不限于，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇、正丁醇、叔丁 醇、正戊醇、異戊醇和正己醇，及其支鏈類似物。
[0047] 在一些實(shí)施方式中，所述方法根據(jù)以下說(shuō)明進(jìn)行。
[0048]在步驟(a)中，2-氧代環(huán)戊烷甲酸烷基酯可市場(chǎng)上獲得。甲酯尤其有用并容易獲 得。甘氨酸的堿金屬鹽可為鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽，其可市場(chǎng)上獲得或從甘氨酸和合適的堿(例 如乙醇鈉)原位制備。鈉鹽尤其有用。該反應(yīng)在極性溶劑(例如低分子量醇(例如Cl-4醇，例如 乙醇、甲醇，和/或異丙醇)水溶液、酰胺溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮)或羧酸(例如乙酸）中進(jìn) 行。將反應(yīng)混合物加熱，例如，至50° -70°C達(dá)充足時(shí)間、通常短時(shí)間，例如幾小時(shí)左右，然后 通過(guò)常規(guī)方式后處理，以獲得（{2-[(甲基氧基)羰基]-1-環(huán)戊烯-1-基}氨基）甲基酯的堿金 屬鹽或以原樣溶液使用。
[0049] 對(duì)于制備式(B)的六氫-1H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-1-基）乙酸的環(huán)化步驟(b)，將式 (A)堿金屬鹽用以下兩種方法中的任一方法處理：
[0050] (i)用硫氰酸鹽例如硫氰酸銨或堿金屬硫氰酸鹽(例如硫氰酸鈉或硫氰酸鉀），以 及a)鹵代烷基硅烷和質(zhì)子源（例如水或醇（例如，(^-4醇，包括例如，甲醇）），在合適的溶劑 (例如酰胺溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮)或羧酸(例如乙酸））中，在升高的溫度(例如80°-120 °C)處理充足的時(shí)間，通常幾小時(shí);或b)無(wú)水酸(無(wú)機(jī)或有機(jī)酸），例如無(wú)水鹽酸或甲磺酸，伴 隨加熱(例如如上述(a))處理;或
[0051] (ii)用異硫氰酸三甲基硅烷基酯，伴隨加熱(例如如上述(i))處理。
[0052] 使用硫氰酸鹽的方法是尤其合適的。在該方法中，用硫氰酸鹽處理后，通常會(huì)用鹵 代烷基硅烷和質(zhì)子源處理，或用無(wú)水酸處理，盡管這些試劑可以以任何順序組合。通過(guò)任何 環(huán)化方法，在加熱混合物(通常為幾小時(shí))后，將其冷卻，并通過(guò)常規(guī)方法分離和純化產(chǎn)物。 [0053] 通過(guò)用硫代-烷基化試劑處理六氫-1H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-1-基）乙酸制備式(C) 硫醇[步驟(c)]，所述硫代-烷基化試劑為未取代的或取代的式(D)芐基部分。式(D)可以具 有任何合適的離去基團(tuán)(X)，其例如Cl、Br、I或-0S02R基團(tuán)，其中R為烷基(例如，&-6烷基）、 全氟烷基(例如三氟甲基)或芳香基團(tuán)（例如苯基）。將酸(B)在合適的極性溶劑(例如水和低 分子量醇）中攪拌，然后用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿處理。例如，加入堿金屬堿(例如NaOH或Κ0Η)和/或 堿金屬碳酸鹽(例如Na2C03SK2C03)。將該混合物維持或在低溫度，例如20° -50°C加熱，并加 入芐基衍生物，繼續(xù)加熱合適的時(shí)間，通常幾小時(shí)。通過(guò)常規(guī)方法回收產(chǎn)物;加入低分子量 有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(例如，甲酸、硫酸或磷酸)可以促進(jìn)結(jié)晶。
[0054] 在步驟(d)中，需要用于形成式（I)中的酰胺基團(tuán)的仲胺(F)由醛(E)制備，其通過(guò) 在重金屬催化劑(例如鈀和氫氣）的存在下，在合適的溶劑(例如芳香溶劑(例如甲苯）、酮溶 劑(例如甲基異丁基酮)或乙酸烷基酯溶劑(例如乙酸異丙酯））中用合適的取代的胺處理所 述醛進(jìn)行。合適的胺為式(&-3)NR5R6的亞烷基二胺，其中R 5和R6如式（I)所限定，以及式Het- C(o-2)烷基，其中Het為5-至7-元含N雜環(huán)，且其中N可被Cu-6)烷基取代。當(dāng)氫化完成時(shí)，通過(guò) 常規(guī)方法回收產(chǎn)物(其可以留在溶液中使用）。
[0055] 最后一步，步驟(e)將典型地包括在非質(zhì)子性溶劑中，用羰基二咪唑處理化合物 (C)，然后將混合物與胺(F)混合，并加熱該混合物。因此，步驟(e)合適地如下進(jìn)行：首先在 合適的非質(zhì)子性溶劑(例如芳香溶劑(例如甲苯），酮溶劑(例如甲基異丁基酮)或乙酸燒 基酯溶劑(例如乙酸異丙酯））中，用羰基二咪唑處理步驟(c)中制備的硫醇(C)，并加熱該溶 液?；蛘?，硫醇(C)可以以任何順序與這些試劑混合。該步驟形成咪唑中間體，其不被分離， 而是直接加入至步驟(d)中制備的仲胺(F)的溶液中。將該溶液加熱至例如，80° -100 °C左 右，直至常規(guī)檢測(cè)顯示反應(yīng)已經(jīng)完成。通過(guò)常規(guī)方法分離產(chǎn)物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，咪唑 中間體可以被分離，用于與胺(F)的后續(xù)反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在該步驟中組合使用羰基二咪唑和 胺如所期望地降低或除去了硫醇(C)中殘留的硫代-烷基化試劑(例如(D))(在一些實(shí)施方 式中，低于lppm(D))。在一些實(shí)施方式中，甲醇用作分離產(chǎn)物過(guò)程中的溶劑，并且可以提高 產(chǎn)率和/或純度。本發(fā)明包括式（I)化合物的甲醇溶劑合物，其在使用甲醇作為溶劑的分離 中形成。
[0056] 在一方面中，本發(fā)明涉及新的式(A)化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制備式 (A)化合物的方法，包括上述步驟(a)。
[0057] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及新的式(B)化合物。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制 備式(B)化合物的方法，包括上述步驟(a)和(b)。
[0058] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制備式(C)化合物的方法，包括上述步驟(a)、（b)和 (c) 〇
[0059] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，包括上述步驟(a)-(c)。
[0060] 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，包括上述步驟(a)-(e)。
[0061] 本文參考的所有出版物(包括但不局限于公開(kāi)的專利申請(qǐng)和專利）以其整體引入 作為參考。 實(shí)施例
[0062] 實(shí)施例1:( {2-[(甲基氧基)羰基]-1-環(huán)戊烯-1-基}氨基)乙酸鈉的制備
[0063]
υ N:a
[0064] 將甘氨酸鈉鹽（69.64g，1.02eq)和工業(yè)用甲醇化酒精（"IMS"）（變性乙醇級(jí)） (800mL)混合并攪拌。然后加入水(40mL)至該漿液中。然后加入氧代環(huán)戊酮甲酸甲酯（100g， 1 .OOeq)，并將漿液加熱至60°C ±3°(：。2小時(shí)后，經(jīng)40分鐘將漿液冷卻至20°C ±3°C，陳化30 分鐘，然后過(guò)濾。將濾餅用工業(yè)用甲醇化酒精(2x200mL)洗滌，脫水(deliquored)，然后在70 °C減壓下在烘箱中繼續(xù)干燥，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(139.8g，89%)。
[0065] 4 NMR(d4 Me0D)Sl.80(2H，五重峰），2.49(2H，t)，2.56(2H，t)，3.63(3H，s)，3.75 (2H，s)。
[0066] 實(shí)施例2: (4-氧代-2-硫代-2，3，4，5，6，7_六氫_1Η_環(huán)戊二烯并[d]嘧啶_1_基）乙 酸的制備
[0067] ~
Kjn
[0068] 在氮?dú)鈿夥障?，將（{2-[(甲基氧基)羰基]-1-環(huán)戊烯-1-基}氨基）乙酸鈉(60g)和 硫氰酸鈉（26.6g)在N-甲基吡咯烷酮（240ml)和水（2.94ml)中攪拌。加入三甲基氯硅烷 (73.8g)，并將混合物加熱至117 ± 3°C。在此溫度3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至90°C，并加 入水(480ml)。將混合物冷卻至2°C，并通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物。將其用水(2x120ml)然后用丙酮 (2x60ml)洗滌，并在60°C減壓下在烘箱中干燥，得到標(biāo)題化合物，其為米色固體（50.69g， 83%)</H NMR(d6 DMS0)S2.00(2H，五重峰），2.60(2H，t)，2.87(2H，t)，4.95(2H，寬s)，12.57 (1H，寬s)，13.26(lH，寬s)。
[0069] 實(shí)施例3:制備(4-氧代-2-硫代-2，3，4,5,6,7-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-1- 基）乙酸的另一方法
[0070]
[0071] 在氮?dú)鈿夥障略?0±3°C，經(jīng)45分鐘將2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯（750g)加入攪拌的 甘氨酸鈉鹽(528g)在N-甲基吡咯烷酮(4L)中的懸浮液中。將得到的酯用另一份N-甲基吡咯 烷酮（1.3L)洗滌，并將混合物在此溫度攪拌2小時(shí)。然后將混合物冷卻至20±3°C，并加入硫 氰酸鈉(599g)。經(jīng)45分鐘加入三甲基氯硅烷(2.01kg)，并經(jīng)45分鐘將反應(yīng)混合物用加熱套 加熱至123°C的溫度。在該加熱期間，反應(yīng)混合物變得粘稠，而且一些揮發(fā)物被蒸餾除去。該 反應(yīng)混合物的溫度上升至117 ± 3°C。將該反應(yīng)溫度維持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至90 ± 3 °C。加入水（10.5L)，并經(jīng)4小時(shí)將懸浮液冷卻至2 ±3°C，并且通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物。將產(chǎn)物用 水(2x2.3L)洗滌兩次，用丙酮（2x1.2L)洗滌兩次，并在真空中在60°C干燥，得到標(biāo)題化合 物，其為米色固體(92(^，77%);咕 NMR(d6 DMS0)S2.00(2H，五重峰），2.60(2H，t)，2.87(2H， 七），4.95(2!1，寬8)，12.57(1!1，寬8)，13.26(1!1，寬8)。
[0072] 實(shí)施例4:(2-{[(4-氟苯基）甲基]硫代}-4_氧代-4,5,6,7-四氫-1!1-環(huán)戊二烯并 [d]嘧啶-1-基）乙酸的制備
[0073]
[0074] 將（4-氧代-2-硫代-2,3,4,5,6,7-六氫-1!1-環(huán)戊二烯并[(1]嘧啶-1-基）乙酸 (30.0g，1. Oeq)在水（162mL)和異丙醇(30mL)的混合物中形成漿液。加入Κ0Η溶液(50 %水溶 液，28.3g，1.90eq)，然后加入水洗液（15mL)，形成溶液。然后加入K2⑶3(2.75g，0.15eq)，并 將溶液加熱至40±3°C。之后加入4-氟氯化芐（18.28,0.95叫），接著加入異丙醇洗液 (18mL)，并將反應(yīng)混合物在40 ± 3°C攪拌，直至認(rèn)為反應(yīng)完成（約2.5小時(shí)）。將反應(yīng)混合物冷 卻至20±3°C，并加入甲酸(3.18,0.569)，使得產(chǎn)物在30分鐘內(nèi)結(jié)晶。經(jīng)1小時(shí)加入第二批甲 酸（10.4g，1.7eq)，并將漿液在20 ± 3 °C攪拌至少1小時(shí)。將漿液過(guò)濾，分離產(chǎn)物，將其用水 (48mL)和異丙醇（12mL)的混合物洗滌兩次，然后用異丙醇(60mL)洗滌，并在真空中在50 °C 干燥，得到標(biāo)題化合物，其為米色固體(40.68,92%)。1!1匪1?((16 0130)61.95(2!1，111)，2.57 (2H，t)，2.85(2H，t)，4.4(2H，s)，4.7(2H，s)，7.15(2H，dd)，7.45(2H，dd)，~13·6(1Η， vbrs) 〇
[0075] 實(shí)施例5:N，N-二乙基4'-{[4'-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]甲基}-1，2_乙二胺的制備
[0076]
[0077] 將4'-(三氟甲基）-4-聯(lián)苯基甲醛（43.6kg，l.leq.，見(jiàn)WO 01/60805)、N，N-二乙基 乙二胺（21·2kg，l·15eq·)和5%鈀/碳（DegussaE101N/W，50%濕糊狀物，l·7kg)在甲苯 (138Kg)中的混合物在20 ± 3°C和50psi下氫化完全。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并用甲苯 (2x36.7kg)洗滌催化劑層。將溶液用水(84.8kg)洗滌，并在減壓下濃縮至大約85L。將該濃 縮物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步，實(shí)施例6。
[0078] 實(shí)施例6:N-[2-(二乙基氨基）乙基]-2-(2-{[(4-氟苯基）甲基]硫代}-4_氧代-4, 5,6,7-四氫-1!1-環(huán)戊二烯并[(1]嘧啶-卜基)4-{[4'-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]甲基}乙酰胺 的制備
[0079]
[0080] 6a.在氮?dú)庀?，將攪拌的羰基二咪唑?0.9kg，1.2eq.)在甲基異丁基酮（255kg)中 的漿液加熱至70±3°C。分批加入(2-{[(4_氟苯基）甲基]硫代}-4_氧代_4,5,6,7_四氫-1H- 環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-1-基）乙酸（53.0kg)，并將混合物在70 ±3°C攪拌，直至無(wú)起始物料剩 余。
[0081 ] 6b ·將來(lái)自6a的咪唑（imidazolide)中間體的懸浮液加入N，N-二乙基-Ν'- {[4 '- (三氟甲基)-4-聯(lián)苯基]甲基}-1，2-乙二胺(見(jiàn)實(shí)施例5)的溶液中，用甲基異丁基酮(43kg) 沖洗。將混合物加熱至92 ± 3°C，直至確定完全轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物在減壓下 濃縮至大約240L，然后冷卻至40至45°C，然后加入甲醇（105kg)。將溶液冷卻至20至25°C，得 到漿液，然后將其加熱至50°C，并保持30分鐘。將漿液以0.3°C/分鐘冷卻至2 ± 3°C，并保持 另外30分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，并用冷甲醇(5±3°C，2xl68kg)洗滌，然后在減壓下在47土 3°C干燥，得到標(biāo)題化合物，中間級(jí)，其為近白色固體(97.4kg未校正甲醇;90.9kg校正甲醇， 86%)。1!1 NMR(CDC13,大約1.9:1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物）δ〇·99(6Η，?)，2·10(2Η，πι)，2·50(4Η， q)，2·58/2.62(2H，2xt)，2.70/2.82(2H，2xt)，2.86(2H，t)，3.28/3.58(2H，2xt)，4.45/4.52 (2H，2xs)，4.68/4.70(2H，2xs)，4.61/4.93(2H，s)，6.95(2H，m)，7.31(2H，d)，7·31/7·37 (2H，2xm)，7.48/7.52(2H，d)，7.65(2H，m)，7.72(2H，m)。
[0082] 實(shí)施例7:制備(2-{[ (4-氟苯基）甲基]硫代}-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H環(huán)戊二烯 并[d]嘧啶-1-基）乙酸）的另一方法
[0083] 將（4-氧代-2-硫代-2,3,4,5,6,7-六氫-1!1-環(huán)戊二烯并[(1]嘧啶-1-基）乙酸 (20.0 g，1. Oeq)在水（112mL)和異丙醇（20mL)的混合物中形成漿液。加入NaOH溶液(50.9 % 水溶液，13.828，1.9969)，然后加入水洗液（1011^)，形成溶液。然后加入似2〇) 3(1.508， 0.16eq)，并將溶液加熱至40 ± 3°C。之后加入4-氟氯芐（13.4g，1.05eq)，然后加入異丙醇洗 液（12mL)，并將反應(yīng)混合物在40± 3°C攪拌，直至認(rèn)為反應(yīng)完成(約2.5小時(shí)）。將反應(yīng)混合物 冷卻至20±3°C，加入甲酸(2.4g，0.6eq)，使得產(chǎn)物在30分鐘內(nèi)結(jié)晶。經(jīng)1小時(shí)加入第二批甲 酸（6.9g，1.7eq)，并將漿液在20 ± 3 °C攪拌至少1小時(shí)。將漿液過(guò)濾，分離產(chǎn)物，將其用水 (32mL)和異丙醇(8mL)的混合物洗滌兩次，然后用異丙醇(40mL)洗滌，并在真空中在50°C干 燥，得到標(biāo)題化合物，其為米色固體(28·6g，97%th)。咕NMR(d6 DMS0)δ1·95(2Η，πι)，2·57 (2H，t)，2.85(2H，t)，4.4(2H，s)，4.7(2H，s)，7·15(2H，dd)，7.45(2H，dd)，~13·6(1Η， vbrs) 〇
[0084] 給出這些實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。通過(guò)參考權(quán)利要求可以確定 發(fā)明人保留的權(quán)利。
[0085] 綜上所述，本發(fā)明涉及以下具體技術(shù)方案：
[0086] 1.制備式（I)化合物的方法：
[0087]
[0088] 其中：
[0089] RlPRb連同它們所連接的嘧啶環(huán)碳原子一起形成環(huán)戊基環(huán)；
[0090] R1為苯基，其未被取代或被1至3個(gè)氟基團(tuán)取代；
[0091] R2為被NR5R6取代的C(1-3)烷基;或
[0092] R2為Het-C(o-2)烷基，其中Het為5-至7-元含N雜環(huán)，且其中N可以被C (1-6)烷基取代；
[0093] R3為苯基；
[0094] R4為苯基，其未被取代或被Cu-6)烷基或單氟-至全氟-Cu-4)烷基取代;且
[0095] R5和R6可相同或不同，為C(1-6)烷基；
[0096] 所述方法包括進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)以下反應(yīng)步驟：
[0097] (a)用甘氨酸的堿金屬鹽處理2-氧代環(huán)戊烷甲酸Cu-4)烷基酯，形成式(A)化合物
[0098]
[0099] (b)通過(guò)用以下試劑處理所述式(A)化合物，環(huán)化所述式(A)化合物，形成式(B)的 (4-氧代-2-硫代-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-1-基）乙酸
[0100]
[0101] (i)硫氰酸鹽和
[0102] a)鹵代烷基硅烷和質(zhì)子源，伴隨加熱，或
[0103] b)無(wú)水酸，伴隨加熱;或
[0104] (ii)三甲基硅烷基異硫氰酸酯，伴隨加熱；
[0105] (c)通過(guò)在堿金屬堿和/或堿金屬碳酸鹽的存在下，用硫代-烷基化試劑處理所述 式(B)化合物，形成式(C)的硫代-4-氧代-4,5,6,7-四氫-1!1-環(huán)戊二烯并[(1]嘧啶-1-基）乙
酸
[0106]
[0107] 其中η為0至3，
[0108] 所述硫代-烷基化試劑為式(D)的芐基衍生物
[0109]
[0110] 其中η為0至3且X為離去基團(tuán)；
[0111] (d)用胺、重金屬催化劑和氫氣處理式(Ε)的醛
[0112]
[0113]形成式(F)的仲胺
[0114]
[0115] (e)通過(guò)用羰基二咪唑和式(F)的仲胺處理所述式(C)化合物并加熱混合物，形成 式(I)化合物。
[0116] 2.式(A)化合物：
[0117] 〇
(八）。
[0118] 3.式(B)化合物：
[0119]
[0120] 4.制備式(A)化合物的方法：
[0121]
[0122] 包括技術(shù)方案1所限定的步驟(a)。
[0123] 5.制備式(B)化合物的方法：
[0124]
[0125] 包括技術(shù)方案1所限定的步驟(a)和(b)。
[0126] 6.制備技術(shù)方案1所限定的式(C)化合物的方法：
[0127]
[0128] 包括技術(shù)方案1所限定的步驟(a)、(b)和(c)。
[0129] 7 .制備技術(shù)方案1所限定的式（I)化合物的方法，包括技術(shù)方案1所限定的各個(gè)步 驟(a)-(c)〇
[0130] 8.制備技術(shù)方案1所限定的式（I)化合物的方法，包括技術(shù)方案1所限定的各個(gè)步 驟(a)-(e)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(B)化合物：2. 制備式(B)化合物的方法：包括通過(guò)用W下試劑處理所述式(A)化合物，環(huán)化所述式(A)化合物，W形成式(B)化合 物，(i)硫氯酸鹽和 a) 面代烷基硅烷和質(zhì)子源，伴隨加熱，或 b) 無(wú)水酸，伴隨加熱;或 (i i )Ξ甲基娃烷基異硫氯酸醋，伴隨加熱。3. 權(quán)利要求2的方法，其中在所述式(A)化合物中，C1-C4烷基為甲基。4. 權(quán)利要求2或3的方法，其中在所述式(A)化合物中，所述堿金屬為化。5. 權(quán)利要求2的方法，其還包括制備所述式(A)化合物的步驟：用甘氨酸的堿金屬鹽處 理2-氧代環(huán)戊燒甲酸C1-C4烷基醋，形成式(A)化合物。6. 權(quán)利要求2的方法，其中所述式(A)化合物用硫氯酸鹽和a)面代烷基硅烷和質(zhì)子源， 伴隨加熱，或b)無(wú)水酸，伴隨加熱處理。7. 權(quán)利要求2的方法，其中所述式(A)化合物用硫氯酸鹽和a)面代烷基硅烷和質(zhì)子源， 伴隨加熱處理。8. 權(quán)利要求2的方法，其中用硫氯酸鹽處理所述式(A)化合物后，用a)面代烷基硅烷和 質(zhì)子源，伴隨加熱，或b)無(wú)水酸，伴隨加熱處理。9. 權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述硫氯酸鹽為硫氯酸錠或堿金屬硫氯酸鹽。10. 式(A)化合物：11. 權(quán)利要求10的化合物，其中Ci-C4烷基為甲基。12. 權(quán)利要求10或11的化合物，其中所述堿金屬為化。13. 制備式(A)化合物的方法：包括用甘氨酸的堿金屬鹽處理2-氧代環(huán)戊燒甲酸C(i-4)烷基醋，形成式(A)化合物。14. 權(quán)利要求13的方法，其中C1-C4烷基為甲基。15. 權(quán)利要求13或14的方法，其中所述堿金屬為化。
【文檔編號(hào)】C07C227/06GK105837520SQ201610182606
【公開(kāi)日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2011年5月17日
【發(fā)明人】K.S.卡德維爾, C.F.克勞福德, S.H.戴維斯, C.E.韋德
【申請(qǐng)人】葛蘭素集團(tuán)有限公司