本說(shuō)明書(shū)總體上涉及經(jīng)取代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽選擇性地調(diào)節(jié)共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變的(“ATM”)激酶，并且因此本說(shuō)明書(shū)還涉及此類(lèi)化合物及其鹽治療或預(yù)防ATM激酶介導(dǎo)的疾病(包括癌癥)的用途。本說(shuō)明書(shū)進(jìn)一步涉及經(jīng)取代的咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的晶體形式；包含此類(lèi)化合物和鹽的藥物組合物；包含此類(lèi)化合物和鹽的試劑盒；生產(chǎn)此類(lèi)化合物和鹽的方法；在生產(chǎn)此類(lèi)化合物和鹽中有用的中間體；并且涉及使用此類(lèi)化合物和鹽治療ATM激酶介導(dǎo)的疾病(包括癌癥)的方法。背景ATM激酶是絲氨酸蘇氨酸激酶，最初鑒定為在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥中的突變基因的產(chǎn)物。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥位于人染色體11q22-23上并且編碼約350kDa的一個(gè)大蛋白質(zhì)，其由磷脂酰肌醇(“PI”)3-激酶樣絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的存在來(lái)表征，該結(jié)構(gòu)域由調(diào)節(jié)ATM激酶活性和功能的FRAP-ATM-TRRAP結(jié)構(gòu)域和FATC結(jié)構(gòu)域側(cè)翼。ATM激酶已被鑒定為通過(guò)雙鏈斷裂引起的DNA損傷應(yīng)答的主要參與者。它主要在S/G2/M細(xì)胞周期過(guò)渡中并在坍塌復(fù)制叉處起作用以引發(fā)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)、染色質(zhì)修飾、HR修復(fù)以及促存活信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，以便在DNA損傷后保持細(xì)胞完整性(拉文(Lavin)，2008)。ATM激酶信號(hào)傳導(dǎo)大致可分為兩類(lèi)：典型途徑，該途徑與來(lái)自雙鏈斷裂的Mre11-Rad50-NBS1復(fù)合物在一起發(fā)信號(hào)并激活DNA損傷檢查點(diǎn)；和活化的若干非典型模式，這些模式通過(guò)其他形式的細(xì)胞應(yīng)激被激活(克雷莫納(Cremona)等人，2013)。ATM激酶響應(yīng)于雙鏈斷裂迅速地且強(qiáng)勁地被激活，且據(jù)說(shuō)能夠磷酸化超過(guò)800種底物(松崗(Matsuoka)等人，2007)，協(xié)調(diào)多個(gè)應(yīng)激反應(yīng)途徑(庫(kù)爾茲(Kurz)和利斯米爾(LeesMiller)，2004)。ATM激酶以無(wú)活性同型二聚體形式主要存在于細(xì)胞的細(xì)胞核中，但在感測(cè)到DNA雙鏈斷裂(典型途徑)時(shí)在Ser1981上自磷酸化，導(dǎo)致具有全激酶活性的單體的解離(貝克漢尼斯特(Bakkenist)等人，2003)。這是一個(gè)關(guān)鍵的激活事件，并且因此針對(duì)腫瘤途徑依賴性，ATMphospho-Ser1981是直接藥效學(xué)的和患者的選擇生物標(biāo)志物兩者。ATM激酶響應(yīng)于由常見(jiàn)抗癌治療如電離輻射和拓?fù)洚悩?gòu)酶-II抑制劑(多柔比星，依托泊苷)所造成的直接的雙鏈斷裂，而且通過(guò)復(fù)制過(guò)程中的單鏈斷裂至雙鏈斷裂轉(zhuǎn)換還響應(yīng)于拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑(例如伊立替康和托泊替康)。ATM激酶抑制可以增強(qiáng)任何這些試劑的活性，并且結(jié)果是ATM激酶抑制劑預(yù)期在癌癥的治療中是有用的，例如作為現(xiàn)存療法的合理聯(lián)合配伍物。CN102372711A報(bào)道了某些咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物，這些化合物被稱(chēng)為PI3-激酶α和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(“mTOR”)激酶的雙重抑制劑。在CN102372711A中報(bào)道的這些化合物如下：在CN102372711A中報(bào)道的某些化合物CN102399218A報(bào)道了某些咪唑并[4,5c]喹啉-2-酮化合物，這些化合物稱(chēng)為PI3-激酶α抑制劑。在CN102399218A中報(bào)道的這些化合物如下：在CN102399218A中報(bào)道的某些化合物雖然這些化合物或CN102372711A以及CN102399218A被報(bào)道具有對(duì)抗PI3-激酶α并且在某些情況下對(duì)抗mTOR激酶的活性，但對(duì)研發(fā)更有效對(duì)抗不同激酶(如ATM激酶)的新化合物仍存在需求。對(duì)以高度選擇性方式(即，通過(guò)比其他生物靶標(biāo)更有效地調(diào)節(jié)ATM)作用于某些激酶(像ATM激酶)的新化合物進(jìn)一步存在需求。如在本說(shuō)明書(shū)中別處(例如在實(shí)驗(yàn)部分中描述的基于細(xì)胞的測(cè)定中)證明的，本說(shuō)明書(shū)的這些化合物通常具有非常強(qiáng)的ATM激酶抑制活性，但對(duì)其他酪氨酸激酶，如PI3-激酶α、mTOR激酶以及共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和Rad3-相關(guān)蛋白(“ATR”)激酶具有小得多的活性。因此，本說(shuō)明書(shū)的這些化合物不僅抑制ATM激酶，還可以被認(rèn)為是ATM激酶的高度選擇性抑制劑。作為其高度選擇性性質(zhì)的結(jié)果，本說(shuō)明書(shū)的這些化合物預(yù)期在ATM激酶牽連于其中的疾病的治療中(例如，在癌癥的治療中)特別有用，但其中希望的是最小化由于其他酪氨酸激酶，如類(lèi)PI3-激酶α、mTOR激酶以及ATR激酶的抑制可能產(chǎn)生的脫靶作用或毒性。發(fā)明概述簡(jiǎn)言之，本說(shuō)明書(shū)部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)，該環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)各自任選地被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代，或Q是氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代；R1是甲基；R2是氫或甲基；或R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；并且R5是氫或氟。本說(shuō)明書(shū)還部分地描述了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。本說(shuō)明書(shū)還部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在療法中使用。本說(shuō)明書(shū)還部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用。本說(shuō)明書(shū)還部分地描述了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于生產(chǎn)治療癌癥的藥物。本說(shuō)明書(shū)還部分地描述了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。附圖簡(jiǎn)述圖1：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A的X-射線粉末衍射圖。圖2：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A的DSC熱譜圖。圖3：在小鼠異種移植物模型中由8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(實(shí)例2)與伊立替康組合造成的腫瘤生長(zhǎng)抑制。圖4：在小鼠異種移植物模型中由8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(實(shí)例1)與伊立替康組合造成的腫瘤生長(zhǎng)抑制。圖5：在小鼠異種移植物模型中由8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(實(shí)例1)與奧拉帕尼組合造成的腫瘤生長(zhǎng)抑制。示意性實(shí)施方案的說(shuō)明本發(fā)明的許多實(shí)施例在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中詳細(xì)描述，并且對(duì)于本領(lǐng)域有技術(shù)的讀者而言將是明顯的。本發(fā)明不被解釋為受限于其任何具體的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例。在第一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)，該環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)各自任選地被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代，或Q是氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代；R1是甲基；R2是氫或甲基；或R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；并且R5是氫或氟。術(shù)語(yǔ)“環(huán)丁基環(huán)”和“環(huán)戊基環(huán)”指代不包含雜原子的碳環(huán)。1-甲氧基環(huán)丁-3-基基團(tuán)和3-甲氧基環(huán)丁-1-基基團(tuán)具有相同的結(jié)構(gòu)，如下所示。順式-1-甲氧基-環(huán)丁-3-基基團(tuán)等同于順式-3-甲氧基-環(huán)丁-1-基并且具有以下結(jié)構(gòu)：相同的慣例適用于其他環(huán)丁基基團(tuán)，例如1-羥基環(huán)丁-3-基基團(tuán)和3-羥基環(huán)丁-1-基基團(tuán)。以類(lèi)似的方式，1-甲氧基環(huán)戊-3-基基團(tuán)和3-甲氧基環(huán)戊-1-基基團(tuán)具有相同的結(jié)構(gòu)，如下所示。術(shù)語(yǔ)“氧雜環(huán)丁烷基環(huán)”包括氧雜環(huán)丁烷-2-基和氧雜環(huán)丁烷-3-基基團(tuán)，其結(jié)構(gòu)在下文示出。術(shù)語(yǔ)“四氫呋喃基環(huán)”包括四氫呋喃-2-基和四氫呋喃-3-基基團(tuán)，其結(jié)構(gòu)在下文示出。術(shù)語(yǔ)“氧雜環(huán)己烷基環(huán)”包括氧雜環(huán)己烷-2-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、和氧雜環(huán)己烷-4-基基團(tuán)，其結(jié)構(gòu)在下文示出。在以上結(jié)構(gòu)中，虛線指示相關(guān)基團(tuán)的鍵合位置。氧雜環(huán)己烷基環(huán)還可以稱(chēng)為四氫吡喃基環(huán)。類(lèi)似地，氧雜環(huán)己烷-4-基環(huán)可以稱(chēng)為四氫吡喃-4-基環(huán)；氧雜環(huán)己烷-3-基環(huán)可以稱(chēng)作四氫吡喃-3-基環(huán)，并且氧雜環(huán)己烷-2-基環(huán)可以稱(chēng)作四氫吡喃-2-基環(huán)。在提及“R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)”的情況下，這意味著R1和R2基團(tuán)經(jīng)由碳-碳共價(jià)鍵連接以形成相應(yīng)環(huán)的具有適當(dāng)長(zhǎng)度的未經(jīng)取代的亞烷基鏈。例如，當(dāng)R1和R2一起形成吡咯烷基環(huán)時(shí)，R1和R2一起代表未經(jīng)取代的亞丁基鏈，該未經(jīng)取代的亞丁基鏈在兩個(gè)末端碳處附接至化學(xué)式(I)中的相關(guān)氮原子上。在使用術(shù)語(yǔ)“任選地”的情況下，意圖為隨后的特征可以存在或可以不存在。因此，使用術(shù)語(yǔ)“任選地”包括特征存在的情況、以及還有特征不存在的情況。例如，基團(tuán)“任選地被一個(gè)甲氧基基團(tuán)取代”包括具有和不具有甲氧基取代基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“取代的”意指在指定基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫(例如1個(gè)或2個(gè)氫，或可替代地1個(gè)氫)被指示的一個(gè)或多個(gè)取代基(例如1個(gè)或2個(gè)取代基，或可替代地1個(gè)取代基)替代，其條件是具有取代基的任何一個(gè)或多個(gè)原子保持允許的化合價(jià)。取代基組合僅涵蓋穩(wěn)定的化合物以及穩(wěn)定的合成中間體。“穩(wěn)定的”意指相關(guān)化合物或中間體足夠穩(wěn)健地被分離，并且具有作為合成中間體或作為具有潛在治療效用的試劑的效用。如果基團(tuán)未被描述為“經(jīng)取代的”或“任選經(jīng)取代的”，則應(yīng)視為未經(jīng)取代的(即，在指定基團(tuán)上的氫都尚未被替代)。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”用于指定對(duì)象(例如鹽、劑型、稀釋劑或載體)是適合在患者中使用的。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例列表可以發(fā)現(xiàn)于：藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和使用(theHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，SelectionandUse)，P.H.斯塔爾(Stahl)和C.G.韋穆特(Wermuth)編輯，魏因海姆(Weinheim)/蘇黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA，2002。具有化學(xué)式(I)的化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽例如是酸加成鹽。在技術(shù)人員已知的條件下，具有化學(xué)式(I)的化合物的酸加成鹽可以通過(guò)使該化合物與適合的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸接觸來(lái)形成。酸加成鹽例如可以使用選自下組的無(wú)機(jī)酸來(lái)形成，該組由以下各項(xiàng)組成：鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成鹽還可以使用選自下組的有機(jī)酸來(lái)形成，該組由以下各項(xiàng)組成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及對(duì)甲苯磺酸。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是三氟乙酸鹽、甲酸鹽或甲磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是三氟乙酸鹽或甲磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是甲磺酸鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是單-甲磺酸鹽，即具有化學(xué)式(I)的化合物與甲磺酸的化學(xué)計(jì)量是1:1。另一個(gè)實(shí)施例提供了本文所定義的任何實(shí)施例(例如如權(quán)利要求1所述的實(shí)施例)，其條件是選自由實(shí)例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70和71組成的組中的一個(gè)或多個(gè)具體實(shí)例(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)具體實(shí)例)單獨(dú)地被放棄。化學(xué)式(I)中的可變基團(tuán)的一些值如下。這些值可以與任何定義、權(quán)利要求(例如權(quán)利要求1)、或本文所定義的實(shí)施例組合使用以提供另外的實(shí)施例。a)Q是環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)，該環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)各自被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代，或Q是氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代。b)Q是環(huán)丁基環(huán)，該環(huán)丁基環(huán)被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代，或Q是氧雜環(huán)丁烷基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代。c)Q是環(huán)丁基環(huán)，該環(huán)丁基環(huán)被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代，或Q是氧雜環(huán)丁烷基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)。d)Q是環(huán)丁基、1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基。e)Q是1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基。f)Q是1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基或氧雜環(huán)己烷-4-基。g)Q是順式-1-甲氧基-環(huán)丁-3-基或氧雜環(huán)己烷-4-基。h)Q是環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)，該環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)各自任選地被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代。i)Q是環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)，該環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲氧基基團(tuán)取代。j)Q是被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代的環(huán)丁基環(huán)。k)Q是環(huán)丁基、1-羥基-環(huán)丁-3-基或1-甲氧基-環(huán)丁-3-基。l)Q是環(huán)丁基。m)Q是被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代的環(huán)戊基環(huán)。n)Q是被一個(gè)甲氧基基團(tuán)取代的環(huán)戊基環(huán)。o)Q是3-甲氧基環(huán)戊-1-基。p)Q是1-羥基-環(huán)丁-3-基或1-甲氧基-環(huán)丁-3-基。q)Q是順式-1-羥基-環(huán)丁-3-基或順式-1-甲氧基-環(huán)丁-3-基。r)Q是順式-1-甲氧基-環(huán)丁-3-基。s)Q是氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代。t)Q是氧雜環(huán)丁烷基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代。u)Q是氧雜環(huán)丁烷基或四氫呋喃基環(huán)。v)Q是氧雜環(huán)丁烷基環(huán)。w)Q是氧雜環(huán)丁烷-3-基。x)Q是四氫呋喃基環(huán)。y)Q是四氫呋喃-3-基。z)Q是任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代的氧雜環(huán)己烷基環(huán)。aa)Q是氧雜環(huán)己烷基環(huán)。bb)Q是氧雜環(huán)己烷-4-基。cc)R1是甲基。dd)R2是甲基。ee)R2是氫。ff)R1是甲基并且R2是氫或甲基。gg)R1和R2均是甲基；或R1和R2一起形成吡咯烷基環(huán)。hh)R1和R2均是甲基。ii)R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)。jj)R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。kk)R1和R2一起形成吡咯烷基環(huán)。ll)R1和R2一起形成哌啶基環(huán)。mm)R3和R5均是氫。nn)R3是氫。oo)R3是氟。pp)R4是氫。qq)R4是甲基。rr)R5是氫。ss)R5是氟。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是環(huán)丁基、1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基；R1是甲基；R2是氫或甲基；或R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；并且R5是氫或氟。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基；R1是甲基；R2是氫或甲基；或R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；并且R5是氫或氟。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物，其中：Q是1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基或3-甲氧基環(huán)戊-1-基；R1是甲基；R2是氫或甲基；或R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；并且R5是氫或氟。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是氧雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基；R1是甲基；R2是氫或甲基；或R1和R2一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；并且R5是氫或氟。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：Q是順式-1-甲氧基-環(huán)丁-3-基或氧雜環(huán)己烷-4-基；R1是甲基；R2是甲基或氫；R3是氫；R4是甲基或氫；并且R5是氫。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-順式-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；和1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[2-氟-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；和8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-順式-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；和1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順式-3-羥基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-順式-羥基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-氟吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-[(3R)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-8-[6-(3-哌啶-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮；和1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；7-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮13-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-環(huán)丁基-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-1-[(3R)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[2-氟-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；和8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；和8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-{6-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]吡啶-3-基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的藥學(xué)上可接受的鹽。本說(shuō)明書(shū)中所描述的化合物和鹽可以按溶劑化形式和非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的數(shù)量。本發(fā)明涵蓋具有化學(xué)式(I)的化合物的所有這些溶劑化和非溶劑化形式，具體地是這些形式具有ATM激酶抑制活性的程度，如例如使用本文所描述的測(cè)試測(cè)量的。本說(shuō)明書(shū)所描述的這些化合物和鹽的原子可以作為它們的同位素存在。本發(fā)明涵蓋具有化學(xué)式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一個(gè)或多個(gè)替代(例如具有化學(xué)式(I)的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一個(gè)或多個(gè)氫原子是2H或3H同位素，或其中一個(gè)或多個(gè)氟原子是18F同位素)。本說(shuō)明書(shū)中所描述的化合物和鹽可以按互變異構(gòu)體的混合物存在。“互變異構(gòu)體”是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，其存在于由氫原子的遷移產(chǎn)生的平衡中。本發(fā)明包括具有化學(xué)式(I)的化合物的所有互變異構(gòu)體，具體地是這些互變異構(gòu)體具有ATM激酶抑制活性的程度。本說(shuō)明書(shū)中所描述的化合物和鹽可以借助一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子而以光學(xué)活性形式或外消旋形式存在。本發(fā)明包括具有化學(xué)式(I)的化合物的任何光學(xué)活性形式或外消旋形式，所述形式具有ATM激酶抑制活性，如例如使用本文所描述的測(cè)試測(cè)量的。光學(xué)活性形式的合成可以通過(guò)本領(lǐng)域中熟知的有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，例如通過(guò)使用光學(xué)活性物質(zhì)合成或通過(guò)拆分外消旋形式。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(％ee)≥95％、≥98％或≥99％的單一光學(xué)異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施例中，單一光學(xué)異構(gòu)體以對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(％ee)≥99％存在。本說(shuō)明書(shū)中所描述的化合物和鹽可以是晶體，并且可以展示一種或多種晶體形式。本發(fā)明涵蓋具有化學(xué)式(I)的化合物的任何晶體或非晶形形式，或這些形式的混合物，都具有ATM激酶抑制活性。通常已知可以使用常規(guī)技術(shù)表征結(jié)晶物質(zhì)，如X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描熱量測(cè)定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、漫反射紅外傅里葉變換(DRIFT)光譜法、近紅外(NIR)光譜法、溶液和/或固態(tài)核磁共振光譜法。這些結(jié)晶物質(zhì)的水含量可以通過(guò)卡爾費(fèi)歇爾分析(KarlFischeranalysis)測(cè)定。本文所描述的特定固體形式提供了基本上與附圖中示出的XRPD圖相同的XRPD圖，并且具有如本文中包括的表中所示出的不同的2-θ值。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，可以獲得取決于記錄條件(如所用設(shè)備或機(jī)器)而具有一個(gè)或多個(gè)測(cè)量誤差的XRPD圖或衍射圖。類(lèi)似地，通常已知的是，XRPD圖中的強(qiáng)度可取決于測(cè)量條件或樣品制備作為優(yōu)選取向的結(jié)果波動(dòng)。XRPD領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，峰的相對(duì)強(qiáng)度還可以受例如大小在30μm以上的晶粒和非單一縱橫比影響。技術(shù)人員理解的是，反射位置可以受樣品在衍射計(jì)中所處的確切高度和衍射計(jì)的零點(diǎn)校正影響。樣品的表面平坦度也可能具有細(xì)微影響。作為這些考慮的結(jié)果，所呈現(xiàn)的衍射圖數(shù)據(jù)不應(yīng)視為絕對(duì)值(詹金斯，R(Jenkins,R)和辛德?tīng)?，R.L.(Snyder,R.L.)‘X射線粉末衍射測(cè)定法的介紹(IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry)’，約翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons)1996；邦，C.W.(Bunn,C.W.)(1948)，‘化學(xué)晶體學(xué)(ChemicalCrystallography)’，倫敦克拉倫登出版社(ClarendonPress,London)；克盧格，H.P.(Klug,H.P.)和亞歷山大，L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，‘X射線衍射程序(X-RayDiffractionProcedures)’)。應(yīng)當(dāng)對(duì)應(yīng)地理解的是，所述固體形式不局限于提供與附圖中所示的XRPD圖相同的XRPD圖的晶體，并且任何提供與附圖中所示的那些基本相同的XRPD圖的晶體落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。XRPD領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠判斷XRPD圖的實(shí)質(zhì)一致性。通常，在XRPD中的衍射角的測(cè)量誤差為約±0.2°2-θ，并且當(dāng)考慮附圖中的X射線粉末衍射圖時(shí)，并且當(dāng)讀取包含于其中的表中包含的數(shù)據(jù)時(shí)，這樣的測(cè)量誤差的程度應(yīng)該考慮在內(nèi)。實(shí)例1的化合物展現(xiàn)出晶體特性，并且一種晶體形式已經(jīng)被表征。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在約2-θ＝3.9°處具有至少一個(gè)特異峰。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在約2-θ＝11.6°處具有至少一個(gè)特異峰。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在約2-θ＝3.9°和11.6°處具有至少兩個(gè)特異峰。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在約2-θ＝3.9°、7.7°、10.7°、11.6°、15.4°、16.9°、17.4°、18.4°、21.3°和22.2°處具有特異峰。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖與圖1中所示的X射線粉末衍射圖是基本上相同的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在2-θ＝3.9°±0.2°2-θ處具有至少一個(gè)特異峰。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在2-θ＝11.6°±0.2°2-θ處具有至少一個(gè)特異峰。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在2-θ＝3.9°和11.6°±0.2°2-θ處具有至少兩個(gè)特異峰。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，它的X射線粉末衍射圖在2-θ＝3.9°、7.7°、10.7°、11.6°、15.4°、16.9°、17.4°、18.4°、21.3°和22.2°±0.2°2-θ處具有特異峰。8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A的DSC分析顯示以212.3℃開(kāi)始的熔融吸熱和在214.1℃處的峰(圖2)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在具體的化合物的DSC熱譜圖中觀察到的值或值的范圍將顯示不同純度的批次之間的變化。因此，盡管對(duì)于一種化合物而言該范圍可以是小的，但是對(duì)于其他化合物而言該范圍可以是相當(dāng)大的。通常，DSC熱事件中的衍射角的測(cè)量誤差是約±5℃，并且當(dāng)考慮包含于其中的DSC數(shù)據(jù)時(shí)，這樣的測(cè)量誤差的程度應(yīng)該考慮在內(nèi)。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，其具有以約212.3℃開(kāi)始的熔融和在約214.1℃處的峰的DSC吸熱。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，其具有以212.3℃±5℃開(kāi)始的熔融和在214.1℃±5℃處的峰的DSC吸熱。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，其具有以212.3℃開(kāi)始的熔融和在214.1℃處的峰的DSC吸熱。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了晶體形式，8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A，其具有基本上如圖2中所示的DSC熱譜圖。當(dāng)指出實(shí)施例涉及晶體形式時(shí)，結(jié)晶度可大于約60％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約80％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約90％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約95％。在一些實(shí)施例中，結(jié)晶度大于約98％。具有化學(xué)式(I)的化合物可以例如通過(guò)具有化學(xué)式(II)的化合物：或其鹽(其中Q、R3、R4和R5是如本文任何實(shí)施例中所定義的，并且X是離去基團(tuán)(例如鹵素原子，或可替代地是氟原子)與具有化學(xué)式(III)的化合物：或其鹽(其中R1和R2是如本文任何實(shí)施例中所定義的)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)在適合的溶劑(例如DMF、DMA或THF)中并且在堿(例如氰化鈉)的存在下，在適合的溫度(例如范圍為約20℃-50℃的溫度)下便利地進(jìn)行。因此具有化學(xué)式(II)的化合物及其鹽在具有化學(xué)式(I)的化合物的制備中作為中間體是有用的，并且提供了另一個(gè)實(shí)施例。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(II)的化合物或其鹽，其中：Q是環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)，該環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)各自任選地被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代，或Q是氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；R5是氫或氟；并且X是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X是鹵素原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X是氟原子。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有具有化學(xué)式(II)的化合物或其鹽，其中：Q是環(huán)丁基、1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；R5是氫或氟；并且X是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X是鹵素原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X是氟原子。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有具有化學(xué)式(II)的化合物或其鹽，其中：Q是1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基；R3是氫或氟；R4是氫或甲基；R5是氫或氟；并且X是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X是鹵素原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X是氟原子。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮、或其鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-(6-氟吡啶-3-基)-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、或其鹽。在具有化學(xué)式(II)的化合物或其鹽被提及的任何實(shí)施例中，要理解的是此類(lèi)鹽不必是藥學(xué)上可接受的鹽。具有化學(xué)式(II)的化合物的適合的鹽例如是酸加成鹽。具有化學(xué)式(II)的化合物的酸加成鹽可以通過(guò)在技術(shù)人員已知的條件下使該化合物與適合的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸接觸來(lái)形成。酸加成鹽例如可以使用選自下組的無(wú)機(jī)酸來(lái)形成，該組由以下各項(xiàng)組成：鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成鹽還可以使用選自下組的有機(jī)酸來(lái)形成，該組由以下各項(xiàng)組成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及對(duì)甲苯磺酸。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(II)的化合物或其鹽，其中該鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。具有化學(xué)式(II)的化合物可以例如通過(guò)具有化學(xué)式(IV)的化合物：(其中Q、R4和R5是如本文任何實(shí)施例中所定義的，并且X1是離去基團(tuán)(例如碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)，或可替代地是溴原子))與具有化學(xué)式(V)的化合物：或其鹽(其中R3和X是如本文任何實(shí)施例中所定義的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(tuán)(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀))進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如在鈀來(lái)源(例如四合三苯基膦鈀或乙酸鈀(II))、任選地膦配體(例如Xantphos或S-phos)、以及適合的堿(例如碳酸銫或三乙胺)存在下。因此具有化學(xué)式(IV)的化合物在具有化學(xué)式(I)的化合物的制備中作為中間體是有用的，并且提供了另一個(gè)實(shí)施例。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IV)的化合物或其鹽，其中：Q是環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)，該環(huán)丁基或環(huán)戊基環(huán)各自任選地被一個(gè)羥基或甲氧基基團(tuán)取代，或Q是氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)，該氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環(huán)己烷基環(huán)各自任選地被一個(gè)甲基基團(tuán)取代；R4是氫或甲基；R5是氫或氟；并且X1是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X1是溴原子。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IV)的化合物或其鹽，其中：Q是環(huán)丁基、1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基；R4是氫或甲基；R5是氫或氟；并且X1是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X1是溴原子。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(IV)的化合物或其鹽，其中：Q是1-甲氧基-環(huán)丁-3-基、1-羥基-環(huán)丁-3-基、3-甲氧基環(huán)戊-1-基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-3-基、氧雜環(huán)己烷-4-基或4甲基氧雜環(huán)己烷-4-基；R4是氫或甲基；R5是氫或氟；并且X1是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X1是碘、溴、或氯原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，X1是溴原子。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-溴-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了8-溴-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。具有化學(xué)式(IV)的化合物可以通過(guò)類(lèi)似于實(shí)例部分示出的那些方法來(lái)制備。具有化學(xué)式(I)的化合物還可以通過(guò)如以上所述的具有化學(xué)式(IV)的化合物與具有化學(xué)式(VI)的化合物：(其中R1、R2和R3是如本文任何實(shí)施例中所定義的，并且Y是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀基團(tuán)(例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、或三氟硼酸鉀))進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如在鈀來(lái)源(例如四合三苯基膦鈀或乙酸鈀(II))、任選地膦配體(例如Xantphos或S-phos)、以及適合的堿(例如碳酸銫或三乙胺)存在下。具有化學(xué)式(VI)的化合物可以通過(guò)類(lèi)似于實(shí)例部分示出的那些方法來(lái)制備。作為其ATM激酶抑制活性的結(jié)果，具有化學(xué)式(I)的化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽預(yù)期在療法中(例如在至少部分由ATM激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病狀，包括癌癥的治療中)是有用的。在提及“癌癥”的情況下，這包括非轉(zhuǎn)移性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥兩者，使得治療癌癥涉及治療原發(fā)性腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移兩者?！癆TM激酶抑制活性”是指作為對(duì)具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的存在的直接或間接響應(yīng)，ATM激酶的活性相對(duì)于在不存在具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽下ATM激酶的活性降低。此類(lèi)活性的降低可以由于具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與ATM激酶的直接相互作用，或由于具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種反過(guò)來(lái)影響ATM激酶活性的其他因素相互作用。例如，具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)直接與ATM激酶結(jié)合、通過(guò)(直接或間接)引起另一因素降低ATM激酶活性、或通過(guò)(直接或間接)降低存在于細(xì)胞或有機(jī)體中的ATM激酶的量來(lái)降低ATM激酶。術(shù)語(yǔ)“療法”旨在具有其正常的含義：處理疾病，以便完全或部分緩解其癥狀的一種、一些或全部，或以便針對(duì)潛在病理進(jìn)行糾正或補(bǔ)償。術(shù)語(yǔ)“療法”還包括“預(yù)防”，除非有相反的具體指示。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”應(yīng)以相應(yīng)的方式被解釋。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”旨在具有其正常的含義，并包括防止疾病發(fā)展的初級(jí)預(yù)防和繼發(fā)性預(yù)防，其中該疾病已經(jīng)發(fā)展并且患者被暫時(shí)或永久保護(hù)對(duì)抗疾病的加重或惡化或者對(duì)抗與疾病相關(guān)的新癥狀的發(fā)展。術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”與“療法(therapy)”同義地使用。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”可視為“施加療法(applyingtherapy)”，其中“療法(therapy)”是如本文所定義的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在治療由ATM激酶介導(dǎo)的疾病中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，由ATM激酶介導(dǎo)的所述疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在亨廷頓病(Huntingdon’sdisease)的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)治療ATM激酶介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，由ATM激酶介導(dǎo)的所述疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)治療癌癥的藥物的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委烝TM激酶的抑制是有益的疾病的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，所述疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指如在本文的任何實(shí)施例中所描述的具有化學(xué)式(I)的化合物的量，該量有效地在受試者中提供“療法”，或在受試者中有效地“治療”疾病或失調(diào)。在癌癥的情況下，如在以上“療法”、“治療”和“預(yù)防”的定義中所述的，治療有效量可以在受試者中引起任何可觀察的或可測(cè)量的變化。例如，該有效量可以降低癌或腫瘤細(xì)胞的數(shù)量；降低總體腫瘤大??；抑制或停止腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)至外周器官，例如包括軟組織和骨；抑制和停止腫瘤轉(zhuǎn)移；抑制和停止腫瘤生長(zhǎng)；在某種程度上緩解與癌癥相關(guān)的癥狀中的一種或多種；降低發(fā)病率和死亡率；提高生命質(zhì)量；或這些作用的組合。有效量可以是足以減少響應(yīng)于ATM激酶活性的抑制的疾病的癥狀的量。對(duì)于癌癥療法，例如可以通過(guò)評(píng)估存活期、疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、應(yīng)答率(RR)、響應(yīng)期、和/或生命質(zhì)量來(lái)測(cè)定體內(nèi)療效。如由本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)可的，有效量可以取決于給予途徑、賦形劑的使用、以及與其他藥劑共同使用而改變。例如，在使用聯(lián)合療法的情況下，在動(dòng)物患者中，對(duì)于治療靶向的失調(diào)，當(dāng)聯(lián)合時(shí)，本說(shuō)明書(shū)中所描述的具有化學(xué)式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的量和其他一種或多種藥學(xué)上有活性的藥劑的量是共同有效的。在該背景下，如果它們?cè)诮M合時(shí)足以降低如以上所述的響應(yīng)于ATM活性抑制的疾病的癥狀，組合的量是“治療有效量”的。典型地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以通過(guò)例如從針對(duì)具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的、本說(shuō)明書(shū)中所描述的劑量范圍開(kāi)始，以及從其他一種或多種藥學(xué)上有活性的化合物的一個(gè)或多個(gè)批準(zhǔn)的或另外公開(kāi)的劑量范圍開(kāi)始，來(lái)確定此類(lèi)量?！皽匮?jiǎng)游铩卑ɡ缛祟?lèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。在癌癥以一般意義被提及的任何實(shí)施例中，所述癌癥可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌。所述癌癥還可以選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及肺癌。在癌癥以一般意義被提及的任何實(shí)施例中，可以采用以下實(shí)施例：在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是結(jié)腸直腸癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是惡性膠質(zhì)瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是胃癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是食道癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是卵巢癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是子宮內(nèi)膜癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是宮頸癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是慢性淋巴細(xì)胞性白血病。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是急性髓性白血病。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是乳腺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是三陰性乳腺癌?！叭幮匀橄侔笔遣槐磉_(dá)雌激素受體、孕酮受體和Her2/neu的這些基因的任何乳腺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該肺癌是小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該肺癌是非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)移性癌癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括柔腦膜轉(zhuǎn)移。當(dāng)癌癥擴(kuò)散到腦膜(覆蓋腦和脊髓的組織層)時(shí)，“柔腦膜轉(zhuǎn)移”發(fā)生。轉(zhuǎn)移可以通過(guò)血液擴(kuò)散至腦膜，或它們可以從腦轉(zhuǎn)移開(kāi)始行進(jìn)，該腦轉(zhuǎn)移由流經(jīng)腦膜的腦脊髓液(CSF)運(yùn)載。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是非轉(zhuǎn)移性癌癥。在本說(shuō)明書(shū)中所描述的抗癌治療可以作為單一療法是有用的，或者除了給予具有化學(xué)式(I)的化合物以外，還可以包括常規(guī)手術(shù)、放射療法或化學(xué)療法；或此類(lèi)另外的療法的組合。這種常規(guī)手術(shù)、放射療法或化學(xué)療法可以與具有化學(xué)式(I)的化合物同時(shí)地、順序地或分開(kāi)地給予，以進(jìn)行治療。放射療法可以包括以下類(lèi)別的療法中的一種或多種：i.使用電磁輻射的外部放射療法，和使用電磁輻射的術(shù)中放射療法；ii.內(nèi)部放射療法或近距離放射療法；包括間質(zhì)性放射療法或腔內(nèi)放射療法；或iii.全身放射療法，包括但不限于碘131和鍶89。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和放射療法，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是惡性膠質(zhì)瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)移性癌癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括柔腦膜轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與放射療法被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是惡性膠質(zhì)瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)移性癌癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括柔腦膜轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和放射療法，用于在癌癥的治療中同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地使用。。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥選自惡性膠質(zhì)瘤、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、宮頸癌以及子宮內(nèi)膜癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是惡性膠質(zhì)瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)移性癌癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括柔腦膜轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與放射療法被同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥選自惡性膠質(zhì)瘤、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、宮頸癌以及子宮內(nèi)膜癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是惡性膠質(zhì)瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)移性癌癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括柔腦膜轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和放射療法，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和放射療法在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥選自惡性膠質(zhì)瘤、肺癌(例如小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、宮頸癌以及子宮內(nèi)膜癌。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是惡性膠質(zhì)瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)移性癌癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括柔腦膜轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽并且同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地給予放射療法，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和放射療法在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是惡性膠質(zhì)瘤。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是轉(zhuǎn)移性癌癥。在一個(gè)實(shí)施例中，該轉(zhuǎn)移性癌癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施例中，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移包括柔腦膜轉(zhuǎn)移。在任何實(shí)施例中，該放射療法選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：列于以上點(diǎn)(i)-(iii)下的一種或多種類(lèi)別的放射療法。化學(xué)療法可以包括以下類(lèi)別的抗腫瘤物質(zhì)中的一種或多種：i.抗腫瘤劑及其組合，如DNA烷基化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥樣異環(huán)磷酰胺、苯達(dá)莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亞硝基脲像卡莫司汀)；抗代謝物(例如吉西他濱和抗葉酸劑，如氟嘧啶類(lèi)，像5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)，像阿霉素(adriamycin)、博萊霉素、多柔比星(doxorubicin)、脂質(zhì)體多柔比星、吡柔比星、道諾霉素、戊柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素、氨柔比星以及光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)，像長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞濱，以及紫杉烷類(lèi)，像泰素和多西他賽和保羅激酶(polokinase)抑制劑)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類(lèi)，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓?fù)涮婵狄约跋矘?shù)堿)；DNA修復(fù)機(jī)制的抑制劑，如CHK激酶；DNA依賴性蛋白激酶抑制劑；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑(PARP抑制劑，包括奧拉帕尼(olaparib))；和Hsp90抑制劑，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、ATR激酶的抑制劑(例如AZD6738)；和WEE1激酶的抑制劑(如AZD1775/MK-1775)；ii.抗血管生成劑，如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的那些，例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗和例如VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑如凡德他尼(ZD6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)以及西地尼布(AZD2171)；如在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856以及WO98/13354中披露的那些化合物；和通過(guò)其他機(jī)理工作的化合物(例如利諾胺、整合素αvβ3功能的抑制劑和血管抑素)、或血管生成素及其受體(Tie-1和Tie-2)的抑制劑、PLGF的抑制劑、δ-樣配體的抑制劑(DLL-4)；iii.免疫治療方法，包括例如離體和體內(nèi)方法以提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性，如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒性白細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染；減少T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的方法；增強(qiáng)對(duì)腫瘤的T細(xì)胞應(yīng)答的方法，如CTLA4(例如易普利姆瑪和曲美木單抗)、B7H1、PD-1(例如BMS-936558或AMP-514)、PD-L1(例如MEDI4736)的阻斷抗體和CD137的激動(dòng)劑抗體；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)突狀細(xì)胞的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，使用腫瘤相關(guān)抗原的抗體，和耗盡靶細(xì)胞類(lèi)型的抗體(例如未綴合的抗CD20抗體，如利妥昔單抗、放射性標(biāo)記的抗CD20抗體托西莫(Bexxar)和澤娃靈(Zevalin)、以及抗CD54抗體坎帕斯(Campath))的方法；使用抗獨(dú)特型抗體的方法；增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能的方法；和利用抗體-毒素偶聯(lián)物(例如，抗CD33抗體麥羅塔(Mylotarg))的方法；免疫毒素，如moxetumomabpasudotox；Toll樣受體7或toll樣受體9的激動(dòng)劑；iv.功效增強(qiáng)劑，如亞葉酸。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另外的抗腫瘤物質(zhì)被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，有一種另外的抗腫瘤物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，有兩種另外的抗腫瘤物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，有三種或更多種另外的抗腫瘤物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與另外的抗腫瘤物質(zhì)被同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地給予。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括向所述溫血?jiǎng)游锝o予具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且向所述溫血?jiǎng)游锿瑫r(shí)地、分開(kāi)地或順序地給予至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質(zhì)的量在產(chǎn)生抗癌作用方面是共同有效的。在任何實(shí)施例中，該另外的抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：列于以上點(diǎn)(i)-(iv)下的一種或多種類(lèi)別的抗腫瘤物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種抗腫瘤劑，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種抗腫瘤劑被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗腫瘤劑選自在以上點(diǎn)(i)中的抗腫瘤劑的列表。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種抗腫瘤劑，用于在癌癥的治療中同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種抗腫瘤劑被同時(shí)地、分開(kāi)地或順序地給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗腫瘤劑選自在以上點(diǎn)(i)中的抗腫瘤劑的列表。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、戊柔比星、伊達(dá)比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、絲裂霉素、苯達(dá)莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、美法侖、博萊霉素、奧拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、絲裂霉素、苯達(dá)莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、美法侖、博萊霉素、奧拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)被組合給予，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、戊柔比星、伊達(dá)比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、絲裂霉素、苯達(dá)莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、美法侖、博萊霉素、奧拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、絲裂霉素、苯達(dá)莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、美法侖、博萊霉素以及奧拉帕尼。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)被組合給予，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、絲裂霉素、苯達(dá)莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、美法侖、博萊霉素以及奧拉帕尼。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)，用于在癌癥的治療中使用，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、絲裂霉素、苯達(dá)莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、美法侖以及博萊霉素。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)被組合給予，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：多柔比星、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、絲裂霉素、苯達(dá)莫司汀、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、美法侖以及博萊霉素。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)被組合給予，該抗腫瘤物質(zhì)選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及博萊霉素。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是急性髓性白血病。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是乳腺癌(例如三陰性乳腺癌)。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是肝細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及伊立替康，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與伊立替康被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是結(jié)腸直腸癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及FOLFIRI，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與FOLFIRI被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是結(jié)腸直腸癌。FOLFIRI是包含亞葉酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的組合的給藥方案。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與奧拉帕尼被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是胃癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與拓?fù)涮婵当唤M合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該癌癥是小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用，其中具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與免疫療法被組合給予。在一個(gè)實(shí)施例中，該免疫療法是列于以上點(diǎn)(iii)下的這些藥劑中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施例中，該免疫療法是抗-PD-L1抗體(例如MEDI4736)。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗腫瘤物質(zhì)是抗腫瘤劑。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質(zhì)的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，該藥物組合物還包含至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗腫瘤物質(zhì)是抗腫瘤劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，提供了試劑盒，該試劑盒包含：a)處于第一單位劑型的、具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；b)處于另外的單位劑型的又另外的抗腫瘤物質(zhì)；c)包含所述第一單位劑型和另外的單位劑型的容器裝置；以及任選地d)使用說(shuō)明書(shū)。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗腫瘤物質(zhì)包括抗腫瘤劑。在抗腫瘤劑被提及的任何實(shí)施例中，該抗腫瘤劑是列于以上點(diǎn)(i)下的這些藥劑中的一種或多種。具有化學(xué)式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以作為藥物組合物被給予，這些藥物組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。這些組合物可處于適合于以下的形式：口服使用(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部使用(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液)，通過(guò)吸入給予(例如作為細(xì)碎粉末或液體氣霧劑)，通過(guò)吹入給予(例如作為細(xì)碎粉末)，或腸胃外給予(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水性或油性溶液)，或作為用于直腸給藥的栓劑。可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)程序使用常規(guī)藥物賦形劑來(lái)獲得這些組合物。因此，旨在口服使用的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在療法中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及至少一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，用于在癌癥的治療中使用。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌以及非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：結(jié)腸直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以及肺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。具有化學(xué)式(I)的化合物通常以范圍為2.5-5000mg/m2的動(dòng)物體表面積內(nèi)的單位劑量或約0.05-100mg/kg給予至溫血?jiǎng)游?，并且這通常提供治療有效劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常含有例如0.1-250mg的活性成分。每日劑量將必然取決于所治療的宿主、具體的給予途徑、共給予的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴(yán)重性而變化。因此，治療任何具體患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)生可以確定最佳劑量。實(shí)例通過(guò)以下實(shí)例闡明多個(gè)實(shí)施例。本發(fā)明不被解釋為受限于這些實(shí)例。在實(shí)例的制備期間，通常：i.在環(huán)境溫度/室溫下(即在約17℃至30℃的范圍內(nèi))并且在大氣條件下進(jìn)行操作，除非另外聲明；ii.通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或使用Genevac真空設(shè)備進(jìn)行蒸發(fā)，并且在通過(guò)過(guò)濾去除殘余固體之后進(jìn)行后處理程序；iii.在自動(dòng)ArmenGliderFlash：SpotIIUltimate(阿芒儀器(ArmenInstrument)，圣阿韋(Saint-Ave)，法國(guó))上或自動(dòng)Presearchcombiflash上伴隨使用從德國(guó)達(dá)姆施塔特的默克公司(Merck,Darmstad,Germany)獲得的預(yù)包裝Merck正相Si60二氧化硅柱體(粒度計(jì)：15-40μm或40-63μm)、silicycle二氧化硅柱體或graceresolv二氧化硅柱體進(jìn)行快速色譜純化；iv.在裝有ZMD或ZQESCi質(zhì)譜儀和沃特斯(Waters)X-Terra反相柱或沃特斯X-Bridge反相柱或沃特斯SunFire反相柱(C-18，5微米二氧化硅，19mm或50mm直徑，100mm長(zhǎng)度，40mL/分鐘的流速)的沃特斯儀器(600/2700或2525)上，使用水(含有1％氨)和乙腈的極性遞減混合物或者水(含有0.1％甲酸)和乙腈的極性遞減混合物作為洗脫液進(jìn)行制備型色譜法。實(shí)例2、6-8、13、16、18、19-22、27、29、34、39、59、60、70和71直接分離自含有甲酸的制備型HPLC溶液。因此分離的物質(zhì)包括一定量的甲酸；v.產(chǎn)率，在存在的情況下，不必是可達(dá)到的最大值；vi.具有化學(xué)式(I)的終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振(NMR)光譜法證實(shí)，伴隨在δ規(guī)模上測(cè)量的NMR化學(xué)位移值。使用Brukeradvance700(700MHz)、BrukerAvance500(500MHz)、Bruker400(400Mhz)或Bruker300(300Mhz)儀器測(cè)定質(zhì)子核磁共振譜；在282Mhz或376Mhz處測(cè)定19FNMR；在75Mhz或100Mhz處測(cè)定13CNMR；除非另外指明，在大約20℃-30℃下進(jìn)行測(cè)量；使用以下縮寫(xiě)：s＝單峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰(pentet/quintet)；m＝多重峰；dd＝雙二重峰；ddd＝雙二重峰的雙重峰；dt＝雙三重峰；td＝三雙重峰；qd＝四雙重峰；bs＝寬峰信號(hào)；vii.具有化學(xué)式(I)的終產(chǎn)物還通過(guò)液相色譜質(zhì)譜法(LCMS)來(lái)表征；使用裝有沃特斯ZQESCi或ZMDESCi質(zhì)譜儀和XBridge5μmC-18柱(2.1x50mm)的沃特斯AllianceHT(2790&2795)在2.4mL/min的流速下，使用95％A+5％C至95％B+5％C的溶劑系統(tǒng)(其中A＝水，B＝甲醇，C＝1:1甲醇:水(含有0.2％碳酸銨))經(jīng)4分鐘；或通過(guò)使用裝有PhenomenexGemini-NXC183x50mm、3.0μM柱或等效物(堿性條件)的ShimadzuUFLC或UHPLC外加DAD檢測(cè)器、ELSD檢測(cè)器和2020EV質(zhì)譜儀(或等效物)，或ShimpackXR–ODS3.0x50mm、2.2μM柱，或沃特斯BEHC182.1x50mm、1.7μM柱或等效物；使用95％D+5％E至95％E+5％D的溶劑系統(tǒng)(其中D＝水(含有0.05％TFA)，E＝乙腈(含有0.05％TFA)(酸性條件))經(jīng)4分鐘或90％F+10％G至95％G+5％F的溶劑系統(tǒng)(其中F＝水(含有6.5mM碳酸氫銨并且通過(guò)添加氨調(diào)至pH10)，G＝乙腈(堿性條件))經(jīng)4分鐘進(jìn)行LCMS；viii.中間體總體上未經(jīng)完全表征且純度通過(guò)薄層色譜、質(zhì)譜、HPLC和/或NMR分析來(lái)評(píng)估；ix.通過(guò)將結(jié)晶物質(zhì)樣品安裝在Bruker單硅晶體(SSC)晶片支架上且借助于顯微鏡載片將樣品展布成薄層來(lái)測(cè)定(使用BrukerD4分析儀器)X射線粉末衍射光譜。使樣品以每分鐘30轉(zhuǎn)離心(以改良計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì))且用由在40kV和40mA下操作的銅制長(zhǎng)細(xì)聚焦管產(chǎn)生的具有1.5418埃的波長(zhǎng)的X射線來(lái)照射。使準(zhǔn)直X射線源穿過(guò)設(shè)定在V20下的自動(dòng)可變發(fā)散狹縫且引導(dǎo)反射的輻射穿過(guò)5.89mm防散射狹縫和9.55mm檢測(cè)器狹縫。在θ-θ模式中從2°至40°2-θ的范圍內(nèi)，使樣品每0.00570°2-θ增量(連續(xù)掃描模式)暴露0.03秒。運(yùn)行時(shí)間是3分36秒。該儀器裝備有位置敏感性檢測(cè)器(聯(lián)凱(Lynxeye))。對(duì)照和數(shù)據(jù)采集是通過(guò)用Diffrac+軟件操作的DellOptiplex686NT4.0工作站進(jìn)行的；x.在TA儀器Q1000DSC上進(jìn)行差示掃描熱量測(cè)定。典型地，將包含在裝有蓋子的標(biāo)準(zhǔn)鋁盤(pán)中的小于5mg的物質(zhì)以每分鐘10℃的恒定加熱速率在溫度范圍為25℃至300℃加熱。以每分鐘50ml流速使用用氮?dú)鈨艋臍怏w。xi.使用以下縮寫(xiě)：h＝小時(shí)；r.t.＝室溫(約17℃-30℃)；conc.＝濃縮的；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色譜法；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二異丙基乙胺；DMA＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亞砜；Et2O＝二乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；K2CO3＝碳酸鉀；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MTBE＝甲基叔丁基醚；MgSO4＝無(wú)水硫酸鎂；Na2SO4＝無(wú)水硫酸鈉；THF＝四氫呋喃；sat.＝飽和水性溶液；并且xii.使用‘SmiToSd’(一種圍繞OpenEyeLexichemtoolkit(http://www.eyesopen.com/lexichem-tk)建立的專(zhuān)有程序)或Canvas(一種不同的專(zhuān)有程序)生成IUPAC名稱(chēng)。使用‘SmiToSd’命名實(shí)例1至22和25至42，并且使用Canvas命名實(shí)例23、24和43至71?！甋miToSd’并未自動(dòng)地識(shí)別在某些實(shí)例中存在的3取代的環(huán)丁-1-基基團(tuán)的立體化學(xué)，所以這些實(shí)例的名稱(chēng)被手動(dòng)編輯以包括正確的環(huán)丁基立體化學(xué)。并且，如在引言中所述的，這些化合物包括咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮核心。然而，在某些實(shí)例中，IUPAC名稱(chēng)描述該核心作為咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。盡管咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮核心是相同的，但是由于周邊基團(tuán)，命名約定略有不同。實(shí)例18-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮在氮?dú)庀?，?jīng)20分鐘的時(shí)間，在10℃下將氫化鈉(在礦物油中的60％分散體)(21.14g，528.56mmol)分部分添加至在DMF(500mL)中的3-(二甲基氨基)丙-1-醇(27.3g，264.27mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌1h。在氮?dú)庀?，?jīng)20分鐘的時(shí)間，在10℃下將8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(50.0g，132.14mmol)分部分添加至反應(yīng)混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⑶覍⒊恋砦锿ㄟ^(guò)過(guò)濾收集，用水(300mL)洗滌，并且在真空下進(jìn)行干燥。將干燥的固體用EtOAc(2L)研磨并且過(guò)濾。將粗產(chǎn)物通過(guò)從MeCN結(jié)晶來(lái)純化以提供呈白色固體的所希望的產(chǎn)物(50.0g，82％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.90-2.04(4H,m),2.29(6H,s),2.49(2H,t),2.93-3.07(2H,m),3.56-3.67(5H,m),4.10-4.30(2H,m),4.43(2H,t),5.10(1H,t),6.89(1H,d),7.80(1H,d),7.92(1H,dd),8.21(1H,d),8.40(1H,s),8.51(1H,d),8.71(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝462.3。將標(biāo)題物質(zhì)(49.5g，107.25mmol)懸浮在MeCN(300mL)中以給出可自由攪拌的粘稠溶液。允許將該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，給出更稀薄的溶液。將物質(zhì)過(guò)濾，用冷(0℃)MeCN(200mL)洗滌，并且在真空中在30℃干燥過(guò)夜以給出處于晶體形式A的呈白色固體的標(biāo)題物質(zhì)(48g，97％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.81-1.99(4H,m),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.73(2H,qd),3.51(3H,s),3.59(2H,t),4.07(2H,dd),4.37(2H,t),5.14(1H,ddd),6.94-7.01(1H,m),7.95(1H,dd),8.14(1H,d),8.18(1H,dd),8.43(1H,s),8.66(1H,d),8.89(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝462.6。將漿液濾液和洗滌液合并，并且蒸發(fā)以回收呈淡奶油色固體的另外的標(biāo)題物質(zhì)(580mg，1.172％)。通過(guò)以上程序獲得的物質(zhì)被確定為晶體形式A，并且通過(guò)XRPD分析以給出具有以下特征峰的X射線衍射圖。表1：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的形式A的X射線粉末衍射特征峰角2-θ(2θ)強(qiáng)度(％)3.910011.67821.33222.22810.7257.72115.42016.91817.41518.4148-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮可以根據(jù)以下程序來(lái)制備。中間體A1：8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮在空氣下，在室溫下，將四氯化二鈉單鈀(IV)(0.975g，3.31mmol)添加至在1,4-二噁烷(400mL)和水(100mL)中的8-溴-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(60.0g，165.64mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(25.7g，182.21mmol)、K2CO3(68.7g，496.93mmol)以及3-(二-叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.445g，1.66mmol)中。將所得混合物在80℃下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⑶覍⒊恋砦锿ㄟ^(guò)過(guò)濾收集，用水(200mL)洗滌，并且在真空下進(jìn)行干燥。將所得固體用DCM(18L)溶解，并且將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾以去除鈀殘余物。將溶劑在減壓下去除以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(60.0g，96％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-2.01(2H,m),2.86-3.02(2H,m),3.57-3.68(5H,m),4.16-4.31(2H,m),5.11(1H,t),6.98-7.19(1H,m),7.83(1H,dd),8.16(1H,td),8.30(1H,dd),8.50(1H,s),8.60(1H,s),8.77(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝379.2。中間體A2：8-溴-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮在空氣下，在室溫下，將氫氧化鈉(10.34g，258.48mmol)于水(900mL)中的溶液添加至8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(60.0g，172.32mmol)、碘甲烷(48.9g，344.63mmol)和四丁基溴化銨(5.55g，17.23mmol)于DCM(1500mL)中的攪拌混合物中。將所得混合物攪拌16h然后將DCM在減壓下去除。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水(200mL)洗滌并且在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(58.0g，93％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.81-1.98(2H,m),2.82-3.00(2H,m),3.60(3H,s),3.63(2H,td),4.05-4.35(2H,m),4.93(1H,t),7.69(1H,dd),8.03(1H,d),8.36(1H,s),8.71(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝364。以更大的規(guī)模，將8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1300g，3.73mol)連同四丁基溴化銨(130g，0.40mol)和2-MeTHF(20.8L)填裝到容器中。然后經(jīng)5分鐘添加NaOH(240g，6.00mol)于水(20.8L)中的溶液，觀察到從18℃-24℃的放熱。在添加碘甲烷(465mL，7.47mol)于2-MeTHF(930mL)中的溶液之前，將雙相混合物加熱至42℃-48℃。將反應(yīng)在45℃攪拌17h，在此時(shí)HPLC分析示出2.9％起始物質(zhì)和97.1％產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物與其他大規(guī)模批次的反應(yīng)混合物合并，以用于在真空中濃縮。然后將所得水性懸浮液返回至容器中，并且與從在此時(shí)合并的發(fā)展批次獲得的產(chǎn)物物質(zhì)一起漿化1h。然后通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用水(2x12L)洗滌，之后在真空下在40℃下烘箱干燥。分離到總計(jì)3479g的8-溴-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮。分析數(shù)據(jù)與針對(duì)先前批次獲得的是一致的。中間體A3：8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在空氣下，在室溫下，將三乙胺(143mL，1025.07mmol)添加至在DMF(600mL)中的6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸(120g，341,69mmol)中。將所得混合物攪拌30分鐘，然后添加疊氮磷酸二苯酯(113g，410,03mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在60℃下攪拌2h。將溶劑在減壓下去除，并且將反應(yīng)混合物用水稀釋。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水(250mL)洗滌并且在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(120g，101％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72-1.95(2H,m),2.59-2.80(2H,m),3.58(2H,td),3.98-4.11(2H,m),4.75-5.04(1H,m),7.75(1H,dd),7.97(1H,d),8.43(1H,s),8.71(1H,s),11.71(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝348。以更大的規(guī)模，將6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸(2011g(2005g有活性)，5.71mol)添加至具有DMF(18.2L)的容器中。添加三乙胺(4.7L，33.72mol)，觀察到從21℃-18℃的吸熱。經(jīng)10分鐘添加疊氮磷酸二苯酯(1600mL，7.42mol)，隨著添加觀察到從21℃至23℃的放熱。放熱繼續(xù)，其中該批次在1h后達(dá)到55℃(夾套保持在30℃)，伴隨氣體逸出。反應(yīng)起初變?yōu)槿芤?，其中沉淀物然后在約30分鐘后形成。一旦溫度已經(jīng)穩(wěn)定，則通過(guò)HPLC分析該批次，示出起始物質(zhì)的消耗和99％產(chǎn)物。將該批次加熱至60℃持續(xù)h，HPLC再次指示起始物質(zhì)的消耗和98％產(chǎn)物。在真空中濃縮該批次至最小體積(約3個(gè)體積)，并且將殘余物添加至水(17L)中，用再一部分的水(10L)沖洗。將混合物漿化1h，并且過(guò)濾，用水(2x17L)洗滌。然后將固體返回至容器，并且在飽和NaHCO3溶液(10L)和MeOH(495mL)中漿化1h。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水(2x3.5L)洗滌，并且然后在真空中在40℃烘箱干燥持續(xù)116h，以獲得2023g所希望的物質(zhì)。分析數(shù)據(jù)與針對(duì)先前批次獲得的是一致的。中間體A4：6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸在空氣下，在室溫下，將氫氧化鈉(79g，1977.60mmol)于水(1500mL)中的溶液添加至6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(150g，395.52mmol)于MeOH(1500mL)中的攪拌混合物中。將所得混合物在70℃下攪拌2h然后將溶劑在減壓下去除。將反應(yīng)混合物用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝3。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水(500mL)洗滌并且在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(120g，86％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.82(2H,m),2.05-2.09(2H,m),3.85-3.94(5H,m),7.95(1H,d),8.18(1H,d),8.65(1H,s),9.01(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝351.1。以更大的規(guī)模，將6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(1925g，5.08mol)填裝到具有EtOH(12.5L)的容器中。然后添加2MNaOH(12.5L，25.03mol)，隨著20分鐘添加伴隨從22℃-35℃的放熱。將該批次加熱至70℃-80℃持續(xù)17h，在此時(shí)HPLC指示98.3％產(chǎn)物以及<1％的起始物質(zhì)。將該批次在真空中濃縮以去除EtOH，并且返回至容器。然后添加2MHCl溶液(13L)，直到獲得pH5-6，將批次溫度保持在低于50℃。隨著40分鐘添加觀察到從20℃-32℃的放熱。在20℃-25℃將形成的沉淀物漿化1.5h，之后過(guò)濾，用水(3x7L)洗滌直到pH呈中性。將收集的固體在真空下在70℃干燥，以給出1794g的所希望的物質(zhì)。分析數(shù)據(jù)與針對(duì)先前批次獲得的是一致的。中間體A5：6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯在空氣下，在室溫下，將DIPEA(139mL，794.75mmol)添加至在DMA(1000mL)中的6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(100g，317.90mmol)和四氫-2H-吡喃-4-胺(35.4g，349.69mmol)中。將所得混合物在60℃下攪拌16h然后將溶劑在減壓下去除。將混合物與甲苯共沸兩次，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(150g，124％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,t),1.58-1.75(2H,m),1.90-2.02(2H,m),3.40(2H,t),3.81-3.98(2H,m),3.98-4.19(1H,m),4.37(2H,q),7.82(1H,d),7.92(1H,dd),8.56(1H,s),8.86(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES-)[M-H]-＝378,380。以更大的規(guī)模，將6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(2196g(1976g有活性)，6.28mol)填裝到具有DMA(16L)的容器中。將四氫-2H-吡喃-4-胺(1224g，12.10mol)經(jīng)10分鐘添加，觀察到21℃-27℃的放熱。添加DIPEA(3.5L，20.09mol)，沒(méi)有觀察到放熱。將混合物加熱至75℃-85℃，并且將所得溶液在80℃攪拌18.5h。HPLC指示起始物質(zhì)的消耗和99.2％產(chǎn)物。將反應(yīng)冷卻至50℃，并且然后傾倒入水(50L)中。將所得懸浮液在室溫下攪拌2h，并且通過(guò)過(guò)濾分離固體，用水洗滌(8L然后2x4L)。將固體在真空下在40℃干燥55h，以給出2307g的所希望的物質(zhì)。分析數(shù)據(jù)與針對(duì)先前批次獲得的是一致的。中間體A6：6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯在空氣下，在室溫下，將DMF(0.119mL，1.54mmol)添加至在亞硫酰氯(800mL)中的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(160g，384.37mmol)中。將所得混合物在75℃下攪拌16h然后將溶劑在減壓下去除。將所得混合物與甲苯共沸兩次然后添加正己烷(500mL)。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用正己烷(200mL)洗滌并在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(100g，83％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(3H,t),4.51(2H,q),7.95(1H,dd),8.11(1H,d),8.60(1H,d),9.24(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝314,316。以更大的規(guī)模，將6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(5765g，13.85mol)填裝至具有亞硫酰氯(28.8L)的容器中。觀察到從20℃-26℃的放熱。添加DMF(4.4mL)沒(méi)有觀察到放熱，并將該批次加熱至75℃并攪拌17h。HPLC顯示98.0％產(chǎn)物有1.3％起始物質(zhì)剩余。將該反應(yīng)在真空中濃縮并將殘余物與甲苯(25L)共沸。然后將所得固體在庚烷(18.5L)中漿化2.5h，過(guò)濾并用庚烷(3x4L)洗滌。將固體在真空下在35℃下干燥以給出4077g所希望的物質(zhì)(93％粗產(chǎn)量)，通過(guò)HPLC，該物質(zhì)除了約4％水解產(chǎn)物之外，還含有約5％的6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(90％純)。將該粗物質(zhì)(4077g)返回至容器中并用亞硫酰氯(14.5L)和DMF(2.2mL)重新處理。將該混合物加熱至75℃持續(xù)40h。將亞硫酰氯在真空中去除并且將殘余物與甲苯(10L)共沸。在20℃下，將該殘余物在庚烷(18L)中漿化約16h。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，在氮?dú)庀乱淮涡赃^(guò)濾并用庚烷(3L)洗滌以產(chǎn)出2196g所希望的物質(zhì)(NMR測(cè)定純度為90％，HPLC純度為99％)。將該批次的剩余物在空氣下過(guò)濾并用庚烷(3L)洗滌以產(chǎn)出1905g所希望的物質(zhì)(NMR測(cè)定純度為88％，HPLC純度為99％)。將這些黃色固體合并用于進(jìn)一步加工(4101g，3653g有活性，83％產(chǎn)率，HPLC純度為99％)。中間體A7：6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯在室溫下，經(jīng)2分鐘的時(shí)間將DBU(102mL，679.62mmol)滴加至在丙酮(1.2L)中的2-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(296.5g，679.62mmol)中。將所得溶液攪拌16h然后將固體通過(guò)過(guò)濾去除并用MTBE洗滌，以提供呈淺黃色固體的所希望的物質(zhì)(180g，64％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,t),3.71(3H,s),4.25(2H,q),5.60(2H,s),6.90-6.95(2H,m),7.12-7.25(2H,m),7.67(1H,d),7.80-7.90(1H,m),8.30(1H,d),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝418。以更大的規(guī)模，在15℃下，將2-(5-溴-2-氟苯甲?；?-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯(8434g，(7730g假定有活性)，17.71mol)填裝至具有丙酮(23.2L)的容器中。經(jīng)25分鐘添加DBU(2.8L，18.72mol)，隨著添加觀察到從18℃-23℃的放熱。約25分鐘后沉淀形成并且該批次持續(xù)放熱，1h后達(dá)到37℃的最高值。將該反應(yīng)在20℃下攪拌16.5h，在此時(shí)HPLC指示起始物質(zhì)的消耗和96.5％產(chǎn)物。將所得沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用TBME(4x3.4L)洗滌。然后將固體在真空下在40℃下干燥，以給出6033g呈白色固體的所希望的物質(zhì)(經(jīng)3個(gè)步驟81.6％產(chǎn)率，HPLC純度為99.8％)。分析數(shù)據(jù)與針對(duì)先前批次獲得的是一致的。中間體A8：2-(5-溴-2-氟苯甲?；?-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙-2-烯酸乙酯在10℃下，經(jīng)10分鐘的時(shí)間將(E)-乙基3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(98g，685.00mmol)分部分添加至在甲苯(800mL)中的5-溴-2-氟苯甲酰氯(163g，685mmol)和DIPEA(120mL，685.00mmol)中。將所得溶液在70℃下攪拌16h然后允許冷卻。在室溫下，經(jīng)20分鐘的時(shí)間，將(4-甲氧基苯基)甲胺(94g，685mmol)添加至該混合物中。將所得溶液攪拌3h然后將該反應(yīng)混合物用DCM(4L)稀釋?zhuān)⒂盟?3x1L)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)以給出呈褐色油狀物的所希望的物質(zhì)(300g，100％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化立刻使用于隨后的反應(yīng)中。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝436。以更大的規(guī)模，將5-溴-2-氟苯甲酰氯(4318g，4205g有活性，17.71mol)填裝至容器中作為在甲苯(7.5L)中的溶液。添加DIPEA(3150mL，18.08mol)，沒(méi)有觀察到放熱。經(jīng)30分鐘分部分添加乙基-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(2532g，17.71mol)，維持批次溫度<40℃。注意到隨著30分鐘添加、從21℃-24℃放熱，經(jīng)1h進(jìn)一步緩慢升高至38℃。將該反應(yīng)在20℃-30℃下攪拌16.5h。經(jīng)30min分部分添加4-甲氧基芐胺(2439g，17.78mol)，維持批次溫度<40℃。隨著添加觀察到25℃-30℃的放熱，通過(guò)15℃的降低的夾套溫度提供冷卻。將該反應(yīng)在20℃-30℃下攪拌4h，這之后HPLC指示93.2％的所希望的物質(zhì)。將批次分離用于后處理，將該混合物的每一半用DCM(28.6L)稀釋并用水(3x7.8L)洗滌。將有機(jī)物經(jīng)MgSO4(約550g)干燥并過(guò)濾，用DCM(4L)洗滌。然后將合并的有機(jī)物濃縮以給出8444g呈油狀物的所希望的物質(zhì)(8434g，106％產(chǎn)率，HPLC純度為94.7％)。分析數(shù)據(jù)與針對(duì)先前批次獲得的是一致的。中間體A9：5-溴-2-氟苯甲酰氯在室溫下，經(jīng)1h的時(shí)間將亞硫酰氯(75.0mL，1027.36mmol)滴加至在甲苯(1.2L)和DMF(12mL)中的5-溴-2-氟苯甲酸(150g，684.91mmoL)中。將所得混合物在70℃下攪拌16h然后允許將該混合物冷卻并在真空中濃縮，以提供呈淺黃色油狀物的所希望的物質(zhì)(160g，98％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26–7.31(1H,m),7.83(1H,dd),8.02(1H,d)。以更大的規(guī)模，在20℃下，將3-溴-6-氟苯甲酸(3888g，17.75mol)填裝至容器中隨后填裝甲苯(29.2L)。添加亞硫酰氯(1950ml，26.88mol)，隨后添加DMF(310mL)，沒(méi)有觀察到放熱。將該混合物加熱至65℃-75℃(約45℃之上獲得溶液)，沒(méi)有觀察到放熱和輕微氣體逸出。將該反應(yīng)在此溫度下攪拌40h，此時(shí)HPLC分析顯示87.6％產(chǎn)物，3.4％起始物質(zhì)。將該反應(yīng)在真空中濃縮并與甲苯(18L)共沸，以給出4328g所希望的物質(zhì)(103％產(chǎn)率，HPLC純度為87.3％)。還可以直接從8-溴-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮按照以下方式制備8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮：8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮在氮?dú)庀?，將?2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(0.070g，0.09mmol)添加至在1,4-二噁烷(80mL)和水(15mL)中的8-溴-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(3.2g，8.83mmol)、K2CO3(3.66g，26.50mmol)和N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(3.25g，10.60mmol)中。將所得混合物在90℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮并用EtOAc(500mL)稀釋?zhuān)⒁来斡盟?2x100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并且使體積在真空中減少至大約80mL。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用Et2O(10mL)洗滌，并且在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(2.80g，68.7％)。分析數(shù)據(jù)與通過(guò)替代途徑合成的物質(zhì)一致。以更大的規(guī)模，將8-溴-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(1700.1g)懸浮于50L容器中的EtOH(20.4L)中，然后添加K2CO3(1948.7g)和N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(1731.4g)。將EtOH(6.8L)和純凈水(5.1L)添加至混合物中，隨后添加氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(37.3g)。將混合物加熱至回流(77℃-80℃)，并且在回流下攪拌30min，然后冷卻至20℃，之后在減壓下蒸餾至12.6L的體積。然后將該批次冷卻至15℃-25℃，并且添加純凈水(19.9L)。將該批次攪拌1h5min，過(guò)濾，并且將濾餅用純凈水(3x3.7L)洗滌，然后在真空下在40℃下干燥，以提供粗的所希望的物質(zhì)(1978g，91.3％)。將反應(yīng)以類(lèi)似規(guī)模重復(fù)，以再遞送2084g的粗物質(zhì)。以350g的6個(gè)部分或更少進(jìn)行粗8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(2066.9g)的純化。將粗8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(350.1g)填裝到具有EtOH(7.7L)的10L燒瓶中，并且加熱直到形成溶液(68℃-73℃)。添加活性炭(35g)，并且將溶液在70℃-75℃攪拌1h。使用孔隙率3燒結(jié)漏斗通過(guò)硅藻土墊(約40g)以小部分對(duì)熱溶液進(jìn)行過(guò)濾，以確保產(chǎn)物留在溶液中。將硅藻土墊用熱EtOH(2L)洗滌，以去除硅藻土上的任何殘余產(chǎn)物，并且將初始濾液填裝到容器中，并且將洗滌濾液儲(chǔ)存在大瓶中。對(duì)于粗物質(zhì)的其余部分，將該過(guò)程重復(fù)進(jìn)行。在完成經(jīng)2天進(jìn)行的6次熱過(guò)濾之后，將容器中的濾液在減壓下進(jìn)行蒸餾直到可以添加剩余的濾液(保持在大瓶中的)。然后將該批次加熱直到形成溶液(69℃)，并且然后繼續(xù)蒸餾直到容器中的體積等于輸入物質(zhì)的5個(gè)體積(最高蒸餾批次溫度＝55℃)。停止蒸餾，并且將該批次冷卻至5℃-15℃，過(guò)濾，用EtOH(2.3L)洗滌，并且干燥，以給出純的所希望的產(chǎn)物(1926g，93.2％產(chǎn)率)。分析數(shù)據(jù)與通過(guò)替代途徑/不同規(guī)模合成的物質(zhì)一致。中間體A3，8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮還可以按以下方式制備：中間體A3：8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在0℃，將1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(18.9g，81.9mmol)分部分添加至6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺(57.3g，163.7mmol)和DBU(54.7g，360.1mmol)于MeOH(500mL)中的混合物中。允許將所得混合物加溫并且在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物蒸發(fā)至干燥，并且將殘余物用石油醚/EtOAc(5:1，1000mL)的混合物研磨，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(46.0g，81％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.64(2H,m),1.87-1.98(2H,m),3.28-3.42(2H,m),3.79-3.89(2H,m),3.95-3.98(1H,m),7.62(1H,bs),7.70-7.85(2H,m),7.89(1H,d),8.12(1H,bs),8.60(1H,s),8.71(1H,s)。中間體A10：6-溴-4-(氧雜環(huán)己烷-4-基氨基)喹啉-3-甲酰胺將6-溴-4-氯喹啉-3-甲酰胺(50g，175.4mmol)、四氫-2H-吡喃-4-胺(26.2g，193mmol)和DIPEA(56.13mL，438.5mmol)于DMA(500mL)中的混合物在90℃攪拌過(guò)夜。允許將混合物冷卻并且傾倒入水(1500mL)中。將沉淀物過(guò)濾，用水(2x200mL)洗滌，并且在減壓下干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(57.3g，93％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.88-1.92(2H,m),2.59–2.78(2H,m),3.50–3.62(3H,m),3.96-4.08(2H,m),4.92-4.98(1H,m),7.80(1H,m),7.99(1H,dd),8.46(1H,d),8.74(1H,s)。中間體A11：6-溴-4-氯喹啉-3-甲酰胺在室溫下，將DMF(1.506mL，19.37mmol)添加至6-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸(51.93g，193.72mmol)以及亞硫酰氯(353mL，4843.07mmol)中，并且在惰性氣氛下將所得溶液在70℃攪拌2h。將所得溶液蒸發(fā)至干燥，并且將殘余物與甲苯共沸以提供6-溴-4-氯喹啉-3-碳酰氯(62.13g)。將6-溴-4-氯喹啉-3-碳酰氯溶解在DCM(420mL)中，并且在0℃經(jīng)15分鐘分部分添加至氫氧化銨(251mL，1937.23mmol)中。將有機(jī)溶劑在減壓下去除，并且通過(guò)過(guò)濾收集固體，用水、Et2O洗滌，并且然后進(jìn)行干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(52.8g，95％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00–8.11(3H,m),8.24(1H,s),8.45(1H,s),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝287。中間體A12：6-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸將2N氫氧化鈉(506mL，1011.43mmol)添加至6-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(59.9g，202.29mmol)于EtOH(590mL)中的攪拌懸浮液中，并且將所得溶液在75℃下攪拌1.5h。添加水，并且將混合物冷卻至0℃。使用鹽酸將溶液的pH調(diào)節(jié)至3，并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物。將固體用水、EtOH/水(1:1)、然后Et2O洗滌，之后干燥，以提供呈米色固體的所希望的物質(zhì)(51.9g，96％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80(1H,d),8.05(1H,d),8.37(1H,s),8.93(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝270。中間體A13：6-溴-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯將二苯醚(870mL)加熱至240℃，然后分部分添加2-[[(4-溴苯基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯(75g，219.18mmol)。將混合物在裝有迪安-斯達(dá)克(dean-stark)裝置的燒瓶中在240℃攪拌60分鐘。在冷卻(25℃)之后，形成結(jié)晶固體。將混合物用Et2O稀釋?zhuān)⑶覍⒐腆w通過(guò)過(guò)濾收集，用Et2O洗滌，并且干燥，以提供呈米色結(jié)晶固體的所希望的物質(zhì)(59.9g)，將其不進(jìn)行純化或表征而使用。中間體A14：2-[[(4-溴苯基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯將2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(71.5mL，354.02mmol)添加至在EtOH(420mL)中的4-溴苯胺(42g，244.15mmol)中，并且將所得混合物在78℃攪拌過(guò)夜。在冷卻至10℃之后，將白色固體通過(guò)過(guò)濾收集，用庚烷洗滌，并且干燥，以提供呈白色結(jié)晶固體的所希望的物質(zhì)(75g，90％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.25(6H,s),4.10–4.27(4H,m),7.38(2H,d),7.57(2H,d),8.37(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝344。N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺的制備如下所述。N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺在惰性氣氛下，在-78℃，經(jīng)10分鐘，將丁基鋰(2.5N，4.8mL，50.96mmol)添加至3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(2.07g，7.99mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-基氧基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(2.79g，15.00mmol)于THF(20mL)中的溶液中。在18℃，將所得溶液攪拌4h。然后將該反應(yīng)通過(guò)添加氯化銨的飽和水性溶液淬滅，然后在EtOAc(100mL)和水(100mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層在真空中進(jìn)行濃縮，并且將殘余物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，用EtOAc/石油醚(1:3)進(jìn)行洗脫，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(270mg，11％)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝225。3-(5-溴吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺在室溫下，經(jīng)20min的時(shí)間，將3-(二甲基氨基)丙-1-醇(3.09g，29.95mmol)添加至氫化鈉(2.4g，60.00mmol)于DMF(50mL)中的混合物中。添加5-溴-2-氟吡啶(5.81g，33.01mmol)，并且在30℃將所得溶液攪拌4h。然后將反應(yīng)通過(guò)添加氯化銨的飽和水性溶液淬滅，并且將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，用在Et2O中的DCM/MeOH(10:1)洗脫，以提供呈黃色油狀物的所希望的物質(zhì)(5.2g，67％)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝259。實(shí)例28-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在氮?dú)庀?，將Pd(Ph3P)4(2.074g，1.79mmol)添加至在1,4-二噁烷(200mL)和水(40mL)中的8-溴-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(13g，35.89mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(13.15g，43.07mmol)和碳酸銫(23.39g，71.78mmol)中。將所得混合物在90℃攪拌3h，之后允許冷卻。將反應(yīng)混合物濃縮并用EtOAc(750mL)稀釋?zhuān)⒁来斡盟?2x150mL)和飽和鹽水(150mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)以提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％MeOH，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(12.50g，75％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90(2H,q),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.72-2.92(2H,m),3.01(2H,d),3.21(3H,s),3.50(3H,s),3.79-3.95(1H,m),4.37(2H,t),5.12(1H,t),6.97(1H,d),7.82-7.98(1H,m),8.11(1H,d),8.19(2H,dd),8.42(1H,s),8.67(1H,d),8.87(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝462。中間體B1：8-溴-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將碘甲烷(11.49mL，183.81mmol)添加至8-溴-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(32g，91.90mmol)、氫氧化鈉(5.51g，137.85mmol)和四丁基溴化銨(2.94g，9.19mmol)于DCM(400mL)和水(300mL)中的混合物中，并且將所得混合物在室溫下攪拌12h。將DCM在真空中去除，并且將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水(200mL)洗滌，并且在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈淡黃色固體的所希望的物質(zhì)(25.00g，75％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.72-2.86(2H,m),2.9-3.08(2H,m),3.22(3H,s),3.49(3H,s),3.85-3.89(1H,m),4.88-5.06(1H,m),7.74(1H,dd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝362,364。中間體B2：8-溴-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在室溫下，將三乙胺(39.3mL，281.89mmol)添加至在DMF(200mL)中的6-溴-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸(33g，93.96mmol)中。在攪拌30分鐘之后，添加疊氮磷酸二苯酯(28.4g，103.36mmol)，并且將所得混合物在60℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物傾倒入水(500mL)中，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水(200mL)洗滌，并在真空下干燥以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(32.0g，98％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.75-2.82(2H,m),2.9-3.05(2H,m),3.22(3H,s),3.80-3.90(1H,m),4.85-4.99(1H,m),7.71(1H,dd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),10.42(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝348,350。中間體B3：6-溴-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸將氫氧化鈉(190mL，379.70mmol)添加至6-溴-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(36g，94.92mmol)于MeOH(120mL)和THF(120mL)中的混合物中，并且將所得混合物在60℃攪拌3h。將溶劑在減壓下去除，并且將混合物用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH3。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水(300mL)洗滌并且在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈淡黃色固體的所希望的物質(zhì)(33.0g，99％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝351。中間體B4：6-溴-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸乙酯將DIPEA(41.6mL，238.43mmol)添加至在DMA(100mL)中的6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(30g，95.37mmol)和3-甲氧基環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽(15.75g，114.44mmol)中，并且將所得混合物在75℃攪拌5h。將溶劑在減壓下去除以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(36.0g，100％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(3H,t),1.85-1.98(2H,m),2.75-7.89(2H,m),3.17(3H,s),3.65-3.78(1H,m),3.98-4.05(1H,m),4.35(2H,q),7.60(1H,d),7.70(1H,dd),8.40(1H,d),8.84-8.85(1H,m)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝379。中間體B2：8-溴-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮還可以按以下方式制備。將DBU(5.36mL，35.86mmol)一次性添加至6-溴-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酰胺(6.28g，17.93mmol)和1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(1.667g，7.17mmol)于MeOH(65mL)中的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌18h。將所得混合物蒸發(fā)至干燥，并且將殘余物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％MeOH，以提供所希望的物質(zhì)(6.48g，104％)。數(shù)據(jù)與從早前描述的替代合成產(chǎn)生的物質(zhì)一致。中間體B5：6-溴-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酰胺將DIPEA(13.76mL，78.80mmol)添加至6-溴-4-氯喹啉-3-甲酰胺(7.5g，26.27mmol)和3-甲氧基環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽(3.98g，28.89mmol)于DMA(35mL)中的混合物中，并且將所得混合物在100℃攪拌18h。將反應(yīng)混合物用水(250mL)稀釋?zhuān)⑶彝ㄟ^(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水(50mL)洗滌，并在真空下干燥以提供呈棕褐色固體的所希望的物質(zhì)(6.28g，68.3％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.45-2.55(2H,m),2.76-2.88(2H,m),3.17(3H,s),3.66(1H,q),4-4.16(1H,m),7.67(1H,s),7.80(1H,dd),7.93(1H,dd),8.15(1H,s),8.59(1H,s),8.69(1H,s),9.34(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝350,352。實(shí)例38-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮在氮?dú)庀?，?-溴-7-氟-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(0.13g，0.33mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(0.121g，0.40mmol)、碳酸銫(0.322g，0.99mmol)和Pd(Ph3P)4(0.038g，0.03mmol)中。將所得混合物在80℃攪拌2h。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC(沃特斯Xbridge制備型C18OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)，使用水(含有0.1％NH3)與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來(lái)純化。將包含所希望的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(0.050g，30.8％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.82-2.10(7H,m),2.18(6H,s),2.35-2.50(2H,m),3.0-3.1(2H,m),3.31-3.39(2H,m),3.35(3H,s),3.61-3.74(2H,m),4.36(2H,t),6.99(1H,d),7.97(1H,d),8.01(1H,dt),8.39(1H,d),8.45(1H,d),8.97(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝494。以類(lèi)似的方式使用適當(dāng)?shù)呐鹚狨ズ瓦m當(dāng)?shù)匿寤飦?lái)合成以下化合物：*將反應(yīng)在80℃攪拌18h。還可以通過(guò)將游離堿溶解于DCM中、用甲磺酸(約1.1當(dāng)量)處理、在真空中濃縮并且用Et2O研磨殘余物，將此化合物分離為甲磺酸鹽。**將反應(yīng)在90℃攪拌2h。***將反應(yīng)在120℃攪拌75min。****該反應(yīng)使用起始物質(zhì)8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-2-氧代咪唑并[5,4-c]喹啉-3-甲酸叔丁酯，并且在90℃攪拌2h。將粗物質(zhì)通過(guò)制備型HPLC，使用水(含有0.3％甲酸)與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來(lái)純化。不需要另外的脫保護(hù)步驟。*****使用氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)作為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，并且在100℃攪拌3h。******將反應(yīng)在100℃攪拌1h。實(shí)例4：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.90(2H,p),2.18(6H,s),2.35-2.43(2H,m),3.55(3H,s),4.37(2H,t),5.07(2H,dd),5.28(2H,t),6.13-6.24(1H,m),6.97(1H,d),7.98(1H,dd),8.15(1H,d),8.17-8.27(1H,m),8.50(1H,d),8.69(1H,d),8.94(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.06(2H,dt),2.31(3H,s),2.59(6H,s),2.79-3.05(2H,m),3.55(3H,s),4.40(2H,t),5.07(2H,dd),5.27(2H,t),6.14-6.24(1H,m),6.99(1H,dd),7.99(1H,dd),8.15(1H,d),8.25(1H,dd),8.53(1H,d),8.70(1H,dd),8.94(1H,s),9.35(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝433.6。實(shí)例5：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.87-1.92(2H,m),2.15(6H,s),2.38(2H,t),2.78-2.98(4H,m),3.50(3H,s),4.01-4.19(1H,m),4.40(2H,t),4.92(1H,p),5.26(1H,d),6.97(1H,d),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.20(1H,dd),8.41(1H,s),8.67(1H,d),8.85(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝462.3。實(shí)例6：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93(2H,t),2.22(6H,s),2.48(2H,t),2.77-2.79(2H,m),2.93–3.02(2H,m),3.10(3H,s),3.49(3H,s),3.69-3.9(1H,m),4.37(2H,t),5.06(1H,p),6.98(1H,d),7.90(1H,d),8.04(1H,dd),8.37(1H,d),8.50(1H,d),8.91(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝480。實(shí)例7：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92-1.98(2H,m),2.00(3H,s),2.01-2.07(2H,m),2.28(6H,s),2.50-2.54(2H,m),3.11(2H,d),3.36(2H,t),4.35-4.38(2H,m),3.51(3H,s),4.36(2H,t),6.97(1H,d),7.90(1H,dd),8.11-8.15(2H,m),8.47(1H,s),8.57(1H,d),8.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝476。實(shí)例8：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92-1.96(4H,m),2.23(6H,s),2.49-2.51(2H,m),2.62-2.75(2H,m),3.33-3.57(5H,m),4.05(2H,dd),4.37(2H,t),5.03-5.11(1H,m),6.98(1H,d),7.94(1H,d),8.08(1H,dd),8.34(1H,d),8.54(1H,s),8.93(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝480。實(shí)例9：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85-1.91(2H,m),2.16(6H,s),2.37(2H,t),3.53(3H,s),4.36(2H,t),5.01(2H,t),5.24(2H,t),6.13(1H,p),6.98(1H,d),7.93(1H,d),8.05(1H,dd),8.43(1H,d),8.50(1H,s),8.97(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝452。實(shí)例10：NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.78(2H,dd),1.90(2H,p),2.17(7H,s),2.38(2H,t),2.66(1H,qd),3.38(1H,td),3.49(3H,s),3.91(1H,d),4.12(1H,dd),4.21(1H,t),4.38(2H,t),4.91(1H,ddd),7.01(1H,d),7.93(1H,d),8.06(1H,dt),8.26(1H,d),8.51(1H,s),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝479。實(shí)例11：NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.80(2H,d),1.90(2H,p),2.17(7H,s),2.38(2H,t),2.61-2.73(1H,m),3.38(1H,td),3.50(3H,s),3.91(1H,d),4.12(1H,dd),4.21(1H,t),4.38(2H,t),4.86-4.98(1H,m),7.01(1H,d),7.94(1H,d),8.06(1H,dt),8.27(1H,d),8.52(1H,s),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝479實(shí)例12：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-1.91(2H,m),2.15(6H,s),2.35(2H,t),2.78-2.83(2H,m),2.96-3.303(2H,m),3.19(3H,s),3.83(1H,p),4.36(2H,t),5.09(1H,p),6.97(1H,d),7.91(1H,dd),8.08(1H,d),8.20(1H,dd),8.43(1H,d),8.65(1H,d),8.87(1H,s),11.54(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448。實(shí)例13：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.85-1.92(4H,m),2.19(6H,s),2.40(2H,t),2.69-2.75(2H,m),3.57(2H,t),4.04-4.09(2H,m),4.36(2H,t),5.08(1H,p),6.98(1H,d),7.94(1H,dd),8.10-8.21(2H,m),8.42(1H,s),8.65(1H,s),8.66(1H,s),11.57(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448。實(shí)例14：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.90(2H,m),1.90-1.99(2H,m),2.47-2.51(2H,m),2.72-2.91(4H,m),3.09(4H,t),3.50(3H,s),4.04-4.08(1H,m),4.33(2H,t),4.94(1H,p),5.24(1H,d),6.95(1H,d),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.20(1H,dd),8.41(1H,d),8.66(1H,d),8.87(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝460。實(shí)例15：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.70(4H,m),1.88-1.97(2H,m),2.44-2.51(4H,m),2.54-2.56(2H,m),2.79-2.95(4H,m),3.49(3H,s),4.05-4.11(1H,m),4.37(2H,t),4.93(1H,p),5.24(1H,d),6.96(1H,d),7.92(1H,dd),8.11(1H,d),8.20(1H,dd),8.40(1H,d),8.66(1H,d),8.87(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝474。實(shí)例16：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.97(4H,m),2.10–2.22(1H,d),2.24(6H,s),2.42–2.55(2H,m),2.62–2.77(1H,m),3.34–3.45(1H,m),3.50(3H,s),3.92(1H,d),4.10-4.26(2H,m),4.35(2H,t),4.89–5.02(1H,m),6.98(1H,d),7.92(1H,dd),8.12–8.19(2H,m),8.33(1H,s),8.62(1H,d),8.89(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝462.25。實(shí)例17：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.97(4H,m),2.10-2.28(7H,m),2.40(2H,t),2.62–2.77(1H,m),3.33-3.47(1H,m),3.50(3H,s),3.93(1H,d),4.10-4.26(2H,m),4.35(2H,t),4.91–5.05(1H,m),6.98(1H,d),7.95(1H,dd),8.12–8.19(1H,m),8.35(1H,s),8.62(1H,d),8.89(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝462.25。實(shí)例18：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.85-2.00(2H,m),2.21(6H,s),2.46(2H,t),2.74-2.87(2H,m),2.91-3.07(2H,m),3.18(3H,s),3.50(3H,s),3.75-3.89(1H,m),4.32(2H,t),4.91-5.08(1H,m),6.94(1H,d),7.78(1H,dd),8.10(1H,d),8.16–8.27(1H,m),8.45(1H,s),8.90(1H,s)；19FNMR(300MHz,DMSO-d6)δ73.62。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝480。實(shí)例19：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.88-2.00(2H,m),2.23(6H,s),2.41–2.50(2H,m),2.71–2.83(2H,m),2.89–3.03(1H,m),3.15(3H,s),3.49(3H,s),3.71–3.86(1H,m),4.33(2H,t),4.91–5.08(1H,m),6.97(1H,d),7.90(1H,d),8.12(1H,dt),8.43(1H,dd),8.92(1H,s)。19FNMR(300MHz,DMSO-d6)δ71.56ppm,116.913ppm。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝498。實(shí)例20：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.90(2H,m),2.10-2.25(3H,m),2.60-2.72(1H,m),2.73(6H,s),3.10-3.20(2H,m),3.30-3.47(4H,m),3.91(1H,d),4.10(1H,d),4.28(1H,t),4.39(2H,t),4.81-4.96(1H,m),6.99(1H,d),7.85(1H,d),8.14(1H,d),8.30(1H,dd),8.41(1H,s),8.91(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝480。實(shí)例21：NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOD)δ1.94-204(2H,m),2.20-2.30(2H,m),2.82(6H,s),2.82-3.00(2H,m),3.18-3.35(2H,m),3.62(3H,s),3.62-3.71(2H,m),4.20(2H,dd),4.50(2H,t),5.12-5.25(1H,m),6.95(1H,d),7.91(1H,d),8.19(2H,m),8.64(1H,d),8.87(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝480。實(shí)例22：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.99(4H,m),2.10-2.24(7H,m),2.35-2.47(2H,m),2.55-2.69(1H,m),3.34-3.46(1H,m),3.92(1H,d),4.03(1H,d),4.24-4.97(3H,m),4.81-4.99(1H,m),6.97(1H,d),7.84(1H,d),8.13(1H,d),8.24(1H,dd),8.40(1H,s),8.90(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝480。實(shí)例23：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.71(4H,p),1.78(2H,d),1.95(2H,p),2.14(1H,d),2.53-2.74(6H,m),3.38(2H,td),3.49(3H,s),3.91(1H,d),4.12(1H,dd),4.21(1H,t),4.40(2H,t),4.91(1H,t),7.01(1H,d),7.94(1H,d),8.06(1H,dt),8.26(1H,d),8.51(1H,s),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝506。實(shí)例24：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.74(4H,m),1.78(2H,d),1.94(2H,p),2.14(1H,d),2.46(4H,d),2.54-2.6(1H,m),2.61-2.73(1H,m),3.34-3.43(2H,m),3.49(3H,s),3.91(1H,d),4.07-4.17(1H,m),4.21(1H,t),4.40(2H,t),4.84-4.98(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.93(1H,d),8.06(1H,dt),8.26(1H,d),8.51(1H,s),8.92(1H,s)；質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝506。實(shí)例3-24的合成所需的溴中間體的制備已經(jīng)描述或按以下方式通過(guò)相應(yīng)的3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間體的甲基化來(lái)進(jìn)行。中間體C1：8-溴-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將氫氧化鈉(4g，100mmol)于水(240mL)中的溶液添加至8-溴-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(23g，62.81mmol)、碘甲烷(13.41g，94.48mmol)和四丁基溴化銨(2g，6.21mmol)于DCM(400mL)中的溶液中，并且將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物在真空下濃縮，并且將固體通過(guò)過(guò)濾收集。將粗產(chǎn)物從DCM:EtOAc(處于1:2的比率)重結(jié)晶，并且將固體在烘箱中在減壓下進(jìn)行干燥以提供呈灰白色固體的所希望的物質(zhì)(18g，75％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.70-2.85(2H,m),2.93-3.07(2H,m),3.22(3H,s),3.48(3H,s),3.73-4.00(1H,m),4.86-5.15(1H,m),7.75-8.07(1H,d),8.52-8.73(1H,d),8.93(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝380。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)?H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間體制備以下中間體：*反應(yīng)尚未進(jìn)行至完成，所以添加另外的碘甲烷、氫氧化鈉和四丁基溴化銨，并且將反應(yīng)再攪拌16–18h。**將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌72h。中間體D1：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82–1.88(2H,m),2.09–2.15(1H,m),2.55-2.78(1H,m),3.30-3.47(1H,m)3.48(3H,s),3.92(1H,d),4.02-4.22(2H,m),4.68-4.88(1H,m),7.75(1H,d),7.99(1H,d),8.35(1H,s),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝362.2。中間體E1：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.86(2H,m),2.07-2.12(1H,m),2.61-2.75(1H,m),3.32-3.46(1H,m),3.47(3H,s),3.92-3.98(1H,m),4.01-4.20(2H,m),4.72-4.83(1H,m),7.76(1H,dd),8.00(1H,d),8.34(1H,d),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝362,364。中間體F1：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ1.88(2H,d),2.59-2.84(2H,m),3.50(3H,s),3.60(2H,t),4.06(2H,d),4.95(1H,s),7.90(1H,d),8.56(1H,d),8.89(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝381.96。中間體G1：質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝352。中間體H1：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.53(3H,s),5.01(2H,dd),5.22(2H,t),6-6.18(1H,m),7.77(1H,dd),8.00(1H,d),8.51(1H,d),8.97(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝334,336。中間體H：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ1.99(3H,s),2.00-2.04(2H,m),2.98(1H,d),3.13–3.16(1H,m),3.32-3.38(2H,m),3.53(3H,s),3.66–3.70(2H,m),7.99(1H,d),8.63(1H,d),9.00(1H,s)質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝394,396。中間體J1：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.65-2.72(2H,m),2.85-2.93(2H,m),3.51(3H,s),4.02-4.09(1H,m),4.78(1H,m),5.26(1H,d),7.73(1H,dd),7.97(1H,d),8.45(1H,d),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝348。中間體K1：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88-190(2H,m),2.09(1H,d),2.70(1H,ddd),3.36-3.44(1H,m),3.47(3H,s),3.94(1H,d),4.07(1H,dd),4.15(1H,t),4.79(1H,ddd),7.97(1H,d),8.48(1H,d),8.93(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝380,382。中間體L1：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86(2H,dd),2.11(1H,d),2.69(1H,ddd),3.37-3.45(1H,m),3.48(3H,s),3.95(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.80(1H,ddd),7.98(1H,d),8.50(1H,d),8.94(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝380,382。中間體M1，8-溴-3-甲基-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮是按以下方式制備：在惰性氣氛下，將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.663mL，12.42mmol)添加至8-溴-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.9g，2.48mmol)于DMF(8.28mL)中的攪拌懸浮液中，并且將反應(yīng)在80℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并且將粗產(chǎn)物干燥加載到二氧化硅上，并且通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的2％至10％MeOH，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(0.591g，63.2％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(3H,s),2.02(2H,ddd),2.95-3.03(2H,m),3.36(2H,td),3.50(3H,s),3.68(2H,dt),7.72(1H,dd),8.00(1H,d),8.49(1H,d),8.98(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝376.4。如下通過(guò)環(huán)化適當(dāng)?shù)乃嶂虚g體制備所需的3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間體：中間體C2：8-溴-7-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將6-溴-7-氟-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸(5.90g，15.98mmol)、和三乙胺(9.72g，96.06mmol)于DMF(100mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2h，然后添加疊氮磷酸二苯酯(11.02g，40.04mmol)。將所得溶液在60℃攪拌2h，之后在真空中進(jìn)行濃縮。將殘余物用水(80mL)稀釋?zhuān)⑶覍⒐腆w通過(guò)過(guò)濾收集，并且在烘箱中在減壓下進(jìn)行干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(4.5g，77％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.75(2H,m),2.95(2H,m),3.25(3H,s),3.85(1H,m),4.75(1H,m),8.00(1H,d),8.62-8.58(2H,t)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝366。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)聂人嶂虚g體制備以下3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間體：*將反應(yīng)在60℃下攪拌1h。中間體D2：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.11(3H,m),2.62-2.76(1H,m),3.35-3.44(1H,m),3.92-4.22(3H,m),4.71-4.80(1H,m),7.76(1H,dd),7.98(2H,d),8.32(1H,dd),8.71(1H,s),11.85(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝350。中間體E2：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82-2.11(3H,m),2.61-2.75(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.91-4.21(3H,m),4.69-4.78(1H,m),7.75(1H,dd),7.99(2H,d),8.33(1H,dd),8.69(1H,s),11.70(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝350。中間體F2：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ1.88(2H,dd),2.71(2H,qd),3.59(2H,td),4.06(2H,dd),4.92(1H,tt),7.92(1H,d),8.57(1H,d),8.72(1H,s),11.43(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝367.92。中間體G2：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.01(2H,t),5.20(2H,t),6.08(1H,m),7.96(1H,d),8.70-8.73(1H,m),8.74(1H,s),11.80(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝338。中間體J2：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.70-2.76(2H,m),2.81–2.90(2H,m),4.04-4.08(1H,m),4.75(1H,p),7.74(1H,dd),7.95(1H,d),8.45(1H,d),8.68(1H,s),11.62(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝334,336。如下從相應(yīng)的酯中間體制備以上酸中間體：中間體C3：6-溴-7-氟-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸將氫氧化鈉(8g，200mmol)于水(100mL)中的溶液添加至6-溴-7-氟-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(6.0g，15.10mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中，并且將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將溫度提高至40℃持續(xù)另外的2h。用1.5M鹽酸將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至5，并且將固體通過(guò)過(guò)濾收集并且在烘箱中在減壓下干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(5.6g)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98-1.91(2H,m),2.88-2.84(2H,m),3.17(1H,s),3.77-3.70(1H,t),4.22-4.19(1H,t),7.73(1H,d),8.44(1H,d),8.88(1H,s),13.27(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝369。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)孽デ绑w制備以下羧酸中間體：*將反應(yīng)在60℃–70℃之間攪拌1-3h。**將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。***使用THF和水的混合物作為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，并且在65℃加熱3h。中間體D3：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.57(1H,m),1.61-1.82(2H,m),1.98-2.13(1H,m),3.48-3.72(3H,m),3.89(1H,d),4.15-4.26(1H,m),7.77(1H,dd),7.95(1H,d),8.31(1H,d),8.90(1H,s),13.38(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝351。中間體E3：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.56(1H,m),1.62-1.83(2H,m),1.99-2.12(1H,m),3.50-3.71(3H,m),3.89(1H,d),4.16-4.28(1H,m),7.78(1H,dd),7.94(1H,d),8.30(1H,d),8.94(1H,s),13.50(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝351。中間體F3：質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝369。中間體G3：質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝341。中間體J3：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.03-2.07(2H,m),2.85-2.93(2H,m),4.00-4.04(1H,t),4.21-4.35(2H,m),7.95(1H,d),8.16(1H,dd),8.58(1H,s),8.99(1H,s),11.02(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝337,339。如下從適當(dāng)?shù)?-氯喹啉-3-甲酸乙酯中間體制備以上酯中間體：中間體C4：6-溴-7-氟-4-[(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)氨基]喹啉-3-甲酸乙酯將6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(7.5g，22.55mmol)、3-甲氧基環(huán)丁-1-胺鹽酸鹽(3.41g，24.78mmol)和DIPEA(14.61g，113.04mmol)于DMA(25mL)中的溶液在85℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物進(jìn)行冷卻，并且將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水(3x20mL)洗滌，并在烘箱中在減壓下干燥以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(6.9g，77％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44-1.41(3H,t),2.21-2.14(2H,m),3.05-2.98(2H,m),3.30(3H,s),3.94-3.75(1H,m),4.11-4.06(1H,m),4.43-4.37(2H,d),7.70(1H,d),8.29(1H,d),9.07(1H,d),9.69(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝397。以類(lèi)似的方式從適當(dāng)?shù)陌芬约?-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯或6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯制備以下酯中間體：*將反應(yīng)在80℃下攪拌16h。**將反應(yīng)在90℃下攪拌1-3h。中間體D4：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,t),1.70-1.74(1H,m),1.75-1.77(2H,m),2.03-2.05(1H,m),3.58-3.61(3H,m),3.80-3.85(1H,m),4.01-4.03(1H,m),4.35(2H,q),7.80(1H,d),7.89(1H,dd),8.58(1H,s),8.67(1H,d),8.93(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝380.8。中間體E4：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.56(1H,m),1.62–1.84(2H,m),1.99–2.13(1H,m),3.51–3.73(3H,m),3.89(1H,d),4.12-4.22(1H,m),7.77(1H,d),7.90(1H,d),8.31(1H,s),8.94(1H,s),13.41(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝379。中間體F4：質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝397。中間體G4：質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝369。中間體J4：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t),1.91-1.95(2H,m),2.77-2.81(2H,m),3.91-3.95(2H,m),4.35(2H,q),5.28(1H,d),7.78(1H,d),7.85(1H,dd),8.37(1H,d),8.85(1H,s),8.89(1H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365,367。6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯的制備已經(jīng)在先前描述。6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯的制備描述如下：中間體C5：6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯將亞硫酰氯(150mL，2.08mol)添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(25g，79.59mmol)于DMF(50mL)中的溶液中，并且將溶液在80℃攪拌4h。將混合物在真空下濃縮并且通過(guò)添加冰/水來(lái)淬滅。將反應(yīng)混合物用DCM(8x100mL)萃取，將有機(jī)萃取物合并，并且通過(guò)添加1.5M碳酸氫銨將混合物調(diào)節(jié)至pH＝7。將所得混合物用水(3x100mL)洗滌，將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，并且在真空中進(jìn)行濃縮以提供呈淺黃色固體的所希望的物質(zhì)(20g，76％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.49-1.42(3H,m),4.54-4.82(2H,q),7.86(1H,d),8.69(1H,d),9.23(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝334。中間體C6：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯將2-[[(4-溴-3-氟苯基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯(90g，249.88mmol)于二苯醚(600mL，3.79mol)中的溶液在240℃攪拌2.5h。允許將該混合物冷卻至70℃，將這些固體通過(guò)過(guò)濾收集并在真空烘箱中干燥以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(50g，64％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,(100℃))δ1.26-1.33(3H,m),4.25(2H,q),7.52(1H,d),8.37(1H,d),8.48(1H,s),12.05(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝314。中間體C7：2-[[(4-溴-3-氟苯基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯將4-溴-3-氟苯胺(56.6g，297.87mmol)和1,3-二乙基2-(乙氧基亞甲基)丙二酸酯(72.45g，335.06mmol)于EtOH(560mL)中的溶液在80℃攪拌4h。允許將該反應(yīng)混合物冷卻，將這些固體通過(guò)過(guò)濾收集并在烘箱中干燥以提供呈灰白色固體的所希望的物質(zhì)(90g，84％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(6H,q),4.14(2H,q),4.22(2H,q),7.18-7.25(1H,m),7.57(1H,dd),7.64-7.7(1H,m),8.33(1H,d),10.62(1H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝360。如下通過(guò)環(huán)化適當(dāng)?shù)募柞０分虚g體制備所需的3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間體：中間體H2：8-溴-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將DBU(2.34mL，15.64mmol)添加至在MeOH(35mL)中的6-溴-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)喹啉-3-甲酰胺(2.52g，7.82mmol)和1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(0.727g，3.13mmol)中，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將混合物蒸發(fā)至干燥，并且將殘余物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至20％MeOH，以提供呈奶油色固體的所希望的物質(zhì)(0.485g，19.37％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.00(2H,dd),5.21(2H,t),5.87-6.15(1H,m),7.75(1H,dd),7.97(1H,d),8.51(1H,d),8.72(1H,s),11.73(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝320,322。以類(lèi)似方式制備以下3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間體：*將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌70h，但仍未完成，并且因此添加另外的DBU和1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮，并且將混合物在環(huán)境溫度下再攪拌3h。中間體K2：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77-1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.68(1H,qd),3.34-3.44(1H,m),3.94(1H,d),4.08(1H,dd),4.18(1H,t),4.75(1H,ddd),7.94(1H,d),8.48(1H,d),8.69(1H,s),11.63(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝366,368。中間體L2：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.7-1.93(2H,m),2.10(1H,d),2.63-2.75(1H,m),3.49-3.61(1H,m),3.84-4.03(1H,m),4.08(1H,dd),4.19(1H,t),4.76(1H,t),7.95(1H,d),8.49(1H,d),8.70(1H,s),11.66(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+366,368質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝366,368。如下制備適當(dāng)?shù)募柞０分虚g體：中間體H3：6-溴-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基)喹啉-3-甲酰胺將氧雜環(huán)丁烷-3-胺(0.614g，8.41mmol)添加至在DMA(24mL)中的6-溴-4-氯喹啉-3-甲酰胺(2g，7.00mmol)和DIPEA(2.440mL，14.01mmol)中，并且將所得混合物在100℃攪拌18h。將粗產(chǎn)物通過(guò)使用SCX柱并且用7MNH3/MeOH洗脫的離子交換色譜進(jìn)行純化，以提供呈暗褐色固體的所希望的物質(zhì)(2.52g，112％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.06-4.15(2H,m),4.16-4.20(2H,m),5.63-5.96(1H,m),7.16-7.2(3H,m),7.22-7.26(2H,m),7.32(1H,d),7.93(1H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝322,324。以類(lèi)似方式從6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酰胺制備以下中間體：*將反應(yīng)在80℃攪拌過(guò)夜。中間體K3：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(1H,td),1.59-1.79(2H,m),2.02(1H,d),3.32-3.48(2H,m),3.68(1H,dd),3.87(1H,dd),3.9-4.01(1H,m),7.56(1H,s),7.71(1H,d),8.10(1H,s),8.20(1H,d),8.62(2H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝366。中間體L3：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(1H,td),1.67(2H,ddd),2.02(1H,d),3.32-3.5(2H,m),3.68(1H,dd),3.87(1H,dd),3.91-4.02(1H,m),7.56(1H,s),7.71(1H,d),8.10(1H,s),8.20(1H,d),8.62(2H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝368,370。6-溴-4-氯喹啉-3-甲酰胺的制備已經(jīng)在先前描述。6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酰胺的制備描述如下。中間體K4：6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酰胺將DMF(0.5mL)添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸(22.5g，78.66mmol)于亞硫酰氯(140g，1179.85mmol)中的攪拌懸浮液中，并且將混合物加熱至回流持續(xù)2h。允許將該反應(yīng)冷卻，在真空中濃縮并將殘余物與甲苯共沸兩次以提供黃色固體。在0℃下將該固體分部分地添加至氫氧化銨的溶液(147mL，1179.85mmol)中。將白色懸浮液攪拌15分鐘然后將固體過(guò)濾，用水洗滌并在真空下干燥以提供呈白色粉末的所希望的物質(zhì)(23.80g，100％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(1H,s),8.59(1H,d),8.21(1H,s),8.09(1H,d),7.98(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝304.8。中間體K5：6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸在環(huán)境溫度下，將氫氧化鈉(18.34g，458.44mmol)于水(100mL)中的溶液添加至6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(28.8g，91.69mmol)于EtOH(500mL)中的攪拌懸浮液中。然后將該反應(yīng)混合物在75℃下攪拌2h，允許冷卻并使用2N鹽酸將pH調(diào)節(jié)至4。將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水洗滌并在真空下干燥，以得到呈白色粉末的所希望的物質(zhì)(23.30g，89％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.78(1H,s),13.45(1H,s),8.93(1H,s),8.46(1H,d),7.70(1H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝287.8。6-溴-7-氟-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酸乙酯的制備已經(jīng)描述。如下通過(guò)環(huán)化適當(dāng)?shù)陌被虚g體制備所需的3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮中間體：中間體I2：8-溴-7-氟-1-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將6-溴-7-氟-N'-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)喹啉-3,4-二胺(1.1g，3.11mmol)添加至在DCM(20mL)中的雙(三氯甲基)碳酸酯(0.553g，1.86mmol)中，并且將所得混合物在30℃攪拌2h。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，洗脫梯度為在DCM中的0至5％MeOH，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(0.950g，80％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)那绑w制備以下中間體：*將三乙胺(1.2當(dāng)量)添加至反應(yīng)混合物中，并且反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行超過(guò)2h。將反應(yīng)混合物使用SCX柱來(lái)純化，將所希望的物質(zhì)用MeOH中的7M氨洗脫。中間體M2：質(zhì)譜：m/z(ES-)[M-H]-＝362.39。適當(dāng)?shù)陌被虚g體的制備描述如下：中間體I3：6-溴-7-氟-N'-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)喹啉-3,4-二胺將6-溴-7-氟-N-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.215g，3.16mmol)添加至乙酸(15mL)中的鐵粉(1.8g)中。將混合物進(jìn)行攪拌，并且用熱風(fēng)槍緩慢加熱(大約60℃)以使反應(yīng)起始。將熱源去除，并且將所得混合物攪拌1h。將該反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⒐腆w通過(guò)過(guò)濾去除并丟棄。將濾液在真空中濃縮，用水稀釋并且用EtOAc萃取。將有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥，并且在真空中濃縮，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(1.10g，98％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。中間體I4：6-溴-7-氟-N-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺將6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉(1g，3.27mmol)添加至4-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(0.596g，3.93mmol)和DIPEA(1.715mL，9.82mmol)于DMA(10mL)中的溶液中，并且將所得混合物在100℃攪拌4h。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)⑶覍⒐腆w通過(guò)過(guò)濾收集并進(jìn)行干燥，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(1.215g，97％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉的合成已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道(例如加西亞-切維利亞，C.(Garcia-Echeverria,C.)等人，WO2006122806)，并且作為商業(yè)試劑是可獲得的(例如Aces制藥公司–單號(hào)74244)。6-溴-N'-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)喹啉-3,4-二胺如下制備：中間體M3：6-溴-N'-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)喹啉-3,4-二胺將水(8.35mL)添加至6-溴-N-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(1.07g，2.92mmol)、鐵(0.979g，17.53mmol)和鹽酸氨(0.109g，2.05mmol)于EtOH(50.1mL)中的攪拌混合物中，并且將所得漿液加熱至105℃持續(xù)2h。將溫?zé)岬姆磻?yīng)通過(guò)硅藻土墊來(lái)過(guò)濾，用MeOH洗滌，并且將濾液蒸發(fā)至干燥。將粗固體溶解于DCM(10mL)中，并且用NaHCO3的飽和水性溶液(10mL)和飽和鹽水(10mL)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，并且蒸發(fā)，以提供呈淡橙色固體的所希望的物質(zhì)(0.850g，87％)。將此物質(zhì)不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(3H,s),1.51(2H,d),1.76(2H,td),3.43(2H,td),3.73(2H,dt),4.15(1H,s),5.45(2H,s),7.39(1H,dd),7.67(1H,d),8.22(1H,d),8.51(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝336,338。中間體M4：6-溴-N-(4-甲基氧雜環(huán)己烷-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺將6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1g，3.48mmol)、4-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(1.055g，6.96mmol)和三乙胺(1.939mL，13.91mmol)于DMF(10mL)中的溶液在微波反應(yīng)器中在密封管中加熱至100℃持續(xù)1h。允許混合物冷卻，然后傾倒入攪拌的水(50mL)中，并且將所得黃色沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集并且在真空下進(jìn)行干燥，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(1.070g，84％)。將此物質(zhì)不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(3H,s),1.78(2H,dt),1.89(2H,ddd),3.51-3.64(4H,m),7.80(1H,s),7.91(1H,d),8.01(1H,dd),8.48(1H,d),9.18(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝366,368。6-溴-4-氯-3-硝基喹啉的合成已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道(例如加西亞-切維利亞，C.(Garcia-Echeverria,C.)等人，WO2005054238)，并且作為商業(yè)試劑是可獲得的(例如Aces制藥公司–單號(hào)74381)。中間體N1，用于制備實(shí)例13的8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-2-氧代咪唑并[5,4-c]喹啉-3-甲酸叔丁酯如下所述來(lái)制備：中間體N1：8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-2-氧代咪唑并[5,4-c]喹啉-3-甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(376mg，1.72mmol)添加至8-溴-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(300mg，0.86mmol)和三乙胺(0.240mL，1.72mmol)于DCM(20mL)中的混合物中。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌4h，然后在真空中進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，洗脫梯度為在DCM中的0至60％MeOH，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(310mg，80％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.72(9H,s),1.81-1.95(2H,m),2.92-3.03(2H,m),3.57-3.65(2H,m),4.26(2H,dd),4.89-4.94(1H,m),7.82(1Hd),8.32-8.35(1H,m),8.39(1H,s),9.49(1H,m)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448。2-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶、2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶和3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺是如下制備的：2-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶在-78℃，經(jīng)10分鐘的時(shí)間，將正丁基鋰(4.65mL，11.62mmol)添加至在THF(50mL)中的2-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]-5-溴吡啶(2.1g，7.74mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(2.161g，11.62mmol)中，并且將所得溶液在-78℃攪拌1h。將該反應(yīng)用飽和Na2SO4(10mL)淬滅，并且將溶劑在真空中去除。將殘余物溶解于DCM(100mL)中，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(2.00g，81％)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝319。2-[3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙氧基]-5-溴吡啶在環(huán)境溫度下，在惰性氣氛下，將氫化鈉(1.364g，56.82mmol)添加至在THF(20mL)中的3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-醇(2.62g，22.73mmol)中，并且將反應(yīng)攪拌10分鐘。添加5-溴-2-氟吡啶(2.0g，11.36mmol)，并且將所得溶液攪拌1h，之后用水(20mL)淬滅，并且用EtOAc(5x50mL)萃取。將有機(jī)物合并，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(3.75g，122％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.80(2H,m),2.11(2H,m),2.55(2H,t),3.18(4H,t),4.328(2H,t),6.64(1H,d),7.62(1H,dd),8.16(1H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝271。3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙-1-醇在0℃，在惰性氣氛下，將稀釋于另外的THF(20mL)中的氫化鋁鋰(2.0M于THF中)(8.38mL，16.76mmol)的溶液逐滴添加至3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯(2g，13.97mmol)于THF(5mL)中的混合物中。將所得溶液在0℃下攪拌1h，然后將該反應(yīng)混合物用十水硫酸鈉處理并攪拌30分鐘。將固體通過(guò)過(guò)濾去除并丟棄，并將濾液蒸發(fā)以提供呈無(wú)色油狀物的所希望的物質(zhì)(1.240g，77％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.57(2H,m),2-2.07(2H,m),2.6-2.66(2H,m),3.20(4H,t),3.7-3.76(2H,m)。3-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯將丙烯酸甲酯(2.082mL，23.12mmol)添加至氮雜環(huán)丁烷(1.2g，21.02mmol)于DCM中的溶液中，并且將所得溶液在環(huán)境溫度下在惰性氣氛下攪拌16h。將反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，并且將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，用在DCM中的25％EtOAc洗脫，以提供呈無(wú)色油狀物的所希望的物質(zhì)(2.0g，66.5％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.97-2.1(2H,m),2.33(2H,d),2.67(2H,d),3.18(4H,t),3.67(3H,s)。2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶在-78℃，在惰性氣氛下，經(jīng)10分鐘的時(shí)間，將正丁基鋰(5.68mL，14.20mmol)逐滴添加至5-溴-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶(2.7g，9.47mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(2.64g，14.20mmol)于THF(20mL)中的混合物中。允許將所得混合物加溫至環(huán)境溫度并且攪拌12h。將反應(yīng)混合物通過(guò)添加氯化銨的飽和水性溶液來(lái)淬滅，用EtOAc(2x50mL)萃取，并且將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并且蒸發(fā)，以提供呈黃色油狀物的所希望的物質(zhì)(3.10g，99％)。將該產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步純化而直接用于下一步。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.41(12H,m),1.77-1.80(4H,m),1.95-2.04(2H,m),2.50-2.58(4H,m),2.62(2H,t),4.37(2H,t),6.69(1H,d),7.91(1H,d),8.52(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝251。5-溴-2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶在0℃下，將氫化鈉(0.591g，14.77mmol)分部分地添加至3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(1.615g，12.50mmol)于THF(20mL)中的溶液中，然后在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。添加5-溴-2-氟吡啶(2g，11.36mmol)，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h，之后通過(guò)添加氯化銨的飽和水性溶液淬滅。將潮濕物用EtOAc(2x100mL)萃取，將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4,干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，以提供淡黃色固體。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％MeOH，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(2.70g，83％)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝285。3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺在-78℃，在惰性氣氛下，經(jīng)20分鐘的時(shí)間，將正丁基鋰(0.693g，10.83mmol)于正己烷(4.33mL)中的溶液添加至3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(2g，7.22mmol)和2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(2.014g，10.83mmol)于THF(20mL)中的攪拌混合物中。允許將所得混合物加溫至環(huán)境溫度并且攪拌2h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅，并且在真空中進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％MeOH，以提供所希望的物質(zhì)(2.50g，107％)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝325。3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺在惰性氣氛下，將(E)-二異丙基二氮烯-1,2-二甲酸酯(15.80g，78.13mmol)逐滴添加至冷卻至0℃-5℃的DCM(150mL)中的3-(二甲基氨基)丙-1-醇(8.06g，78.13mmol)、5-溴-6-氟吡啶-2-醇(10g，52.09mmol)以及三苯基膦(20.49g，78.13mmol)中。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌16h然后將溶劑在減壓下去除。將殘余物用EtOAc(50mL)稀釋并將固體通過(guò)過(guò)濾去除并丟棄。將濾液用在二噁烷中的氯化氫酸化。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，然后溶解于Na2CO3的飽和水性溶液(200mL)中，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空中濃縮，以提供所希望的物質(zhì)(9.00g，62.3％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.89-1.98(2H,m),2.26(6H,s),2.34(2H,t),4.30(2H,t),6.53(1H,d),7.74(1H,t)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝277。5-溴-6-氟吡啶-2-醇在0℃-5℃下，將亞硝酸鈉(21.67g，314.13mmol)于水(150mL)中的溶液逐滴添加至5-溴-6-氟吡啶-2-胺(50g，261.78mmol)和硫酸(1.2mL，22.51mmol)于水(750mL)中的攪拌混合物中。在環(huán)境溫度下將所得懸浮液攪拌48h，然后將沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用水(200mL)洗滌并在真空下干燥，以提供呈淡黃色固體的所希望的物質(zhì)(40.0g，80％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.55(1H,d),8.00(1H,t),11.71(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝192。5-溴-6-氟吡啶-2-胺經(jīng)30分鐘的時(shí)間，將NBS(50.0g，280.99mmol)緩慢添加至冷卻至10℃-20℃的在MeCN(300mL)中的6-氟吡啶-2-胺(30g，267.61mmol)中。將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘然后將溶劑在減壓下去除。將殘余物用水稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水(200mL)洗滌并在真空下干燥以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(50.0g，98％)，將其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.29(1H,d),6.57(2H,bs),7.65(1H,t)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝191。實(shí)例25和268-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(26.1mg，0.03mmol)添加至在1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)中的8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(250mg，0.66mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(244mg，0.80mmol)和Cs2CO3(433mg，1.33mmol)中，并且將所得混合物在100℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物傾倒入水(25mL)中，用DCM(2x50mL)萃取，將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，以提供黃色殘余物。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC(XSelectCSHPrepC18OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直徑，150mm長(zhǎng)度)，使用水(含有0.1％甲酸)與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來(lái)純化。將包含所希望的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，以提供呈白色固體的作為外消旋混合物的所希望的物質(zhì)(175mg，53.3％)。對(duì)安捷倫1100AD柱(20微米μm二氧化硅，4.6mm直徑，250mm長(zhǎng)度)的優(yōu)化示出MeCN/MeOH/TEA(95/05/0.1)會(huì)給出最佳分離。該方法用于制備型HPLC純化。將外消旋混合物(130mg，0.27mmol)溶解于EtOH(10mL)中，并且使用制備型HPLC在AD柱(20μm二氧化硅，50mm直徑，250mm長(zhǎng)度)上進(jìn)行分離，需要兩次注射以制備完整樣品。使用以上方法使混合的級(jí)分經(jīng)受第二次分離，并且將包含所希望的純對(duì)映異構(gòu)體的級(jí)分進(jìn)行蒸發(fā)以提供所希望的物質(zhì)。該方法給出混合級(jí)分，將其使用相同的條件進(jìn)行再次純化。將包含分離的異構(gòu)體的級(jí)分蒸發(fā)至干燥：實(shí)例25：異構(gòu)體1(58mg)NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.87-1.98(1H,m),2.04(3H,dt),2.33(8H,s),2.47-2.64(3H,m),2.72(1H,ddd),3.36(3H,s),3.59(3H,s),4.09-4.21(1H,m),4.43(2H,t),5.59(1H,q),6.88(1H,d),7.80(1H,dd),7.92(1H,dd),8.22(1H,d),8.33(1H,d),8.50(1H,d),8.70(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝476。實(shí)例26：異構(gòu)體2(58mg)NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.94(1H,m),1.99-2.11(3H,m),2.32(8H,s),2.46-2.64(3H,m),2.66-2.83(2H,m),3.36(3H,s),3.59(3H,s),4.17(1H,m),4.43(2H,t),5.44-5.72(1H,m),6.88(1H,d),7.80(1H,dd),7.91(1H,dd),8.22(1H,d),8.33(1H,d),8.50(1H,d),8.70(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝476。8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)的制備描述如下：中間體O1：8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)在環(huán)境溫度下，將6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(13g，35.8mmol)、四丁基溴化銨(1.16g，3.60mmol)、碘甲烷(7.645g，53.86mmol)和氫氧化鈉(2.15g，53.75mmol)于DCM(600mL)和水(380mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。將所得溶液在真空下濃縮，以去除有機(jī)物，并且將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水(5x10mL)洗滌，并且在真空烘箱中干燥，以提供呈灰白色固體的所希望的物質(zhì)(外消旋混合物)(9.8g，73％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.81-1.87(1H,m),2.33-2.51(4H,m),2.45-2.51(1H,m),3.28(3H,s),3.49(3H,s),4.02-4.21(1H,m),5.40(1H,p),7.73(1H,dd),7.98(1H,d),8.35(1H,d),8.91(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝375.9。中間體O2：8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)在環(huán)境溫度下，將6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(17g，46.54mmol)、三乙胺(14.1g，139.34mmol)于DMF(270mL)中的混合物攪拌1h。將疊氮磷酸二苯酯(25.6g，93.02mmol)逐滴在攪拌下添加，并且將溶液在環(huán)境溫度下再攪拌20分鐘，之后加熱至60℃持續(xù)1h。允許反應(yīng)冷卻，并且在真空下濃縮。將殘余物用水(300mL)稀釋?zhuān)瑢⒐腆w通過(guò)過(guò)濾收集，并且在烘箱中在減壓下進(jìn)行干燥，以提供呈灰白色固體的所希望的物質(zhì)(作為外消旋混合物)(13g，77％)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝362.2。中間體O3：6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)將2N氫氧化鈉(150mL)添加至6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)(18.6g，47.2mmol)于MeOH(500mL)和水(100mL)中的混合物中，并且將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌15h。將該混合物在真空下濃縮，并且將殘余物用水(300mL)稀釋。用2N鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至5，將固體通過(guò)過(guò)濾收集并且在烘箱中在減壓下干燥，以提供呈灰白色固體的所希望的物質(zhì)(作為外消旋混合物)(17.1g)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.71(2H,m),1.81-1.88(1H,m),1.96-2.02(1H,m),2.03-2.10(2H,m),3.21(3H,s),3.91-3.96(1H,m),4.51-4.72(1H,m),7.77(1H,d),7.93(1H,d),8.45(1H,d),8.85(1H,s),13.30(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365.2。中間體O4：6-溴-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)在惰性氣氛下，在80℃，將6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(15g，47.69mmol)、(反式)-3-甲氧基環(huán)戊-1-胺(外消旋混合物)(8.09g，26.68mmol)和DIPEA(19.68g，152.27mmol)于DMA(100mL)中的混合物攪拌4h。將反應(yīng)通過(guò)添加水(500mL)淬滅，將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且在烘箱中在減壓下進(jìn)行干燥，以提供呈淺褐色固體的所希望的物質(zhì)(作為外消旋混合物)(18.6g)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝393,395。6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯的制備已經(jīng)在先前描述。實(shí)例277-氟-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基-8-[6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡啶-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在環(huán)境溫度下，經(jīng)20分鐘的時(shí)間，將3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(46.9mg，0.36mmol)添加至在THF(4mL)中的氫化鈉(29.1mg，1.21mmol)中。添加7-氟-8-(6-氟吡啶-3-基)-1-(順式-3-甲氧基環(huán)丁基)-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(120mg，0.30mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用水淬滅，并且將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至5％MeOH。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC(沃特斯XBridgePrepC18OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直徑，100mm長(zhǎng)度)，使用水(含有0.1％甲酸)與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來(lái)純化。將包含所希望的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，以提供呈灰白色固體的所希望的物質(zhì)(60.0mg，38.7％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOD)δ1.90-2.00(4H,m),2.10-2.20(2H,m),2.81-3.00(8H,m),3.04-3.17(2H,m),3.28(3H,s),3.6(3H,s),3.85-3.96(1H,m),4.48(2H,t),5.00-5.13(1H,m),6.88(1H,d),7.82(1H,d),8.05(1H,d),8.43-8.50(2H,m),8.83(1H,s)質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝506。以類(lèi)似方式使用適當(dāng)?shù)拇己瓦m當(dāng)?shù)倪拎せ虚g體制備以下化合物。*反應(yīng)是在DMF中在0℃和環(huán)境溫度之間進(jìn)行。**反應(yīng)是在DMA中在50℃進(jìn)行。實(shí)例28：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.96(6H,m),2.44-2.55(6H,m),2.78-3.03(4H,m),3.19(3H,s),3.50(3H,s),3.84-3.88(1H,m),4.38(2H,t),5.13(1H,p),6.97(1H,d),7.92(1H,dd),8.12(1H,dd),8.20(1H,dd),8.43(1H,s),8.67(1H,d),8.88(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝488。實(shí)例29：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.86(6H,m),1.95(2H,p),2.10-2.19(1H,d),2.51-2.75(7H,m),3.35-3.49(1H,m),3.50(3H,s),3.92(1H,d),4.08-4.18(1H,m),4.22(1H,t),4.38(2H,t),4.90-5.03(1H,m),6.98(1H,d),7.92(1H,dd),8.15-8.20(1H,m),8.25(1H,s),8.32(1H,s),8.66(1H,d),8.90(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝488。實(shí)例30：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.73(4H,m),1.90-1.98(4H,m),2.39-2.46(4H,m),2.54-2.61(2H,m),2.72(2H,ddd),3.52(3H,s),3.59(2H,t),4.06(2H,dd),4.38(2H,t),5.13-5.16(1H,m),6.98(1H,d),7.96(1H,dd),8.14(1H,d),8.20(1H,dd),8.45(1H,s),8.67(1H,d),8.91(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝488。實(shí)例31：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.50(6H,m),1.83-1.95(4H,m),2.13-2.18(1H,m),2.35-2.43(6H,m),2.62-2.75(1H,m),3.38-3.44(1H,m),3.49(3H,s),3.94(1H,d),4.13-4.27(2H,m),4.35(2H,t),4.90-5.02(1H,m),6.99(1H,d),7.94(1H,d),8.13-8.18(2H,m),8.34(1H,s),8.48(1H,d),8.90(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝502。實(shí)例32：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.58(6H,m),1.85-1.98(4H,m),2.12-2.21(1H,m),2.21-2.50(6H,m),2.60–2.80(1H,m),3.33-3.48(1H,m),3.48(3H,s),3.89-3.97(1H,m),4.10-4.28(2H,m),4.30-4.38(2H,m),4.90-5.08(1H,m),6.98(1H,d),7.93-8.0(1H,m),8.13-8.22(2H,m),8.35(1H,s),8.63(1H,s),8.94(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝502.3。實(shí)例33：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.45(2H,m),1.45-1.51(4H,m),1.88-1.98(2H,m),2.31-2.51(6H,m),2.81-2.83(2H,m),2.97-3.11(2H,m),3.19(3H,s),3.50(3H,s),3.84-3.91(1H,m),4.36(2H,t),5.10-5.17(1H,m),6.97(1H,d),7.93(1H,d),8.12(1H,d),8.21(1H,dd),8.43(1H,s),8.68(1H,d),8.89(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝502。實(shí)例34：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.85(4H,m),2.05-2.18(3H,m),2.66-2.80(3H,m),3.36-3.49(8H,m),3.94(1H,d),4.12-4.35(2H,m),4.38(2H,t),4.94-4.98(1H,m),7.00(1H,d),7.92(1H,d),8.13-8.20(2H,m),8.33(1H,s),8.63(1H,s),8.90(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝474.3。實(shí)例35：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.64-1.75(4H,m),1.94(2H,p),2.45(3H,d),2.53-2.58(3H,m),2.75-2.88(2H,m),2.94-3.08(2H,m),3.21(3H,s),3.87(1H,p),4.39(2H,t),5.08(1H,p),6.97(1H,d),7.90(1H,dd),8.09(1H,d),8.19(1H,dd),8.43(1H,d),8.65(1H,s),8.67(1H,d),11.50(1H,s)。m/z：ES+[M+H]+474。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝474。實(shí)例36：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(2H,d),1.46-1.53(4H,m),1.85-1.92(4H,m),2.27-2.42(6H,m),2.67-2.80(2H,m),3.52(2H,t),4.08(2H,dd),4.33(2H,t),5.10(1H,p),6.97(1H,d),7.93(1H,d),8.09(1H,d),8.12(1H,d),8.20(1H,dd),8.42(1H,s),8.65(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝488。實(shí)例37：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(2H,d),1.50(4H,q),1.92(4H,dq),2.3-2.45(6H,m),2.66-2.8(2H,m),3.52(3H,s),3.59(2H,t),4.07(2H,dd),4.37(2H,t),5.09-5.2(1H,m),6.96-6.99(1H,d),7.96(1H,dd),8.15(1H,d),8.18-8.21(1H,m),8.44(1H,s),8.66(1H,d),8.90(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝502.46。實(shí)例38：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74(2H,p),1.96(2H,p),2.47(2H,t),2.78-2.87(2H,m),3.01(2H,qd),3.10(4H,t),3.21(3H,s),3.51(3H,s),3.87(1H,p),4.35(2H,t),5.08-5.18(1H,m),6.93-6.97(1H,d),7.92(1H,dd),8.12(1H,d),8.18-8.21(1H,d),8.43(1H,d),8.65-8.68(1H,m),8.88(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝474.43。實(shí)例39：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.78(2H,m),1.81-1.93(2H,m),2.00-2.09(2H,m),2.65-2.77(4H,m),3.31-3.36(4H,m),3.51(3H,s),3.58(2H,t),4.04-4.09(2H,m),4.34(2H,t),5.14(1H,p),6.97(1H,d),7.94(1H,dd),8.13(1H,d),8.20(1H,dd),8.22(1H,s),8.66(1H,d),8.90(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝474。實(shí)例27-39的所需的氟代中間體已經(jīng)描述或如下所述制備自適當(dāng)?shù)匿宕虚g體：中間體P：8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮在氮?dú)庀拢瑢d(Ph3P)4(0.160g，0.14mmol)添加至在1,4-二噁烷(23mL)和水(3mL)中的8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(1g，2.76mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.506g，3.59mmol)和Cs2CO3(1.799g，5.52mmol)中。將所得混合物在100℃下攪拌3h然后允許冷卻，并將溶劑在減壓下去除。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC進(jìn)行純化，洗脫梯度為在DCM中的0至7％MeOH，以給出呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(0.905g，87％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.83-1.86(2H,m),2.15-2.19(1H,m),2.49-2.64(1H,m),3.38-3.41(1H,m),3.49(3H,s),3.93(1H,d),4.15-4.26(2H,m),4.91-5.10(1H,m),7.42(1H,dd),7.96(1H,dd),8.13(1H,d),8.38(1H,s),8.44(1H,td),8.72(1H,d),8.96(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝379.1。以下氟代中間體是以類(lèi)似方式從(6-氟吡啶-3-基)硼酸和適當(dāng)?shù)匿宕虚g體制備，其合成已經(jīng)描述：*將反應(yīng)在80℃下攪拌2h。**使用氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)作為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，并且在90℃攪拌2h。***以四氯鈀酸鈉和3-(二-叔丁基膦基)丙烷-1-磺酸(0.05M于水中)的1:2混合物作為催化劑和配體并且以K2CO3作為堿進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)在80℃下攪拌3h。中間體Q：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.83(2H,m),2.15-2.18(1H,m),2.49-2.73(1H,m),3.37-3.41(1H,m),3.49(3H,s),3.93(1H,d),4.16-4.26(2H,m),4.90-5.10(1H,m),7.42(1H,dd),7.97(1H,dd),8.14(1H,d),8.38(1H,s),8.45(1H,td),8.71(1H,d),8.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝379。中間體R：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.76–2.81(2H,m),2.91–3.05(2H,m),3.13(3H,s),3.49(3H,s),3.78-3.82(1H,m),5.07-5.10(1H,m),7.40(1H,dd),7.94(1H,d),8.32(1H,td),8.45(d)8.59(1H,s),8.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝397。中間體S：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(2H,s),3.01(2H,d),3.20(3H,s),3.51(3H,s),3.86(1H,s),5.07-5.18(1H,m),7.37(1H,d),7.96(1H,d),8.16(1H,d),8.49(2H,d),8.75(1H,s),8.92(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝379。中間體T：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.90-1.96(2H,m),2.65-2.79(2H,s),3.65(2H,t),4.01-4.11(2H,m),5.06-5.14(1H,m),7.40(1H,dd),8.02(1H,dd),8.15(1H,d),8.44-8.50(2H,m),8.71(1H,s),8.75(1H,dd),11.75(1H,bs)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365。中間體U：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.71-2.84(3H,m),2.97-3.09(2H,m),3.20(3H,s),3.86(1H,p),5.09(1H,ddd),7.35(1H,dd),7.83(1H,dd),8.07(1H,d),8.42-8.5(2H,m),8.63(1H,s),8.73(1H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365,367。實(shí)例403-甲基-8-[6-(3-甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮在環(huán)境溫度下，在空氣下，將氫化鈉(50.7mg，2.11mmol)添加至在DMF(5mL)中的(3-羥基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.06mmol)中。將所得溶液攪拌1h，然后添加8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(200mg，0.53mmol)，并且將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(20mL)淬滅，用EtOAc(5x20mL)萃取，將有機(jī)層合并，并用水(3x50mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)，以提供白色固體(262mg，91％)。將此物質(zhì)溶解于DCM(10mL)中，并且添加TFA(5mL，64.90mmol)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)攪拌1h，然后將溶劑在真空中去除。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC(XSelectCSHPrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直徑，150mm長(zhǎng)度)，使用水(含有0.1％NH4HCO3)與MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來(lái)純化。將包含所希望的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(60.0mg，27.7％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.86-1.94(4H,m),2.30(3H,s),3.08(2H,t),2.71(2H,dd),3.52(3H,s),3.58(2H,t),4.05(2H,dd),4.36(2H,t),5.15(1H,p),6.98(1H,d),7.94(1H,dd),8.12(1H,d),8.20(1H,dd),8.42(1H,s),8.65(1H,d),8.90(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448。以類(lèi)似方式從(3-羥基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和適當(dāng)?shù)姆虚g體來(lái)制備以下化合物。*在THF中進(jìn)行初始去質(zhì)子化和置換反應(yīng)。實(shí)例41：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.84(2H,m),2.06-2.21(3H,m),2.67(3H,s),2.68-2.80(1H,m),3.10(2H,t),3.40-3.60(5H,m),3.94(1H,d),4.12-4.25(2H,m),4.43(2H,t),5.20(1H,p),7.08(1H,d),8.10(1H,d),8.19-8.28(1H,m),8.40(1H,s),8.68(1H,s),9.06(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448.2。實(shí)例42：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.92(2H,m),2.29(3H,s),2.62(2H,t),2.77-2.88(2H,m),3.00(2H,q),3.21(3H,s),3.50(3H,s),3.87(1H,p),4.38(2H,t),5.10(1H,p),6.98(1H,d),7.91(1H,d),8.10(1H,d),8.21(1H,dd),8.42(1H,s),8.67(1H,s),8.89(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448。實(shí)例43：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.84(2H,m),2.10(3H,m),2.70(4H,m),3.10(2H,m),3.40(1H,m),3.50(3H,s),3.92(1H,d),4.18(2H,m),4.43(2H,t),5.02(1H,bs),7.03(1H,d),8.03-9.01(6H,m)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448.2。已經(jīng)描述了實(shí)例40-43的所需的氟代中間體的制備。實(shí)例448-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮甲磺酸鹽將N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(106mg，0.34mmol)、2MK2CO3(0.718mL，1.44mmol)和8-溴-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(100mg，0.29mmol)懸浮在二噁烷(3mL)中，并且然后用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣。向此懸浮液中添加二氯[1,1’-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(18.72mg，0.03mmol)，并且將所得懸浮液在密封的微波小瓶中在80℃加熱1h。將反應(yīng)在水和DCM之間進(jìn)行分配，并且將有機(jī)層在減壓下進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％甲醇氨，以提供所希望的化合物(90mg)?？梢酝ㄟ^(guò)將分離的物質(zhì)溶解于DCM(10mL)中然后添加在DCM(0.201mL，0.20mmol)中的1M甲磺酸并且在室溫下將混合物攪拌1h，將所希望的物質(zhì)分離為甲磺酸鹽。在真空中將溶劑去除，并且將固體在Et2O中研磨，以提供呈米色固體的甲磺酸鹽(64.0mg)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.08-2.24(2H,m),2.31(3H,s),2.33-2.46(1H,m),2.54(1H,s),2.83(6H,s),3.18-3.29(2H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.09-4.23(2H,m),4.27(1H,td),4.42(2H,t),5.79-5.9(1H,m),7.00(1H,dd),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.26(1H,dd),8.61(1H,d),8.71(1H,dd),8.94(1H,s),9.34(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)匿宕虚g體制備以下化合物。實(shí)例45：NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.21(2H,m),2.29-2.33(3H,m),2.32-2.46(1H,m),2.52-2.6(1H,m),2.83(6H,s),3.21-3.28(2H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.12-4.23(2H,m),4.27(1H,td),4.42(2H,t),5.79-5.9(1H,m),7.00(1H,dd),7.98(1H,dd),8.16(1H,d),8.27(1H,dd),8.61(1H,d),8.71(1H,d),8.94(1H,s),9.33(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝448。實(shí)例46：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.39(3H,d),1.92-2.01(1H,m),2.01-2.11(1H,m),2.34(6H,s),2.43(1H,dd),2.51-2.61(2H,m),2.73(1H,dd),3.24(2H,pd),3.58(3H,s),5.31-5.41(1H,m),5.43-5.53(1H,m),6.89(1H,dd),7.78(1H,dd),7.89(1H,dd),8.18-8.22(1H,m),8.32(1H,d),8.51(1H,dd),8.69(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.76-2.01(2H,m),2.08-2.22(2H,m),2.31(3H,s),2.41-2.49(2H,m),2.83(6H,s),3.09(2H,pd),3.18-3.28(2H,m),3.51(3H,s),4.42(2H,t),5.51(1H,p),7.01(1H,dd),7.93(1H,dd),8.13(1H,d),8.24(1H,dd),8.42(1H,d),8.69(1H,dd),8.89(1H,s),9.34(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝432。實(shí)例44-46的制備所需的溴代中間體如下所述進(jìn)行制備：中間體V1：8-溴-3-甲基-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將四丁基溴化銨(0.222g，0.69mmol)添加至在DCM(65mL)和水(39mL)中的8-溴-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(2.3g，6.88mmol)、碘甲烷(1.291mL，20.65mmol)和NaOH(0.551g，13.77mmol)中，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將溶劑在減壓下去除，并且將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的2％至5％MeOH，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(1.80g，75％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.41-2.49(1H,m),2.59-2.65(1H,m),3.62(3H,s),4.00-4.06(1H,m),4.21-4.48(2H,m),4.49-4.52(1H,m),5.69-5.77(1H,m),7.69(1H,d),8.02(1H,d),8.64(1H,s),8.74(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝350。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備以下化合物：中間體W1：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40-2.48(1H,m),2.58-2.67(1H,m),3.63(3H,s),3.98-4.05(1H,m),4.19-4.28(2H,m),4.46-4.51(1H,td),5.68-5.76(1H,m),7.72(1H,d),8.07(1H,d),8.67(1H,d),8.76(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝348。中間體X1：NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.95-2.12(2H,m),2.52-2.59(2H,m),3.17-3.28(2H,m),3.59(3H,s),5.18-5.27(1H,m),7.8(1H,d),8.02(1H,d),8.37(1H,d),8.70(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝332。中間體V2：8-溴-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將三乙胺(2.60mL，18.69mmol)添加至在DMF(30mL)中的6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]氨基]喹啉-3-甲酸(2.1g，6.23mmol)中，并且將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。添加疊氮磷酸二苯酯(3.43g，12.46mmol)，并且將所得混合物在60℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水(300mL)稀釋?zhuān)⑶覍⒐腆w通過(guò)過(guò)濾收集，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(2.0g，96％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.42-2.45(2H,m),3.85-3.90(1H,m),4.05-4.16(2H,m),4.16-4.25(1H,m),5.62-5.72(1H,m),7.16-7.18(1H,m),7.74(1H,d),7.97(1H,d),8.68(1H,s),8.73(1H,s),11.84(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝334。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備以下化合物中間體W2：質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝334。中間體X2：質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝318。中間體V3：6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]氨基]喹啉-3-甲酸將氫氧化鈉(0.657g，16.43mmol)添加至在THF(60mL)和水(30mL)中的6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(3g，8.21mmol)中，并且將所得混合物在60℃攪拌過(guò)夜。將水性組分在減壓下去除，并且將剩余溶液用2MHCl調(diào)節(jié)至pH6。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且在烘箱中干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(2.1g，76％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ2.05-2.08(1H,m),2.38-2.48(1H,m),3.72-3.93(4H,m),4.83-5.01(1H,m)7.09(1H,d),8.04(1H,d),8.55(1H,s),8.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝339。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備以下化合物中間體W3：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.95-2.05(1H,m),2.31-2.41(1H,m),3.79-3.87(2H,m),3.89-3.95(2H,m),4.82-4.92(1H,m),7.78(1H,d),7.92-7.94(1H,m),8.44(1H,d),8.90(1H,s),13.3(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝337。中間體X3：NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.81-1.95(3H,m),2.01-2.15(3H,m),4.53-4.55(1H,m),7.74(1H,d),7.88(1H,d),8.25(1H,s),8.89(1H,s),13.27(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝321。中間體V4：6-溴-4-[[(3R)-四氫呋喃-3-基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯將DIPEA(7.77mL，44.51mmol)添加至在DMF(40mL)中的6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(3.5g，11.13mmol)和(R)-四氫呋喃-3-胺(1.939g，22.25mmol)中，并且將所得混合物在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻、過(guò)濾，并且將固體在烘箱中干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(3.00g，73.8％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.35(3H,t),1.96-2.01(1H,m),2.33-2.38(1H,m),3.73(2H,m),3.94(2H,m),4.67(1H,m),7.77-7.89(2H,m),8.50(1H,s),8.75(1H,d),8.87(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備以下化合物。*將反應(yīng)在60℃下攪拌16h。中間體W4：NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(3H,t),2.12-2.19(1H,m),2.48-2.55(1H,m),3.87-4.04(2H,m),4.12(2H,td),4.43(2H,q),4.76-4.86(1H,m),7.80(1H,dd),7.95(1H,d),8.34(1H,d),9.14(1H,s),9.64(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365。中間體X4：NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(3H,t),1.77-2.01(2H,m),2.16-2.31(2H,m),2.58-2.71(2H,m),4.45(3H,m),7.74(1H,dd),7.82(1H,d),8.23(1H,d),9.09(1H,s),9.57(1H,d)質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝349。6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯的制備已經(jīng)在先前描述。實(shí)例477-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮甲磺酸鹽在室溫下，將在THF(0.5mL)中的3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(43.4mg，0.30mmol)逐滴添加至氫化鈉(24.22mg，0.61mmol)于THF(0.5mL)中的攪拌懸浮液中。將所得懸浮液在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘，然后添加在DMF(1.5mL)中的7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(100mg，0.25mmol)，并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc(40mL)稀釋?zhuān)盟?20mL)洗滌兩次，將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)，以提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至4％2N甲醇氨，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(80mg，61.0％)。將分離的物質(zhì)(79mg)溶解于DCM(2mL)中，并且添加在DCM中的甲磺酸(16.07mg，0.17mmol)。將溶液蒸發(fā)至干燥，以提供呈淡黃色固體的所希望物質(zhì)的甲磺酸鹽(97mg)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.40(1H,dd),1.55-1.92(6H,m),2.06-2.26(3H,m),2.31(3H,s),2.59-2.77(1H,m),2.82-3.03(2H,m),3.19-3.29(2H,m),3.38(2H,td),3.49(5H,s),3.84-3.95(1H,m),4.12(1H,dd),4.19(1H,t),4.44(2H,t),4.76-5.07(1H,m),7.04(1H,dd),7.96(1H,d),8.11(1H,dt),8.26(1H,d),8.54(1H,s),8.95(1H,s),9.01(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝520.27-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮如下制備：中間體K4：7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(250mg，0.66mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(120mg，0.85mmol)和2MK2CO3(1mL，2.00mmol)懸浮在1,4-二噁烷(3mL)中，進(jìn)行脫氣，然后添加[Pd-118](22mg，0.03mmol)。在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)加熱至80℃持續(xù)1h，然后允許冷卻。將反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋?zhuān)缓笥盟?2x25mL)、鹽水洗滌，將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至4％2N甲醇氨，以提供呈灰白色固體的所希望的物質(zhì)(205mg，79％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.87(2H,m),2.14(1H,d),2.57-2.76(1H,m),3.32-3.42(1H,m),3.49(3H,s),3.90(1H,d),4.06-4.16(1H,m),4.21(1H,t),4.79-5.1(1H,m),7.36-7.54(1H,m),7.97(1H,d),8.32(1H,d),8.37(1H,tt),8.62(1H,s),8.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝397。8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的制備已經(jīng)在先前描述。實(shí)例488-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮甲磺酸鹽將氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(103mg，0.13mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(2.5mL)中的3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(468mg，1.44mmol)、8-溴-7-氟-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(500mg，1.32mmol)和碳酸銫(1285mg，3.95mmol)中。將所得混合物在80℃攪拌三小時(shí)，然后允許冷卻。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100mL)稀釋?zhuān)盟?50mL)洗滌兩次，將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾并且進(jìn)行蒸發(fā)，以提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至4％2N甲醇氨，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(130mg，19.87％)。該物質(zhì)還可以通過(guò)溶解于DCM中并用1–1.1當(dāng)量的甲磺酸處理，然后在真空中濃縮混合物并且用Et2O研磨殘余物而分離為甲磺酸鹽。NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.77(2H,t),1.89(2H,p),2.11(1H,d),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.54-2.72(1H,m),3.33-3.42(1H,m),3.49(3H,s),3.89(1H,d),4.08(1H,dd),4.23(1H,t),4.33(2H,t),4.85(1H,s),6.98(1H,dd),7.93(1H,d),8.11-8.24(1H,m),8.30(1H,d),8.93(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.89(2H,m),2.04-2.26(3H,m),2.31(3H,s),2.59-2.7(1H,m),2.84(6H,d),3.22-3.43(3H,m),3.50(3H,s),3.88(1H,d),4.03-4.15(1H,m),4.22(1H,t),4.39(2H,t),4.85(1H,t),7.01(1H,d),7.96(1H,d),8.17-8.26(1H,m),8.30(1H,d),8.96(1H,s),9.35(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝498。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備以下化合物。實(shí)例49：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.95(2H,m),2.16(6H,s),2.36(3H,t),2.52-2.59(1H,m),3.54(3H,s),3.87(1H,d),4.11(2H,dd),4.21(1H,d),4.31(2H,t),5.76(1H,s),6.94(1H,dd),7.81(1H,dt),8.13(1H,d),8.20(1H,dd),8.57(1H,d),8.94(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.08-2.25(2H,m),2.31(3H,s),2.32-2.42(1H,m),2.52-2.59(1H,m),2.84(6H,s),3.2-3.28(2H,m),3.54(3H,s),3.8-3.97(1H,m),4.03-4.17(2H,m),4.22(1H,td),4.38(2H,t),5.64-5.97(1H,m),6.97(1H,d),7.82(1H,d),8.15(1H,d),8.25(1H,dd),8.59(1H,s),8.96(1H,s),9.35(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝466。實(shí)例50：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.89(2H,p),2.16(6H,s),2.36(3H,t),2.52-2.6(1H,m),3.54(3H,s),3.79-3.98(1H,m),4.04-4.18(2H,m),4.21(1H,td),4.31(2H,t),5.76(1H,d),6.94(1H,dd),7.81(1H,dt),8.13(1H,d),8.20(1H,dd),8.57(1H,d),8.94(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.1-2.25(2H,m),2.33(3H,s),2.35-2.44(1H,m),2.53-2.61(1H,m),2.85(6H,d),3.26(2H,s),3.57(3H,s),3.81-3.98(1H,m),4.07-4.17(2H,m),4.19-4.29(1H,m),4.39(2H,t),5.71-5.9(1H,m),6.99(1H,d),7.91(1H,d),8.20(1H,d),8.27(1H,dd),8.65(1H,s),9.06(1H,s),9.40(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝466。實(shí)例51：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.95(4H,m),2.16(6H,s),2.37(2H,t),2.4-2.49(2H,m),3.07(2H,td),3.50(3H,s),4.32(2H,t),5.40(1H,p),6.95(1H,d),7.80(1H,d),8.11(1H,d),8.22(1H,dd),8.44(1H,s),8.90(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.99(2H,m),2.08-2.23(2H,m),2.31(3H,s),2.38-2.48(2H,m),2.84(6H,s),3.01-3.14(2H,m),3.2-3.29(2H,m),3.51(3H,s),4.38(2H,t),5.28-5.58(1H,m),6.98(1H,d),7.83(1H,d),8.15(1H,d),8.23-8.39(1H,m),8.46(1H,s),8.94(1H,s),9.38(1H,s).質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝450。實(shí)例52：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.83-1.96(2H,m),2.16(6H,s),2.36(2H,t),3.53(3H,s),4.32(2H,t),5.01(2H,dd),5.25(2H,t),5.95-6.24(1H,m),6.94(1H,dd),7.82(1H,dt),8.13(1H,d),8.19(1H,dd),8.39(1H,s),8.95(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.09-2.25(2H,m),2.32(3H,s),2.85(6H,s),3.22-3.29(2H,m),3.55(3H,s),4.39(2H,t),4.95-5.14(2H,m),5.26(2H,t),6.10(1H,p),6.98(1H,d),7.85(1H,d),8.17(1H,d),8.25(1H,dd),8.45(1H,s),9.01(1H,s),9.36(1H,s)質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝452。用于這些實(shí)例的3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺在使用前直接通過(guò)以下方式制備：將3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(1當(dāng)量)用在1,4-二噁烷中的4,4,4’,4’-5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(2當(dāng)量)、乙酸鉀(3當(dāng)量)、以及[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM(1:1)的復(fù)合物(0.1當(dāng)量)在100℃處理6h。允許將該混合物冷卻，然后直接用于后續(xù)反應(yīng)。3-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氧基-N,N-二甲基丙-1-胺和所需的溴代中間體的制備已經(jīng)在前面描述。實(shí)例537-氟-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(0.053mL，0.35mmol)緩慢添加至氫化鈉(31.5mg，0.79mmol)于THF(7mL)中的漿液中，并且將溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將在THF(3mL)中的7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(125mg，0.32mmol)經(jīng)由注射器，經(jīng)1分鐘的時(shí)間，添加至反應(yīng)混合物中，并且將反應(yīng)攪拌24h。將反應(yīng)用水淬滅，然后萃取到DCM中，將有機(jī)相分離并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％1M甲醇氨，并且將所得油狀物用Et2O研磨，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(92mg，56％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.38-1.52(2H,m),1.61(4H,p),1.92(2H,dd),2.03(2H,dt),2.43(4H,s),2.47-2.58(2H,m),2.94(2H,d),3.53-3.63(5H,m),4.22(2H,dd),4.42(2H,t),5.01(1H,s),6.89(1H,dd),7.85-7.96(2H,m),8.26(1H,s),8.44(1H,s),8.71(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝520。以類(lèi)似方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備以下化合物。*將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4h，然后在45℃攪拌2h。還可以將該物質(zhì)通過(guò)溶解于DCM中、用甲磺酸(約1當(dāng)量)處理、并且在真空中濃縮然后用Et2O研磨殘余物而分離為甲磺酸鹽。**將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4h，然后在45℃攪拌2h。***將反應(yīng)在室溫下攪拌4h，然后在45℃攪拌2h。還可以將該物質(zhì)通過(guò)溶解于DCM中、用三氟乙酸(約1當(dāng)量)處理、并且在真空中濃縮然后用Et2O研磨殘余物而分離為三氟乙酸鹽。****將反應(yīng)在50℃攪拌過(guò)夜。還可以將該物質(zhì)通過(guò)溶解于DCM中、用甲磺酸(約1當(dāng)量)處理、并且在真空中濃縮而分離為甲磺酸鹽。*****將反應(yīng)在室溫下攪拌3天。******將反應(yīng)在室溫下攪拌2h。實(shí)例54：NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.5-1.63(2H,m),1.7-1.98(7H,m),2.2-2.3(2H,m),2.45(2H,dtd),2.59-2.72(2H,m),2.82(3H,s),3.63(3H,s),3.79-3.87(1H,m),3.97(1H,td),4.19-4.33(2H,m),4.37-4.45(1H,m),4.46(2H,t),5.81-5.93(1H,m),6.87(1H,dd),7.84(1H,dd),8.05(1H,dd),8.23(1H,d),8.56(1H,dd),8.58(1H,d),8.74(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝488。實(shí)例55：NMR譜：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.36-1.51(2H,m),1.61(4H,p),2.02(2H,dt),2.44(5H,dtd),2.48-2.55(2H,m),2.59-2.71(1H,m),3.63(3H,s),3.98(1H,td),4.21-4.33(2H,m),4.41(3H,t),5.86(1H,qd),6.87(1H,dd),7.85(1H,dd),8.03(1H,dd),8.17-8.25(1H,m),8.5-8.59(2H,m),8.73(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝488。實(shí)例56：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ0.07(1H,s),1.45(2H,s),1.57-1.64(3H,m),1.99-2.06(2H,m),2.42(4H,s),2.47-2.54(2H,m),3.62(3H,s),4.41(2H,t),5.18-5.25(2H,m),5.37(2H,t),6.08-6.18(1H,m),6.87(1H,dd),7.87(1H,dd),7.97(1H,dd),8.24(1H,d),8.52-8.58(2H,m),8.75(1H,s)。NMR譜(三氟乙酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.6-1.78(4H,m),1.85(2H,d),2.14-2.23(2H,m),2.94(1H,s),3.2-3.28(2H,m),3.51(2H,d),3.58(3H,s),4.44(2H,t),5.05-5.12(2H,m),5.28(2H,t),6.23-6.31(1H,m),7.02(1H,d),8.05-8.37(4H,m),8.60(1H,s),8.74(1H,d),9.17(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝474。實(shí)例57：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(2H,d),1.60(4H,p),1.86-2.12(4H,m),2.43(4H,s),2.47-2.63(4H,m),3.24(2H,pd),3.58(3H,s),4.42(2H,t),5.36(1H,p),6.89(1H,dd),7.77(1H,dd),7.90(1H,dd),8.21(1H,d),8.32(1H,d),8.51(1H,dd),8.69(1H,s)。NMR譜(三氟乙酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.42(2H,s),1.58-1.76(4H,m),1.82-1.97(4H,m),2.14-2.28(2H,m),2.93(2H,d),3.06-3.14(2H,m),3.21-3.29(2H,m),3.53(3H,s),4.44(2H,t),5.51-5.58(1H,m),6.99-7.05(1H,m),8.00(1H,d),8.17(1H,d),8.26(1H,d),8.27(1H,d),8.46(1H,s),8.71(1H,d),8.97(2H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝472。實(shí)例58：NMR譜(游離堿)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.67-1.73(4H,m),1.86-1.99(4H,m),2.45-2.5(6H,m),2.57(2H,t),3.09(2H,pd),3.51(3H,s),4.39(2H,t),5.52(1H,p),6.99(1H,dd),7.92(1H,dd),8.12(1H,d),8.20(1H,dd),8.41(1H,d),8.67(1H,dd),8.88(1H,s)。NMR譜(甲磺酸鹽)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.84-1.98(4H,m),2.01-2.1(2H,m),2.13-2.23(2H,m),2.32(3H,s),3.03-3.14(4H,m),3.28-3.36(4H,m),3.54(3H,s),3.58-3.67(2H,m),4.45(2H,t),5.52-5.63(1H,m),7.04(1H,dd),8.06(1H,d),8.19(1H,d),8.27(1H,dd),8.49(1H,s),8.71-8.74(1H,m),9.03(1H,s),9.50(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝458。實(shí)例59：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.86(6H,m),1.95(2H,m),2.15(1H,m),2.51-2.75(7H,m),3.40(1H,m),3.49(3H,s),3.92(1H,m),4.15(2H,m),4.38(2H,m),4.97(1H,m),6.98(1H,m),7.91-8.89(6.82H,m)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝488.3。實(shí)例60：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.80(4H,m),2.10(3H,m),2.68(3H,m),3.35(5H,m),3.49(3H,m),3.92(1H,m),4.15(2H,m),4.33(2H,m),4.93(1H,m),6.98(1H,m),7.91-8.89(6.92H,m)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝474.2。實(shí)例53-60的所需的氟代中間體已經(jīng)在前面描述或如下所述制備自適當(dāng)?shù)匿宕虚g體：中間體F5：7-氟-8-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.445g，3.16mmol)、8-溴-7-氟-3-甲基-1-(氧雜環(huán)己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(1g，2.63mmol)和2MK2CO3(3.95mL，7.89mmol)懸浮在二噁烷(3mL)和水(0.75mL)中。將反應(yīng)用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣，并且然后添加二氯[1,1’-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.086g，0.13mmol)，并且將反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱至80℃持續(xù)1h。允許將混合物冷卻，用水稀釋?zhuān)缓笥肈CM(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)相進(jìn)行分離并且在真空中進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％甲醇氨，以提供呈米色固體的所希望的物質(zhì)(0.92g，88％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.90(2H,dd),2.69(2H,qt),3.49-3.59(5H,m),3.97-4.06(2H,m),5.08(1H,tt),7.38-7.45(1H,m),7.96(1H,d),8.34-8.42(2H,m),8.61-8.65(1H,m),8.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝397以類(lèi)似方式制備以下氟代中間體：中間體V5：NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.34-2.45(1H,m),2.52-2.67(1H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.13-4.23(2H,m),4.27(1H,td),5.76-5.92(1H,m),7.38(1H,dd),8.02(1H,dd),8.18(1H,d),8.49(1H,ddd),8.68(1H,d),8.77(1H,d),8.96(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365。中間體W5：NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.33-2.44(1H,m),2.53-2.67(1H,m),3.55(3H,s),3.91(1H,td),4.13-4.22(2H,m),4.27(1H,td),5.79-5.9(1H,m),7.3-7.41(1H,m),8.02(1H,dd),8.18(1H,d),8.49(1H,ddd),8.68(1H,d),8.77(1H,d),8.96(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝365。中間體G5：NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.55(3H,s),5.07(2H,dd),5.28(2H,t),6.09-6.31(1H,m),7.29-7.43(1H,m),8.02(1H,dd),8.18(1H,d),8.49(1H,ddd),8.56(1H,d),8.77(1H,d),8.97(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝351中間體X5：NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77-2.01(2H,m),2.46(2H,ddt),3.09(2H,pd),3.51(3H,s),5.53(1H,p),7.32-7.44(1H,m),7.96(1H,dd),8.15(1H,d),8.43-8.54(2H,m),8.75(1H,d),8.91(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝349。以上反應(yīng)所需的溴代中間體的制備已經(jīng)在前面描述。實(shí)例618-[2-氟-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(0.047g，0.36mmol)于THF(2mL)中的溶液緩慢添加至氫化鈉(0.038g，0.96mmol)于THF(2.0mL)中的攪拌懸浮液中，并且將所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。緩慢添加8-(2,6-二氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(0.12g，0.34mmol)于DMF(2mL)中的溶液，并且將反應(yīng)攪拌過(guò)夜。添加水，并且將混合物攪拌30分鐘，之后用EtOAc(50mL)萃取。將有機(jī)物用飽和鹽水(25mL)洗滌，進(jìn)行干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)，以給出粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％(1％NH3于MeOH中)，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(0.005g，4％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ0.8-0.92(1H,m),1.21-1.29(1H,m),1.88-1.97(2H,m),1.99-2.1(4H,m),2.23(1H,d),2.26-2.36(2H,m),2.77(1H,qd),2.9-3.16(4H,m),3.53-3.56(1H,m),3.57(3H,s),3.98-4.09(1H,m),4.12-4.21(1H,m),4.45(2H,t),4.53(1H,t),4.9-5.01(1H,m),6.80(1H,dd),7.75(1H,d),7.93(1H,dd),8.22(1H,d),8.42(1H,s),8.71(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝506。8-(2,6-二氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的制備如下所述：中間體D5：8-(2,6-二氟-3-吡啶基)-3-甲基-1-[(3S)-四氫吡喃-3-基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將(2,6-二氟吡啶-3-基)硼酸(158mg，0.99mmol)和8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(300mg，0.83mmol)懸浮在二噁烷(8mL)和2MK2CO3(2.071mL，4.14mmol)中。將混合物用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣，并且添加二氯[1,1’-雙(二-叔丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(27.0mg，0.04mmol)。將所得懸浮液在微波反應(yīng)器中在80℃加熱1h。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋?zhuān)缓笥盟?20mL)、鹽水洗滌，并且將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾并且在真空中進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％MeOH，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(196mg，60％)。NMR譜：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.82(2H,hept),2.15(1H,d),2.55-2.67(1H,m),3.36-3.44(1H,m),3.51(3H,s),3.92(1H,d),4.06-4.14(1H,m),4.29(1H,t),4.91(1H,ddd),7.42(1H,dd),7.85-7.91(1H,m),8.19(1H,d),8.47(1H,s),8.56(1H,dt),8.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝397。8-溴-3-甲基-1-[(3S)-氧雜環(huán)己烷-3-基]咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的制備已經(jīng)在前面描述。實(shí)例62和638-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(400mg，1.01mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(227mg，1.01mmol)和氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(160mg，0.20mmol)懸浮在二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物中，并且添加Cs2CO3(661mg，2.03mmol)。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱至120℃持續(xù)1h，然后允許冷卻。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并且再溶解于EtOAc(100mL)中，連續(xù)用水(2x20mL)洗滌，將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾，并且進(jìn)行蒸發(fā)，以提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化，使用水(含有0.03％NH3)和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液，以提供作為外消旋混合物的所希望的物質(zhì)。將混合物通過(guò)制備型手性-HPLC在ChiralpakIA柱上進(jìn)行純化，用在庚烷中的10％異丙醇(用0.2％二乙胺改性)作為洗脫液進(jìn)行等度洗脫，以產(chǎn)生兩種分離的異構(gòu)體。實(shí)例62：異構(gòu)體1(12mg)NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.73-1.85(1H,m),1.84-1.96(2H,m),2.09-2.26(9H,s),2.35-2.50(4H,m),3.21-3.26(3H,s),3.45-3.58(3H,s),4.05-4.14(1H,m),4.33-4.42(2H,m),5.45-5.56(1H,m),6.97-7.04(1H,m),7.90-7.98(1H,m),8.01-8.09(1H,m),8.26-8.33(1H,m),8.48-8.54(1H,m),8.91-8.96(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝494。實(shí)例63：異構(gòu)體2(12mg)NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.82(1H,m),1.85-1.97(2H,m),2.11-2.26(9H,s),2.37-2.50(4H,m),3.21-3.26(3H,s),3.46-3.56(3H,s),4.07-4.13(1H,m),4.33-4.42(2H,m),5.47-5.58(1H,m),6.97-7.04(1H,m),7.90-7.98(1H,m),8.01-8.09(1H,m),8.27-8.34(1H,m),8.49-8.54(1H,s),8.91-8.96(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝494。8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)的制備描述如下：中間體Y1：8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)將8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(2.8g，7.33mmol)、氫氧化鈉(440mg，11.00mmol)、四丁基溴化銨(240mg，0.75mmol)和碘甲烷(1.6g，11.27mmol)于DCM(150mL)和水(100mL)中的混合物在室溫下攪拌12h。將所得混合物在真空中濃縮，并且將殘余物用水研磨。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且進(jìn)行干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(2.5g，86％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.86(1H,m),2.11–2.32(4H,m),2.41-2.44(1H,m),3.27(3H,s),3.30(3H,s),4.12–4.15(1H,m),5.38–5.45(1H,m),7.96(1H,d),8.53(1H,d),8.94(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝394。中間體Y2：8-溴-7-氟-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)將6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(2.9g，7.53mmol)和三乙胺(2.3g，22.73mmol)于DMA(20mL)中的混合物在室溫下攪拌30min。添加疊氮磷酸二苯酯(2.5g，9.09mmol)，并且將所得溶液在60℃攪拌2h。允許反應(yīng)混合物冷卻，并且將固體通過(guò)過(guò)濾收集。將固體在烘箱中在減壓下干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(2.8g，97％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.88(1H,m),2.11–2.31(4H,m),2.41-2.45(1H,m),3.27(3H,s),4.08–4.15(1H,m),5.34–5.39(1H,m),7.92(1H,d),8.51(1H,d),8.68(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝380。中間體Y3：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)將6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)(3.4g，8.23mmol)和2N氫氧化鈉(12mL)于MeOH(15mL)和THF(15mL)中的混合物在室溫下攪拌12h。將溶液的pH用1MHCl調(diào)節(jié)至3，并且將所得固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(2.9g，91％)。NMR譜：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.71(2H,m),1.76-1.86(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.11-2.26(2H,m),3.21(3H,s),3.86–3.96(1H,m),4.56–4.64(1H,m),7.70(1H,d),8.56(1H,d),8.88(1H,s),13.31(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝383。中間體Y4：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)將6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(2g，6.01mmol)、(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊胺鹽酸鹽和(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊胺鹽酸鹽(1:1混合物)(1.4g，9.21mmol)和DIPEA(1.6g，12.38mmol)于DMA(10mL)中的混合物在80℃攪拌2h。允許反應(yīng)混合物冷卻，并且將殘余物用水研磨。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且進(jìn)行干燥，以提供呈白色固體的所希望的物質(zhì)(2.4g，97％)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝411。6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯的制備已經(jīng)在前面描述。實(shí)例64和651-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-8-[6-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3-吡啶基]咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將3-(哌啶-1-基)丙-1-醇(175mg，1.22mmol)和NaH(122mg，3.06mmol)于THF(10mL)中的混合物在氮?dú)庀略?℃攪拌30min，然后添加8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(400mg，1.02mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1h，然后用水(50mL)淬滅，用EtOAc(3x50mL)萃取，將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾，并且進(jìn)行蒸發(fā)，以提供黃色油狀物。將粗液體用庚烷研磨，以給出呈黃色固體的作為異構(gòu)體混合物的所希望的物質(zhì)(350mg，66.6％)。將外消旋混合物通過(guò)制備型手性-HPLC在AD柱上進(jìn)行純化，用在己烷中的10％異丙醇(用0.1％二乙胺改性)作為洗脫液洗脫，并且將包含分離的異構(gòu)體的級(jí)分蒸發(fā)至干燥。實(shí)例64：異構(gòu)體1(120mg)NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.61-1.71(2H,m),1.76-1.86(1H,m),1.92-2.03(1H,m),2.11-2.26(2H,m),3.21(3H,s),3.86–3.96(1H,m),4.56–4.64(1H,m),7.70(1H,d),8.56(1H,d),8.88(1H,s),13.31(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝516。實(shí)例65：異構(gòu)體2(120mg)NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.53(2H,q),1.67(4H,p),1.89-2.14(3H,m),2.23-2.41(3H,m),2.47-2.71(8H,m),3.40(3H,s),3.58(3H,s),4.17-4.18(1H,m),4.41(2H,t),5.62(1H,p),6.94(1H,d),7.88(1H,d),8.02-8.17(2H,m),8.38(1H,d),8.51(1H,d),8.76(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝516。以類(lèi)似方式，從8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)和適當(dāng)?shù)拇贾苽湟韵禄衔铩?將反應(yīng)在室溫下攪拌5h。將異構(gòu)體通過(guò)制備型手性-HPLC在AD柱上進(jìn)行分離，用在己烷中的10％異丙醇(用0.1％二乙胺改性)作為洗脫液洗脫。實(shí)例66：異構(gòu)體1(105mg)NMR譜：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.91-2.05(5H,m),2.14-2.18(2H,m),2.22-2.46(3H,m),2.52-2.83(8H,m),3.39(3H,s),3.62(3H,s),4.20(1H,p),4.47(2H,t),5.62(1H,q),6.91(1H,d),7.83(1H,d),7.94(1H,d),8.24(1H,d),8.36(1H,d),8.53(1H,d),8.73(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝502。實(shí)例67：異構(gòu)體2(105mg)NMR譜：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.80-2.00(5H,m),2.12-2.18(2H,m),2.35-2.55(3H,m),2.63-2.83(8H,m),3.40(3H,s),3.62(3H,s),4.20(1H,t),4.47(2H,t),5.61(1H,p),6.91(1H,d),7.83(1H,d),7.94(1H,d),8.25(1H,d),8.36(1H,d),8.53(1H,d),8.73(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝5028-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)的制備如下描述。中間體O5：8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-(6-氟-3-吡啶基)-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)將8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(1.5g，3.99mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.674g，4.78mmol)和氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(0.314g，0.40mmol)于二噁烷:水(10:1混合物)(16.5mL)中的混合物在微波反應(yīng)器中加熱至120℃持續(xù)45min，然后允許冷卻并且在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)FCC純化，洗脫梯度為在DCM中的0至10％MeOH，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(1.20g，77％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.91-1.99(1H,m),2.21-2.36(3H,m),2.58-2.78(2H,m),3.38(3H,s),3.62(3H,s),4.15-4.17(1H,m),5.52-5.65(1H,m),7.12(1H,dd),7.83(1H,dd),8.13(1H,td),8.31(1H,d),8.40(1H,d),8.59(1H,d),8.76(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝393。8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)的制備已經(jīng)在前面描述。實(shí)例68和698-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2-氟-3-吡啶基]-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(107mg，0.13mmol)添加至在1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)中的3-[6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基-N,N-二甲基丙-1-胺(474mg，1.46mmol)、8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(500mg，1.33mmol)和碳酸銫(1299mg，3.99mmol)中。將所得混合物在80℃攪拌5h，然后允許冷卻。將粗產(chǎn)物通過(guò)C18-FCC純化，洗脫梯度為在水中的5％至50％MeOH，以提供作為異構(gòu)體混合物的所希望的物質(zhì)(350mg，53.4％)。將外消旋混合物通過(guò)制備型手性HPLC在ChiralcelIC柱上進(jìn)行純化，用異丙醇洗脫，并且將包含分離的異構(gòu)體的級(jí)分蒸發(fā)至干燥。實(shí)例68：異構(gòu)體1(50mg)NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.90-1.96(1H,m),2.12-2.13(2H,m),2.20-2.31(3H,m),2.47-2.50(1H,m),2.54(6H,s),2.68-2.70(1H,m),2.78-2.90(2H,m),3.36(3H,s),3.60(3H,s),4.17-4.18(1H,m),4.43(2H,t),5.55-5.67(1H,m),6.89(1H,d),7.80-7.91(1H,m),8.07-8.20(2H,m),8.48(1H,s),8.82(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝494。實(shí)例69：異構(gòu)體2(45mg)(污染0.38當(dāng)量的二乙胺)NMR譜：1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ1.93-1.95(1H,m),2.29-2.51(6H,m),2.60-2.77(2H,m),2.95(6H,s),3.36-3.38(4H,s),3.60(3H,s),4.17-4.18(1H,m),4.48(2H,t),5.62-5.63(1H,m),6.92(1H,d),7.85(1H,d),8.15-8.20(2H,m),8.48(1H,s),8.82(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝494。8-溴-1-[(1R,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-1-[(1S,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)的制備已經(jīng)在前面描述。實(shí)例70和718-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(500mg，1.27mmol)、N,N-二甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基丙-1-胺(284mg，1.27mmol)和氯(2-二環(huán)己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-二苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-二苯基)]鈀(II)(200mg，0.25mmol)懸浮在二噁烷:水的混合物(10:1混合物，20mL)中，并且添加Cs2CO3(826mg，2.54mmol)。將反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱至120℃持續(xù)1h，然后允許冷卻。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并且再溶解于EtOAc(100mL)中，連續(xù)用水(2x20mL)洗滌，將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，進(jìn)行過(guò)濾，并且進(jìn)行蒸發(fā)，以提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型HPLC純化，使用水(含有0.03％NH3)和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液，以提供作為外消旋混合物的所希望的物質(zhì)。將混合物通過(guò)制備型手性-HPLC在ChiralpakIA柱上進(jìn)行純化，用在庚烷中的10％IPA(用0.2％二乙胺改性)作為洗脫液進(jìn)行等度洗脫，以產(chǎn)生兩種分離的異構(gòu)體。實(shí)例70：異構(gòu)體1(250mg)NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.83-2.06(5H,m),2.14-2.19(6H,s),2.26-2.51(5H,m),3.02-3.07(3H,s),3.47-3.64(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.33-4.41(2H,m),5.26-5.40(1H,m),6.94-7.01(1H,d),7.89-7.97(1H,d),7.98-8.06(1H,m),8.39-8.49(2H,m),8.92-8.97(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝494。實(shí)例71：異構(gòu)體2(250mg)NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.83-2.08(5H,m),2.13-2.18(5H,s),2.24-2.56(4H,m),3.02-3.07(3H,s),3.50-3.55(3H,s),3.85-3.96(1H,m),4.33-4.41(2H,m),5.25-5.39(1H,m),6.94-7.01(1H,m),7.87-7.95(1H,m),7.97-8.05(1H,m),8.35-8.50(2H,m),8.91-8.96(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝494。8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)的制備描述如下：中間體Z1：8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-甲氧基環(huán)戊基]-3-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)在-20℃，在氮?dú)庀?，將NaH(0.213g，8.88mmol)分部分地添加至在DMF(10mL)中的8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮:8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)(1.3g，3.55mmol)中，并且將所得混合物在0℃攪拌30分鐘。在-20℃，在氮?dú)庀拢瑢⒌饧淄?0.444mL，7.10mmol)逐滴添加至混合物，并且將所得混合物在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物傾倒入水(20mL)中，將固體過(guò)濾并且干燥，以提供呈褐色固體的所希望的物質(zhì)(1.30g，93％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96-2.02(3H,t),2.22-2.51(3H,m),3.30-3.32(3H,s),3.97(1H,m),5.26-5.31(1H,m),7.89-7.52(1H,d),8.74(1H,d),8.93(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝396。中間體Z2：8-溴-7-氟-1-[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮和8-溴-7-氟-1-[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]-3H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(1:1混合物)將三乙胺(2.105mL，15.10mmol)和6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)(2g，5.03mmol)于DMF(10mL)中的混合物攪拌1h。添加疊氮磷酸二苯酯(1.663g，6.04mmol)，并且將所得溶液在60℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒入水中，將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且進(jìn)行干燥，以提供呈黃色固體的所希望的物質(zhì)(1.3g，71％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88(2H,dt),1.97-2.10(1H,m),2.17(1H,m),2.38(2H,m),4.23-4.30(1H,m),5.27(1H,m),7.88(1H,m),8.69(1H,s),8.80(1H,d),11.77(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝366。中間體Z3：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸(1:1混合物)將6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯:6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)(3g，7.55mmol)和氫氧化鈉(0.604g，15.10mmol)于THF(10mL)和水(5mL)中的混合物在60℃攪拌16h。將有機(jī)物在真空中去除，并且將所得混合物的pH用2MHCl調(diào)節(jié)至6-7。將所得固體通過(guò)過(guò)濾收集，并且進(jìn)行干燥，以提供呈灰色固體的所希望的物質(zhì)(2.0g，72％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.82(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.26(2H,m),2.51(4H,s),4.26(1H,s),4.68(1H,s),7.86(1H,d),8.62(1H,d),8.93(1H,s),10.95(1H,s)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝369。中間體Z4：6-溴-7-氟-4-[[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯和6-溴-7-氟-4-[[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]氨基]喹啉-3-甲酸乙酯(1:1混合物)在氮?dú)庀?，將DIPEA(3.94mL，22.55mmol)添加至順式-3-氨基環(huán)戊醇鹽酸鹽(1.49g，10.83mmol)和6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯(3g，9.02mmol)于DMA(20mL)中的混合物中，并且將所得混合物在100℃攪拌6h。將反應(yīng)混合物傾倒入水(50mL)中，并且將固體過(guò)濾并且干燥，以提供呈褐色油狀物的所希望的物質(zhì)(3.0g，84％)。NMR譜：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t),1.67(1H,d),1.72-1.79(2H,m),1.81-1.92(1H,m),1.96(3H,s),2.19(2H,ddt),2.79(3H,s),2.95(3H,s),3.08(1H,d),4.23(1H,s),4.33(2H,q),4.45(1H,s),4.83(1H,s),7.69(1H,dd),8.52(1H,d),8.85(1H,s),9.25(1H,d)。質(zhì)譜：m/z(ES+)[M+H]+＝397。6-溴-4-氯-7-氟喹啉-3-甲酸乙酯的制備已經(jīng)在前面描述。生物學(xué)測(cè)定以下測(cè)定用于測(cè)量本發(fā)明的這些化合物的效果：a)ATM細(xì)胞效價(jià)測(cè)定；b)PI3K細(xì)胞效價(jià)測(cè)定；c)mTOR細(xì)胞效價(jià)測(cè)定；d)ATR細(xì)胞效價(jià)測(cè)定；e)小鼠異種移植物模型。在測(cè)定的描述中，通常：i.使用以下縮寫(xiě)：4NQO＝4-硝基喹啉N-氧化物；Ab＝抗體；BSA＝牛血清白蛋白；CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良的伊格爾氏培養(yǎng)基；DMSO＝二甲基亞砜；EDTA＝乙二胺四乙酸；EGTA＝乙二醇四乙酸；ELISA＝酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定；EMEM＝伊格爾氏極限必需培養(yǎng)基；FBS＝胎牛血清；h＝小時(shí)；HRP＝辣根過(guò)氧化物酶；i.p.＝腹膜內(nèi)；PBS＝磷酸鹽緩沖鹽水；PBST＝磷酸鹽緩沖鹽水/吐溫；TRIS＝三(羥基甲基)氨基甲烷；MTS試劑：[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四氮唑，內(nèi)鹽，以及電子偶聯(lián)劑(吩嗪硫酸甲酯)PMS；s.c.皮下。ii.使用Genedata智能擬合模型計(jì)算IC50值。IC50值是抑制50％生物學(xué)活性的測(cè)試化合物的濃度。測(cè)定a)：ATM細(xì)胞效價(jià)基本原理：細(xì)胞輻照誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂和絲氨酸1981的快速分子間自磷酸化，這導(dǎo)致二聚體解離并引發(fā)細(xì)胞ATM激酶活性。在輻照劑量低至0.5Gy后，細(xì)胞中的大多數(shù)ATM分子在此位點(diǎn)上快速磷酸化，并且磷酸特異性抗體的結(jié)合是在細(xì)胞中引入只有少數(shù)DNA雙鏈斷裂后可檢測(cè)的。pATM測(cè)定的基本原理是識(shí)別細(xì)胞中ATM的抑制劑。先于X射線輻照，將HT29細(xì)胞用測(cè)試化合物孵育1hr。1h后，將這些細(xì)胞固定并用pATM(Ser1981)染色。在測(cè)定掃描成像平臺(tái)上讀取熒光。方法細(xì)節(jié)：將HT29細(xì)胞(ECACC#85061109)以每孔3500個(gè)細(xì)胞的密度接種于384孔測(cè)定板(科斯塔(Costar)#3712)中包含1％L-谷氨酰胺和10％FBS的40μlEMEM培養(yǎng)基中且允許其粘附過(guò)夜。次日早晨通過(guò)聲學(xué)分配將于100％DMSO中的具有化學(xué)式(I)的化合物添加到測(cè)定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，使用相當(dāng)于約600cGy的X-RAD320儀器(PXi)對(duì)這些板(多至一次6個(gè))進(jìn)行輻照。將板返回孵育箱中再孵育1h。然后將細(xì)胞通過(guò)添加在PBS溶液中的20μl的3.7％甲醛并且在室溫下孵育20分鐘來(lái)進(jìn)行固定，之后使用伯騰(Biotek)EL405洗板機(jī)，每孔用50μlPBS進(jìn)行洗滌。然后添加在PBS中的20μl的0.1％TritonX100，并且在室溫下孵育20分鐘以透化細(xì)胞。接著使用伯騰EL405洗板機(jī)，每孔用50μlPBS洗滌這些板一次。將磷酸-ATMSer1981抗體(密理博(Millipore)#MAB3806)稀釋10000倍于包含0.05％聚山梨醇酯/吐溫和3％BSA的PBS中，并且將20μl添加至每個(gè)孔，并且在室溫下孵育過(guò)夜。次日早晨使用伯騰EL405洗板機(jī)，每孔用50μlPBS洗滌板三次，并且然后添加20μl在PBS中的二級(jí)抗體溶液，該二級(jí)抗體溶液包含500倍稀釋的Alexa488山羊抗兔IgG(生命技術(shù)公司(LifeTechnologies)，A11001)以及0.002mg/mlHoeschst染料(生命技術(shù)公司#H-3570)，該P(yáng)BS包含0.05％聚山梨醇酯/吐溫和3％BSA。在室溫下孵育1h之后，使用伯騰EL405洗板機(jī)，每孔用50μlPBS洗滌板三次，并且將板密封并在4℃保持在PBS中直至讀取。使用ArrayScanVTI儀器，使用具有10×物鏡的XF53濾光器來(lái)讀取板。使用雙激光設(shè)置來(lái)分析細(xì)胞核的Hoeschst(405nm)染色和二級(jí)抗體的pSer1981(488nm)染色。測(cè)定b)：ATR細(xì)胞效價(jià)基本原理：ATR是響應(yīng)于DNA損傷或復(fù)制停滯而使多種底物在絲氨酸或蘇氨酸殘基上磷酸化的PI3-激酶相關(guān)激酶。Chk1(ATR的下游蛋白激酶)在DNA損傷檢查點(diǎn)控制中起重要作用。Chk1的激活涉及Ser317和Ser345的磷酸化(后者視為通過(guò)ATR磷酸化/激活的優(yōu)先目標(biāo))。這是基于細(xì)胞的測(cè)定，用以通過(guò)在用具有化學(xué)式(I)的化合物和UV模擬劑4NQO(西格瑪(Sigma)#N8141)處理之后測(cè)量HT29細(xì)胞中Chk1(Ser345)的磷酸化減少，來(lái)測(cè)量ATR激酶的抑制。方法細(xì)節(jié)：將HT29細(xì)胞(ECACC#85061109)以每孔6000個(gè)細(xì)胞的密度接種于384孔測(cè)定板(科斯塔#3712)中包含1％L-谷氨酰胺和10％FBS的40μlEMEM培養(yǎng)基中且允許其粘附過(guò)夜。次日早晨通過(guò)聲學(xué)分配將于100％DMSO中的具有化學(xué)式(I)的化合物添加到測(cè)定板中。在37℃下和5％CO2下孵育1h后，通過(guò)聲學(xué)分配將在100％DMSO中的40nl的3mM4NQO添加至全部孔中，除了未用4NQO處理以產(chǎn)生空反應(yīng)對(duì)照的最小對(duì)照孔。將板返回孵育箱中再孵育1h。然后將細(xì)胞通過(guò)添加20μl的在PBS溶液中的3.7％甲醛并在室溫下孵育20min來(lái)固定。然后添加在PBS中的20μl的0.1％TritonX100，并且在室溫下孵育10分鐘以透化細(xì)胞。接著使用伯騰EL405洗板機(jī)，每孔用50μlPBS洗滌這些板一次。將磷酸-Chk1Ser345抗體(細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù)公司(CellSignallingTechnology)#2348)稀釋150倍于包含0.05％聚山梨醇酯/吐溫的PBS中，并且將15μl添加至每個(gè)孔并且在室溫下孵育過(guò)夜。次日早晨使用伯騰EL405洗板機(jī)，每孔用50μlPBS洗滌板三次，且接著添加20μl于PBST中的二級(jí)抗體溶液(包含500倍稀釋的AlexaFluor488山羊抗兔IgG(分子探針(MolecularProbes)#A-11008)和0.002mg/mlHoeschst染料(分子探針#H-3570))。在室溫下孵育2h之后，使用伯騰EL405洗板機(jī)，每孔用50μlPBS洗滌板三次，并且然后將板用黑色板密封物密封直至讀取。使用ArrayScanVTI儀器，使用具有10×物鏡的XF53濾光器來(lái)讀取板。使用雙激光設(shè)置來(lái)分析細(xì)胞核的Hoeschst(405nm)染色和二級(jí)抗體的pChk1(488nm)染色。測(cè)定c)：PI3K細(xì)胞效價(jià)基本原理：這一測(cè)定用于測(cè)量細(xì)胞中的PI3K-α抑制。PDK1被鑒定為蛋白激酶B(Akt1)的上游激活環(huán)激酶，其對(duì)PKB的激活是必需的。脂質(zhì)激酶磷酸肌醇3激酶(PI3K)的激活對(duì)于通過(guò)PDK1激活PKB是至關(guān)重要的。受體酪氨酸激酶配體刺激后，PI3K被激活，它將PIP2轉(zhuǎn)換為PIP3，PIP3由PDK1的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，這導(dǎo)致PDK1向細(xì)胞膜募集，在此處在激活環(huán)中的Thr308處磷酸化AKT。這種基于細(xì)胞的作用方式測(cè)定的目的是識(shí)別抑制PDK活性或通過(guò)抑制PI3K活性而導(dǎo)致PDK1向細(xì)胞膜募集的化合物。用化合物處理2h后BT474c細(xì)胞中磷酸-Akt(T308)的磷酸化是PDK1的直接度量并且是PI3K活性的間接度量。方法細(xì)節(jié)：將BT474細(xì)胞(人類(lèi)乳腺管癌，ATCCHTB-20)以每孔5600個(gè)細(xì)胞的密度接種于黑色384孔板(科斯塔，#3712)中包含10％FBS和1％谷氨酰胺的DMEM中并且允許其粘附過(guò)夜。次日早晨通過(guò)聲學(xué)分配將于100％DMSO中的化合物的添加到測(cè)定板中。在37℃和5％CO2下孵育2h之后，抽吸培養(yǎng)基并且用包含25mMTris、3mMEDTA、3mMEGTA、50mM氟化鈉、2mM原釩酸鈉、0.27M蔗糖、10mMβ-甘油磷酸鹽、5mM焦磷酸鈉、0.5％TritonX-100以及康普利特(complete)蛋白酶抑制劑混合片劑(羅氏(Roche)#04693116001，每50ml溶解緩沖液使用1片)的緩沖液溶解這些細(xì)胞。20分鐘后，將細(xì)胞溶解物轉(zhuǎn)移到已預(yù)涂布于PBS緩沖液中的抗所有AKT抗體的ELISA板(葛萊娜(Greiner)#781077)中，并且用于包含0.05％吐溫20的PBS中的1％BSA阻斷非特異性結(jié)合。在4℃下將板孵育過(guò)夜。次日用包含0.05％吐溫20的PBS緩沖液洗滌這些板并且再與小鼠單克隆抗磷酸AKTT308一起孵育2h。再次如上洗滌板，隨后添加馬抗小鼠HRP結(jié)合的二級(jí)抗體。在室溫下孵育2h后，洗滌板并且向每一孔中添加QuantaBlu底物工作溶液(賽默科技公司(ThermoScientific)#15169，根據(jù)供應(yīng)商說(shuō)明書(shū)制備)。60分鐘后通過(guò)向孔中添加停止溶液使已發(fā)展的熒光產(chǎn)物停止。使用帝肯(Tecan)Safire讀板儀分別使用325nm激發(fā)波長(zhǎng)和420nm發(fā)射波長(zhǎng)讀取板。除非有所說(shuō)明，否則在這一ELISA測(cè)定中使用來(lái)自細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)公司(CellSignalling)(#7144)的PathScan磷酸AKT(Thr308)夾心ELISA試劑盒中所含的試劑。測(cè)定d)：mTOR細(xì)胞效價(jià)基本原理：該測(cè)定用于測(cè)量細(xì)胞中的mTOR抑制。使用AcumenExplorer，磷酸-AKT的基于細(xì)胞的作用機(jī)制測(cè)定的目的是識(shí)別PI3Kα或mTOR-Rictor(mTOR的雷帕霉素不敏感伴侶)的抑制劑。這是通過(guò)用化合物處理后MDA-MB-468細(xì)胞中的Ser473處的Akt蛋白(AKT位于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中PI3Kα的下游)的磷酸化中的任何降低測(cè)量的。方法細(xì)節(jié)：將MDA-MB-468細(xì)胞(人類(lèi)乳腺癌#ATCCHTB132)以每孔1500個(gè)細(xì)胞接種于葛萊娜384孔黑色平底板中的包含10％FBS和1％谷氨酰胺的40μlDMEM中。將細(xì)胞板在37℃孵育箱中孵育18h，之后使用聲學(xué)分配給予在100％DMSO中的具有化學(xué)式(I)的化合物。在12點(diǎn)濃度范圍中將化合物給予到隨機(jī)板圖中。通過(guò)給予100％DMSO(最大信號(hào))或者添加完全消除pAKT信號(hào)的參比化合物(PI3K-β抑制劑)(最小對(duì)照)來(lái)產(chǎn)生對(duì)照孔。在37℃下將板孵育2h，然后通過(guò)添加10μl3.7％甲醛溶液固定細(xì)胞。30分鐘后，使用帝肯PW384洗板機(jī)用PBS洗滌這些板。將孔封閉，并且將細(xì)胞通過(guò)添加40μl包含0.5％吐溫20和1％MarvelTM(干乳粉)的PBS進(jìn)行透化，并且在室溫下孵育60分鐘。將板用包含0.5％(v/v)吐溫20的PBS進(jìn)行洗滌，并且添加在相同PBS-吐溫+1％MarvelTM中的20μl兔抗磷酸AKTSer473(細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)技術(shù)公司，#3787)，并且在4℃孵育過(guò)夜。使用帝肯PW384，用PBS+0.05％吐溫20將板洗滌3次。向每一孔中添加于PBS+0.05％包含1％MarvelTM的吐溫20中稀釋的20μl二級(jí)抗體AlexaFluor488抗兔(分子探針，#A11008)且在室溫下孵育1h。如之前般將板洗滌三次，接著向每一孔中添加20μlPBS且用黑色板密封物對(duì)板進(jìn)行密封。在用488nm激光激發(fā)之后，盡可能快地在Acumen讀板儀上讀取這些板，測(cè)量綠色熒光。使用該系統(tǒng)，產(chǎn)生IC50值，并且通過(guò)對(duì)照孔確定板的質(zhì)量。每次均操作參比化合物以監(jiān)測(cè)測(cè)定性能。測(cè)定e)：小鼠異種移植物模型伊立替康組合將SW620細(xì)胞(ATCC–CCL-227)皮下移植到雄性裸小鼠中，以確定ATM抑制劑的體內(nèi)抗腫瘤活性。將在50％基質(zhì)膠(BD生物科學(xué)(BDBioscience))中的1x10^6個(gè)細(xì)胞皮下注射在動(dòng)物的左側(cè)上。當(dāng)腫瘤達(dá)到約200-300mm3的體積時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分為10-15只動(dòng)物的組，并且開(kāi)始治療。動(dòng)物接受用化合物治療的3個(gè)周循環(huán)。用伊立替康每周一次通過(guò)腹膜內(nèi)給予動(dòng)物，并且然后伊立替康后24h動(dòng)物通過(guò)經(jīng)口途徑接受每天一次劑量連續(xù)3天的具有化學(xué)式(I)的化合物。通過(guò)卡尺每周測(cè)量腫瘤兩次，并且使用橢圓公式(π/6x寬度x寬度x長(zhǎng)度)計(jì)算腫瘤的體積。將伊立替康配制于7.5％DMSO/92.5％水中以用作注射溶液。將具有化學(xué)式(I)的化合物配制于10％DMSO/90％Captisol(30％w/v)溶液中。Captisol來(lái)源自適合于體內(nèi)使用和配制的Cydex制藥(CydexPharmaceuticals)(注冊(cè)商標(biāo))的β-環(huán)糊精。奧拉帕尼組合將HBCx-10患者來(lái)源的腫瘤片段皮下移植到雌性裸小鼠中，以確定ATM抑制劑的體內(nèi)抗腫瘤活性。不同組織學(xué)來(lái)源的人類(lèi)腫瘤樣品獲得自患者，并且在免疫缺陷小鼠中建立為可移植的異種移植物。將同代的腫瘤皮下移植到5-10只小鼠中。當(dāng)這些腫瘤達(dá)到1000至2000mm3時(shí)，將供體小鼠通過(guò)頸脫位處死，將腫瘤無(wú)菌地切除并且解剖，并且切割成測(cè)量為大約20mm3的片段，并且轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)基中，之后移植。將小鼠麻醉，并且將皮膚在肩胛間區(qū)域的水平上切開(kāi)，并且將20mm3腫瘤片段放置在皮下組織中。當(dāng)腫瘤達(dá)到62.5-196mm3的體積時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分為10-12只動(dòng)物的組，并且開(kāi)始治療。動(dòng)物接受用化合物治療的8個(gè)周循環(huán)。一周7天向動(dòng)物經(jīng)口給予奧拉帕尼，并且然后在奧拉帕尼之前1h，動(dòng)物通過(guò)經(jīng)口途徑接受每天一次劑量連續(xù)3天的具有化學(xué)式(I)的化合物。通過(guò)卡尺每周測(cè)量腫瘤兩次，并且使用用公式[長(zhǎng)度x寬度2]/2計(jì)算的腫瘤體積，其中長(zhǎng)度和寬度分別是腫瘤的最長(zhǎng)的和最短的直徑。將奧拉帕尼配制于10％(w/v)DMSO/10％(w/v)HP-b-CD(Kleptose)、80％水中，以用作注射溶液。將具有化學(xué)式(I)的化合物配制于10％DMSO/90％Captisol(30％w/v)溶液中。Captisol來(lái)源自適合于體內(nèi)使用和配制的Cydex制藥(注冊(cè)商標(biāo))的β-環(huán)糊精。在測(cè)定e)中測(cè)試實(shí)例1和2的結(jié)果示于圖3、4和5中?！癚7D”意指每周一次劑量?！癚1D”是每天一次劑量。表2示出在測(cè)定a)、b)、c)和d)中的測(cè)試實(shí)例的結(jié)果。在對(duì)給定實(shí)例進(jìn)行多次重復(fù)測(cè)試的情況下，報(bào)告的結(jié)果是幾何平均值。表2：在測(cè)定a)-d)中針對(duì)實(shí)例1-71的效價(jià)數(shù)據(jù)表3示出在測(cè)試a)、b)、c)和d)中針對(duì)CN102399218A和CN102372711A的某些化合物的比較性數(shù)據(jù)。在對(duì)給定化合物進(jìn)行多次重復(fù)測(cè)試的情況下，報(bào)告的結(jié)果是幾何平均值。表3：在測(cè)定a)-d)中針對(duì)CN102399218A和CN102372711A的某些化合物的效價(jià)數(shù)據(jù)當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3