本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2014年9月8日提交的美國臨時申請第62/047,569號和2014年4月28日提交的美國臨時申請第61/985,381號的權(quán)益。將上述申請通過引用整體并入本文。背景
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有作為PDE抑制劑活性的對映體純的化合物，還涉及含有該化合物的組合物，以及通過將該化合物施用于需要其的溫血動物來治療各種病癥的方法。具體地，本發(fā)明涉及(S)-1-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酮(化合物2001)，該化合物可用作PDE10抑制劑。相關(guān)技術(shù)的描述環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)由酶的大型超家族代表。已知PDE具有模塊結(jié)構(gòu)，其保守的催化結(jié)構(gòu)域鄰近羧基端，而調(diào)控結(jié)構(gòu)域或基序通?？拷被?。PDE超家族目前包括被分組成11個PDE家族的20多個不同基因(Lugnier,C.,"Cyclicnucleotidephosphodiesterase(PDE)superfamily:anewtargetforthedevelopmentofspecifictherapeuticagents."PharmacolTher.2006Mar；109(3)：366-98)。近來描述的PDE,PDE10,同時由3個獨立的研究組報道(Fujishigeetal.,"CloningandcharacterizationofanovelhumanphosphodiesterasethathydrolyzesbothcAMPandcGMP(PDE10A),"JBiolChem1999,274:18438-18445；Loughneyetal.,"IsolationandcharacterizationofPDE10A,anovelhuman3',5'-cyclicnucleotidephosphodiesterase,"Gene1999,234:109-117；Soderlingetal.,"Isolationandcharacterizationofadual-substratephosphodiesterasegenefamily:PDE10A,"ProcNatlAcadSciUSA1999,96:7071-7076)。PDE10具有水解cAMP和cGMP的能力；然而，對cAMP的Km為約0.05μΜ，而對cGMP的KM為約3μΜ。此外，對cAMP水解作用Vmax比對cGMP水解作用Vmax低5倍。由于這些動力學(xué)，PDE10進(jìn)行的cGMP水解作用在體外被cAMP有效抑制，表明PDE10可在體內(nèi)用作cAMP-抑制性cGMP磷酸二酯酶。不同于PDE8或PDE9，PDE10被IBMX抑制，且IC50(50％抑制濃度)為2.6μΜ(參見SoderlingandBeavo,"RegulationofcAMPandcGMPsignaling:newphosphodiesterasesandnewfunctions,"CurrentOpinioninCellBiology,2000,12:174-179)。PDE10含有類似于PDE2、PDE5和PDE6的cGMP-結(jié)合結(jié)構(gòu)域的兩個氨基端結(jié)構(gòu)域，其為在遍及多種蛋白中保守的結(jié)構(gòu)域。由于該結(jié)構(gòu)域廣泛的保守特性，其目前被稱為GAF結(jié)構(gòu)域(對于GAF蛋白：cGMP-結(jié)合磷酸二酯酶；藍(lán)藻細(xì)菌魚腥藻(Anabaena)腺苷酸環(huán)化酶；以及大腸桿菌(Escherichiacoli)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子fhlA)。盡管在PDE2、PDE5和PDE6中，GAF結(jié)構(gòu)域結(jié)合cGMP，但在所有情況下這可能不是該結(jié)構(gòu)域的主要功能(例如，大腸桿菌不被認(rèn)為能合成cGMP)。令人感興趣的是，PDE10的體外結(jié)合研究表明，cGMP結(jié)合的解離常數(shù)(Kd)明顯大于9μΜ。由于在大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)cGMP的體內(nèi)濃度不被認(rèn)為是達(dá)到這么高的水平，看來可能是PDE10對cGMP的親和力通過調(diào)控得到增加，或者是PDE10中GAF結(jié)構(gòu)域的主要功能可能為除cGMP結(jié)合以外的功能。酶的PDE家族的抑制劑已經(jīng)被廣泛尋找以用于眾多顯示的治療用途。報道的PDE抑制劑的治療用途包括過敏、強(qiáng)迫性肺疾病(obtrusivelungdisease)、高血壓、腎癌、咽峽炎、充血性心力衰竭、抑郁癥和勃起功能障礙(WO01/41807A2)。PDE的其他抑制劑已公開了用于治療缺血性心臟病(美國專利第5,693,652號)。更具體地，PDE10的抑制劑已公開了用于治療某些神經(jīng)性或精神性疾病，包括帕金森氏病、亨廷頓氏病、精神分裂癥、妄想癥、藥物引起的精神病、恐慌癥和強(qiáng)迫癥(美國專利申請第2003/0032579號)。PDE10已經(jīng)顯示在大腦的與很多神經(jīng)性和精神性疾病密切相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)元中以高水平存在。通過抑制PDE10活性，神經(jīng)元中cAMP和cGMP水平增加，從而改善了這些神經(jīng)元恰當(dāng)發(fā)揮作用的能力。因此，抑制PDE10被認(rèn)為是可用于治療眾多可獲益于神經(jīng)元中cAMP和cGMP水平增加的病況或病癥，包括以上提及的那些神經(jīng)性疾病、精神性疾病、焦慮癥和/或運(yùn)動障礙。式(I)化合物為已知的并且是有效的PDE10的抑制劑：其中：A為：R1為C1-6烴基、C1-6鹵代烴基、C1-6芳烴基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；R2為(i)取代的或未取代的芳基，或(ii)取代的或未取代的雜環(huán)基；R3為取代的或未取代的芳基；R4為氫、C1-6烴基或C1-6鹵代烴基；n為1、2、3、4、5或6；以及m為0、1、2、3、4、5或6。式(II)化合物為已知的并且是有效的PDE10的抑制劑：其中Q為S或O，X為Cl或Br，以及R1、R2和R3各自獨立地為C(1-6)烴基。式(III)化合物為已知的并且是有效的PDE10的抑制劑：其中Q為S或O，以及X為Cl或Br。具有式(I)、式(II)、式(III)和化合物1001的結(jié)構(gòu)的化合物落入PCT國際申請公開號WO2011/112828公開的PDE10抑制劑的保護(hù)范圍內(nèi)。1-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酮(化合物1001)，具體地公開為化合物No.65-10。盡管對PDE10的抑制已經(jīng)取得進(jìn)展，但在PDE10抑制劑的領(lǐng)域仍然存在需求，也存在獲益于該抑制劑用于治療各種病況和/或病癥的需要。本發(fā)明一個目的是用對映體純的化合物提供用于抑制PDE10的化合物、使用方法和組合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及化合物1001的純對映體，具體地，化合物2001和3001。本發(fā)明還涉及化合物2001的晶體結(jié)構(gòu)、化合物2001的藥物組合物、用化合物2001抑制PDE10的方法，以及制備化合物2001中所用的方法和具體的單個中間體。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物2001為對映體純的(例如，以至少約98％的對映體過量存在)。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物2001基本上沒有其對映體。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物2001包含以重量計至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的指定的對映體(例如，所述指定的對映體以至少約60％、80％、90％或約98％的對映體過量存在)。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物3001為對映體純的(例如，以至少約98％的對映體過量存在)。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物3001基本上沒有其對映體。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物3001包含以重量計至少約80％、至少約90％、至少約95％或至少約99％的指定的對映體(例如，所述指定的對映體以至少約60％、80％、90％或約98％的對映體過量存在)。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的結(jié)晶形式的化合物：在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物2001的結(jié)晶形式可通過以下來表征：使用CuKα輻射在約150K測量的X-射線粉末衍射，例如，150K±10K或150K±1K，其提供在約8、11.2、12、13.8、14.3、16.5、17.8、18、19.4、21.2、21.6、22.2、22.8、23.9、25.6、27.5、29和29.6具有主要2θ峰的特征性X-射線粉末衍射圖譜。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物2001的結(jié)晶形式具有與圖1所示基本上相同的X-射線粉末衍射圖譜。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及包含化合物2001和藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及在溫血動物中抑制PDE10的方法，其包括向動物施用有效量的化合物2001或其藥物組合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及在患有神經(jīng)障礙的溫血動物中治療神經(jīng)障礙的方法，其包括向動物施用有效量的化合物2001或其藥物組合物，其中所述神經(jīng)障礙選自：精神障礙、焦慮癥、帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、腦炎、恐怖癥、癲癇、失語癥、貝爾氏麻痹、腦性麻痹、睡眠障礙、疼痛、圖雷特綜合征、精神分裂癥、妄想癥、雙相情感障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、藥物誘發(fā)性精神病、驚恐癥、強(qiáng)迫癥、注意力缺陷癥、破壞性行為障礙、自閉癥、抑郁癥、癡呆癥、癲癇、失眠癥和多發(fā)性硬化癥。在本發(fā)明的又一實施方案中，所述神經(jīng)障礙為精神分裂癥。在本發(fā)明的又一實施方案中，所述神經(jīng)障礙為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II-a)化合物的方法：其中Q為S或O，X為Cl或Br，以及R1、R2和R3各自獨立地為C(1-6)烴基，根據(jù)以下總體方案(I)：該方法包括：通過用激活反應(yīng)劑A2激活硼酸，將硼酸A1轉(zhuǎn)化為醛B1；用合適的原甲酸酯源，在酸催化下將醛B1轉(zhuǎn)化為縮醛C1；用金屬催化劑和氰化物源，通過催化的氰化作用將縮醛C1轉(zhuǎn)化為腈D1；用合適的酸水解D1以產(chǎn)生羧酸E1；用合適的堿、合適的偶聯(lián)劑和胺源將羧酸E1轉(zhuǎn)化為酰胺F1；用具有結(jié)構(gòu)H1的陰離子偶聯(lián)劑，將酰胺F1轉(zhuǎn)化為式(II)化合物，其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn；R、R2和R3各自獨立地為C(1-6)烴基；m為1、2、3或4；p為1、2、3或4；通過手性HPLC將式(II-a)化合物與式(II-b)化合物分離；以及任選地將式(II-a)化合物轉(zhuǎn)化為鹽。在一個實施方案中，式(II-a)化合物為化合物2001：在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備式(III-a)化合物的方法：其中Q為S或O，以及X為Cl或Br，根據(jù)以下總體方案(III)：該方法包括：通過用激活反應(yīng)劑A2激活硼酸，將硼酸A1轉(zhuǎn)化為醛B1；用合適的原甲酸酯源，在酸催化下將醛B1轉(zhuǎn)化為縮醛C1-1；用金屬催化劑和氰化物源，通過催化的氰化作用將縮醛C1-1轉(zhuǎn)化為腈D1-1；用合適的酸水解D1-1以產(chǎn)生羧酸E1-1；用合適的堿、合適的偶聯(lián)劑和胺源將羧酸E1-1轉(zhuǎn)化為酰胺F1-1；用具有結(jié)構(gòu)H1-1的陰離子偶聯(lián)劑，將酰胺F1-1轉(zhuǎn)化為式(III)化合物，其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn；R為C(1-6)烴基；m為1、2、3或4；p為1、2、3或4；通過手性HPLC將式(III-a)化合物與式(III-b)化合物分離；任選地將式(III-a)化合物轉(zhuǎn)化為鹽。在一個實施方案中，式(III-a)化合物為化合物2001：參考以下詳述，本發(fā)明的這些和其他方面將更加明顯。為此，本文示出了更詳細(xì)地描述某些背景信息、程序、化合物和/或組合物的各種參考文獻(xiàn)，且將其各自通過引用整體并入本文。附圖說明圖1是在約150K±1K測量的化合物2001的二噁烷溶劑化物的XRPD。圖2是沿著結(jié)晶的a軸觀察的化合物2001的二噁烷溶劑化物的堆積圖。圖3是沿著結(jié)晶的b軸觀察的化合物2001的二噁烷溶劑化物的堆積圖。圖4是沿著結(jié)晶的c軸觀察的化合物2001的二噁烷溶劑化物的堆積圖。圖5是化合物2001的二噁烷溶劑化物的ORTEP圖。圖6所示為用化合物1001抑制人PDE10。圖7所示為用化合物1001、2001和3001抑制人PDE10。發(fā)明詳述定義在本文中沒有具體定義的術(shù)語，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)賦予其基于本公開及其內(nèi)容所賦予的含義。然而，如本申請通篇所用，除非有相反的規(guī)定，下列術(shù)語具有以下指明的含義：“氨基”是指-NH2基團(tuán)。“氰基”是指-CN基團(tuán)?！傲u基(Hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基團(tuán)?！皝啺被笔侵福絅H取代基?！跋趸笔侵?NO2基團(tuán)。“氧代”是指＝O取代基?！傲虼?thioxo)”是指＝S取代基?！癈1-6烴基”意為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的、非環(huán)狀或環(huán)狀的、不飽和或飽和的脂族烴基。代表性的飽和直鏈烴基包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而飽和的支鏈烴基包括：異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性的飽和環(huán)狀烴基包括：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；而不飽和環(huán)烴基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等。不飽和烴基在相鄰的碳原子之間含有至少一個雙鍵或三鍵(分別被稱為“烯基”或“炔基”)。代表性直鏈和支鏈烯基包括：乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直鏈和支鏈炔基包括：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等?！癈1-6亞烴基”或“C1-6亞烴基鏈”是指僅由碳和氫組成的將分子其余部分與一個基團(tuán)連接的直鏈或支鏈二價烴鏈，其為飽和的或不飽和的(即含有一個或多個雙鍵和/或三鍵)并具有1-6個碳原子，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基、亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基、亞丙炔基、亞正丁炔基等。該亞烴基鏈通過單鍵或雙鍵與分子的其余部分連接，以及通過單鍵或雙鍵與基團(tuán)連接。該亞烴基鏈與分子的其余部分以及與基團(tuán)的連接點可以是通過鏈內(nèi)的一個碳原子或任何兩個碳原子?！癈1-6烴氧基”是指式–ORa的基團(tuán)，其中Ra為如上所定義的烴基，例如，甲氧基、乙氧基等?！胺蓟币鉃楹袣洹?-18個碳原子和至少一個芳環(huán)的烴環(huán)系基團(tuán)。芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系，其可包括稠合的或橋接的環(huán)系。芳基包括但不限于衍生自以下物質(zhì)的芳基：醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthry1ene)、蒽、、苯、、熒蒽、芴、不對稱引達(dá)省、對稱引達(dá)省、二氫化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亞苯。“C1-6芳烴基”意為式-Rb-Rc的基團(tuán)，其中Rb為如上所定義的亞烴基鏈，以及Rc為如上所定義的一個或多個芳基，例如，芐基、二苯甲基等?！碍h(huán)烴基”或“碳環(huán)”是指僅由碳和氫原子組成的穩(wěn)定非芳族單環(huán)或多環(huán)烴基，其可包括具有3-15個碳原子，優(yōu)選3-10個碳原子的稠合或橋接環(huán)系，并且其為飽和或不飽和的并通過單鍵與分子的其余部分連接。單環(huán)基團(tuán)包括，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。多環(huán)基團(tuán)包括，例如金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環(huán)[2.2.1]庚烷基等?！胞u代”或“鹵素”是指溴、氯、氟或碘?！癈1-6鹵代烴基”是指被如上所定義的一個或多個鹵代基取代的如上所定義的C1-6烴基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。提及具體的立體異構(gòu)體(例如，化合物2001)時，“對映體純的”意為其基本上沒有其對映體(例如，化合物3001)。即，“對映體純的”立體異構(gòu)體具有至少約98％、至少約98.5％、至少約99％、至少約99.5％、至少約99.8％或至少約99.9％的對映體過量。“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”意為4-元至7-元單環(huán)雜環(huán)、或7-元至10-元雙環(huán)雜環(huán)，其為飽和、不飽和或芳族的，并且含有獨立地選自氮、氧和硫的1-4個雜原子，并且其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，并且氮雜原子可任選地被季銨化，所述雜環(huán)包括其中任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)。雜環(huán)可通過任何雜原子或碳原子來連接。芳族雜環(huán)在本文被稱為“雜芳基”，并且包括(但不限于)：呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并異噁唑基、三唑基、四唑基、吲唑基和喹唑啉基。除了如上所列的雜芳基以外，雜環(huán)還包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基等。此外，雜環(huán)還包括苯并噻吩-2-基、2,3-二氫苯并-1,4-二氧雜環(huán)己烯-6-基、苯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基等。如本文所用，術(shù)語“取代的”(例如，在取代的雜環(huán)基或取代的芳基背景下)意為至少一個氫原子被取代基替代。在本發(fā)明背景下“取代基”包括鹵素、羥基、氧代、氰基、硝基、亞氨基、硫代、氨基、烴基氨基、二烴基氨基、烴基、烴氧基、烴基硫代、鹵代烴基、芳基、芳烴基、雜芳基、雜芳基烴基、雜環(huán)和雜環(huán)烴基，以及-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra、-S(＝O)2ORa、＝NSO2Ra和-SO2NRaRb。在上文中，該背景下的Ra和Rb可相同或不同，且獨立地為氫、烴基、鹵代烴基、環(huán)烴基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基。此外，上述取代基可被一個或多個上述取代基進(jìn)一步取代。本發(fā)明的化合物通?？捎米饔坞x酸或游離堿?？蛇x地，本發(fā)明的化合物可以以酸或堿加成鹽的形式使用。本發(fā)明的游離氨基化合物的酸加成鹽可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備，以及還可從有機(jī)和無機(jī)酸形成。合適的有機(jī)酸包括：馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合適的無機(jī)酸包括：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。堿加成鹽包括與羧酸根陰離子形成的鹽，以及包括與有機(jī)和無機(jī)陽離子形成的鹽，該陽離子如選自堿金屬和堿土金屬(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇和鈣)，以及銨離子及其取代的衍生物(例如，二芐基銨、芐基銨、2-羥乙基銨等)。因此，術(shù)語式(I)&(II)的“藥物可接受的鹽”旨在涵蓋任何以及所有可接受的鹽形式。本發(fā)明的實施方案在一個實施方案中，PDE10抑制劑具有化合物2001的以下結(jié)構(gòu)：或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在又一個實施方案中，化合物2001或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥為對映體純的(例如，以至少約98％的對映體過量存在)。在又一個實施方案中，化合物2001或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥基本上沒有其對映體。在又一個實施方案中，化合物2001或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥包含以重量計至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的指定的對映體(例如，所述指定的對映體以至少約60％、80％、90％或約98％的對映體過量存在)。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物3001為對映體純的(例如，以至少約98％的對映體過量存在)。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物3001基本上沒有其對映體。在本發(fā)明的又一實施方案中，化合物3001包含以重量計至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的指定的對映體(例如，所述指定的對映體以至少約60％、80％、90％或約98％的對映體過量存在)。在一個實施方案中，PDE10抑制劑具有結(jié)晶形式的化合物2001的以下結(jié)構(gòu)：在一個實施方案中，結(jié)晶形式的化合物2001具有使用CuKα輻射在約150K(例如，150K±10K、或150K±1K)測量的X-射線粉末衍射圖譜，其包含在約8、11.2、12、13.8、14.3、16.5、17.8、18、19.4、21.2、21.6、22.2、22.8、23.9、25.6、27.5、29和29.6的主要2θ峰。在又一個實施方案中，結(jié)晶形式的化合物2001具有使用CuKα輻射在約150K(例如，150K±10K、或150K±1K)測量的、與圖1所示基本上相同的X-射線粉末衍射圖譜?；衔?001的晶體結(jié)構(gòu)通過單晶X-射線結(jié)構(gòu)分析確定。其他替代性實施方案涉及一定量的化合物2001的結(jié)晶形式，其中該物質(zhì)的至少約50％、至少約75％、至少約95％、至少約99％或約100％以結(jié)晶形式存在，如由任何上述XRPD譜圖限定的實施方案來表征。如此量的結(jié)晶化合物2001的存在通?？赏ㄟ^采用該化合物的XRPD分析來測量。在本發(fā)明的另一實施方案中，公開了含有結(jié)構(gòu)2001化合物的藥物組合物。為施用目的，本發(fā)明的化合物可配制為藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明的化合物和藥物可接受的載體和/或稀釋劑。PDE10抑制劑以能有效治療具體病癥的量—即，足以實現(xiàn)期望的PDE10抑制作用且優(yōu)選對溫血動物為可接受的毒性的量，存在于該組合物中。通常，根據(jù)施用途徑，本發(fā)明的藥物組合物每劑量可包含的PDE10抑制劑的量為0.1-1250mg，更典型地為1-60mg。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定適當(dāng)?shù)臐舛群蛣┝俊Ｒ话銇碚f，根據(jù)疾病的類型和嚴(yán)重性，例如，是否通過一次或多次分別施用，典型的每日劑量范圍可為約1μg/kg至100mg/kg，優(yōu)選0.01-100mg/kg，更優(yōu)選0.1-70mgkg。對于歷經(jīng)幾天或更長時間的重復(fù)施用，根據(jù)病況，將治療維持到出現(xiàn)對疾病癥狀的期望的抑制作用。然而，其他劑量方案可能是有用的。可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和分析來監(jiān)測該治療的進(jìn)展。本發(fā)明的劑量單位形式的規(guī)格決定于且直接取決于活性化合物的獨有特性和具體要實現(xiàn)的治療效果，以及在本領(lǐng)域中合成(compounding)該活性化合物用于治療個體的固有限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉藥物可接受的載體和/或稀釋劑。對于配制為液體溶液的組合物，可接受的載體和/或稀釋劑包括鹽水和無菌水，且可任選地包括抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和其他常用添加劑。組合物還可配制為丸劑、膠囊劑、顆粒劑或片劑，除PDE10抑制劑外，其含有賦形劑如稀釋劑、粘合劑和潤滑劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以適當(dāng)?shù)姆绞?，且根?jù)可接受的實踐，如在Remington'sPharmaceuticalSciences,Gennaro,Ed.,MackPublishingCo.,Easton,PA1990中公開的那些實踐，進(jìn)一步配制PDE10抑制劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了治療以下疾病的方法，該疾病諸如(但不限于)以上討論的精神障礙、焦慮癥、運(yùn)動障礙和/或神經(jīng)障礙如帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、腦炎、恐怖癥、癲癇、失語癥、貝爾氏麻痹、腦性麻痹、睡眠障礙、疼痛、圖雷特綜合征、精神分裂癥、妄想癥、雙相情感障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、藥物誘發(fā)性精神病、驚恐癥、強(qiáng)迫癥、注意力缺陷癥、破壞性行為障礙、自閉癥、抑郁癥、癡呆癥、認(rèn)知障礙、癲癇、失眠癥和多發(fā)性硬化癥。該方法包括以足以治療病況的量向溫血動物施用本發(fā)明的化合物。在該背景下，“治療”包括預(yù)防性施用。該方法包括全身性施用本發(fā)明的PDE10抑制劑，優(yōu)選以上述討論的藥物組合物形式。如本文所用，全身性施用包括口服和腸胃外施用方法，包括皮下施用、肌內(nèi)施用、顱內(nèi)施用、眶內(nèi)施用、眼部施用、心室內(nèi)施用、囊內(nèi)施用、關(guān)節(jié)內(nèi)施用、脊柱內(nèi)施用、腦池內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、鼻內(nèi)施用、氣霧劑施用、靜脈內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、吸入施用、經(jīng)皮施用、經(jīng)粘膜施用和直腸施用。相對于其他的人環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，化合物1001選擇性抑制PDE10。這些包括PDE1A、PDE2A、PDE3A、PDE4A1A、PDE5A、PDE7A、PDE8A1、PDE9A2、PDE10A2和PDE11A4?；衔?001的選擇性特性顯示于表1。選擇性比例為每種PDE酶的IC50值除以PDE10的IC50值。化合物1001在抑制PDE2上具有879倍的更小效力，在抑制牛PDE6上具有大于4800倍的更小效力，在抑制PDE家族成員1、3、4、5、7、8、9和11上具有大于9200倍的更小效力。表1：化合物1001對于抑制PDE10的選擇性PDEIC50(nM)1A＞10000＞160002A5458793A＞10000＞150004A1A＞10000＞150005A574092606＞3000＞48007A>10000＞160008A1＞10000>160009A2>10000>1600010A20.62111A4>10000＞16000化合物1001的兩個對映體均為PDE10的有效抑制劑，但出人意料地，化合物2001的效力是化合物3001的13.2倍，并且是外消旋物，化合物1001效力的9.4倍。對于口服施用，PDE10抑制劑的合適藥物組合物包括粉末、顆粒劑、丸劑、片劑和膠囊劑以及液體、糖漿、懸浮液和乳液。這些組合物還可包括調(diào)味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑和乳化劑，以及其他藥物可接受的添加劑和賦形劑。對于腸胃外施用，本發(fā)明的化合物可制備成注射水溶液，除PDE10抑制劑外，其可包含緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑以及在這類溶液中常用的其他添加劑和賦形劑。本發(fā)明的組合物可在遞送系統(tǒng)中輸送以提供治療性化合物持續(xù)釋放或者增強(qiáng)的吸收或活性，諸如，注射用脂質(zhì)體或水凝膠系統(tǒng)、口服用或腸胃外遞送的納米顆?；蚰z束系統(tǒng)、或用于口服遞送的分期膠囊系統(tǒng)。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)勢中，化合物2001預(yù)期可避免或降低與常規(guī)抗精神病藥有關(guān)的代謝副作用，尤其是治療引起的肥胖的發(fā)病率。例如，長期使用治療精神分裂癥最廣泛使用的處方藥奧氮平和相關(guān)的非典型抗精神病藥，與明顯的代謝副作用包括肥胖和相關(guān)病況如糖尿病有關(guān)聯(lián)。在動物中，用奧氮平進(jìn)行亞慢性治療刺激了食物攝入并增加了體重，這與人類的情況一致。而且，奧氮平劇烈降低了血液中瘦素水平。瘦素是由脂肪組織產(chǎn)生的一種飽腹感激素，而瘦素水平降低刺激了食欲。推理認(rèn)為奧氮平能至少部分地通過降低瘦素水平來刺激食物攝入。在葡萄糖耐受試驗中，奧氮平的急性施用還能改變動物對葡萄糖的響應(yīng)以及胰島素水平，這可能也與奧氮平對食物攝入和體重增加的作用直接相關(guān)。與奧氮平相比，檢測本發(fā)明的PDE10抑制劑對新陳代謝的急性效應(yīng)，諸如在標(biāo)準(zhǔn)動物模型中在代謝激發(fā)期間瘦素、胰島素和葡萄糖的變化，以及本發(fā)明的PDE10抑制劑對食物攝入、體重和能量平衡的慢性效果，會提供PDE10抑制劑作為抗精神病藥在更少副作用的關(guān)注方面具有藥物優(yōu)勢的證據(jù)。本發(fā)明的組合物可與一種或多種其他治療劑組合施用，以組合或同時或依次的方式施用。合適的其他藥劑(即，佐劑)可包括阻抑多巴胺-D2受體和血清素5HT2受體的典型抗精神病藥，例如，氟哌啶醇、氟非那嗪(fluphenazine)、氯丙嗪，以及非典型抗精神病藥，例如，氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮。通過修改Thompson和Appleman的兩步法可分析本發(fā)明的化合物以確定其IC50值(Biochemistry10；311-316；1971)?？傊琧AMP摻入了(3H)cAMP并與PDE10和不同濃度的結(jié)構(gòu)(I)化合物一起孵育。經(jīng)適當(dāng)?shù)姆跤龝r間后，通過加熱終止該反應(yīng)。然后用蛇毒磷酸酶處理該混合物。該磷酸酶水解所述混合物中的任何AMP，但使未反應(yīng)的cAMP保持完整。因此，通過從混合物中分離出cAMP并確定其濃度(通過放射攝影術(shù))，可確定抑制百分比。通過在幾種濃度下進(jìn)行實驗，采用標(biāo)準(zhǔn)繪圖手段可以計算IC50值。用于IC50分析的實際技術(shù)的詳細(xì)描述示于以下實施例中。以下實施例中所用的反應(yīng)劑可通過本文所述來獲得，或者如果本文未描述，則其本身可商購獲得或由商購獲得的材料通過本領(lǐng)域已知的方法制備。某些原材料，例如，可通過PCT國際申請公開號WO2011/112828所描述的方法獲得。最佳反應(yīng)條件和反應(yīng)時間可根據(jù)所用的具體反應(yīng)劑來變化。除非另有規(guī)定，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地選擇溶劑、溫度、壓力和其他反應(yīng)條件。如需要，通?？赏ㄟ^高壓液相色譜(HPLC)或核磁共振(NMR)光譜來監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展，中間體和產(chǎn)物可通過在色譜分析和/或通過重結(jié)晶或采用或不采用炭(carbon)處理的沉淀進(jìn)行純化。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及如總體方案(I)和(II)所示的制備化合物1001、2001和3001的多步驟合成方法。在一個實施方案中，提供了制備式(II-a)化合物的方法：其中Q為S或O，X為Cl或Br，以及R1、R2和R3各自獨立地為C(1-6)烴基，根據(jù)以下總體方案(I)：該方法包括：通過用激活反應(yīng)劑A2激活硼酸，將硼酸A1轉(zhuǎn)化為醛B1；用合適的原甲酸酯源，在酸催化下將醛B1轉(zhuǎn)化為縮醛C1；用金屬催化劑和氰化物源，通過催化的氰化作用將縮醛C1轉(zhuǎn)化為腈D1；用合適的酸水解D1以產(chǎn)生羧酸E1；用合適的堿、合適的偶聯(lián)劑和胺源將羧酸E1轉(zhuǎn)化為酰胺F1；用具有結(jié)構(gòu)H1的陰離子偶聯(lián)劑，將酰胺F1轉(zhuǎn)化為式(II)化合物，其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn；R、R2和R3各自獨立地為C(1-6)烴基；m為1、2、3或4；p為1、2、3或4；通過手性HPLC將式(II-a)化合物與式(II-b)化合物分離；以及任選地將式(II-a)化合物轉(zhuǎn)化為鹽。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，Q為O。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，Q為S。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Cl。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Br。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為第II族金屬。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Mg。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R1為甲基、乙基或丙基。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R1為乙基。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R2為甲基、乙基或丙基。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R2為甲基。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R3為甲基、乙基或丙基。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R3為甲基。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R為丁基。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，用于產(chǎn)生縮醛C1的酸催化劑為對甲苯磺酸一水合物。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，合適的原甲酸酯源為原甲酸三乙酯。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，氰化作用步驟的金屬催化劑為鈷鹽。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，氰化作用步驟的金屬催化劑為CoCl2。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，氰化物源為三甲基氰硅烷。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，水解步驟的合適的酸為HCl。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，酰胺化步驟的合適的堿為三乙胺。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，酰胺化步驟的合適的偶聯(lián)劑為丙基膦酸酐。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，胺源為Ν,Ο-二甲基羥胺鹽酸鹽。在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式(II-a)化合物為化合物2001：在總體方案(I)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式(II-b)化合物為化合物3001：在另一實施方案中，提供了制備式H1化合物的方法：其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn，R、R2和R3各自獨立地為C(1-6)烴基，X為Cl或Br，m為1、2、3或4，以及p為1、2、3或4；根據(jù)以下總體方案(II)：該方法包括：在溶劑溶液中由Rn-Li和含有M的金屬鹵化物制備烴基鋰金屬堿，其中n為1、2、3、4或5；以及由G1和所述烴基鋰金屬堿制備混合的金屬lithiateH1。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R2為甲基、乙基或丙基。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R2為甲基。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R3為甲基、乙基或丙基。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R3為甲基。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R為丁基。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Cl。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Br。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為第I族金屬。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為第II族金屬。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Mg。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Cu。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Zn。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，烴基鋰金屬堿為堿式烴基鋰鎂酸鹽(lithiumalkylmagnesatebase)。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，烴基鋰金屬堿為Bu4MgLi2。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式H1化合物為式H1-1化合物：其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn，R為C(1-6)烴基，X為Cl或Br，m為1、2、3或4，以及p為1、2、3或4。在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式H1-1化合物為：在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式H1-1a化合物為：在一個實施方案中，本發(fā)明涉及如總體方案(III)和(IV)所示的制備化合物1001、2001和3001的多步驟合成方法。在一個實施方案中，提供了制備式(III-a)化合物的方法：其中Q為S或O，以及X為Cl或Br，根據(jù)以下總體方案(III)：該方法包括：通過用激活反應(yīng)劑A2激活硼酸，將硼酸A1轉(zhuǎn)化為醛B1；用合適的原甲酸酯源，在酸催化下將醛B1轉(zhuǎn)化為縮醛C1-1；用金屬催化劑和氰化物源，通過催化的氰化作用將縮醛C1-1轉(zhuǎn)化為腈D1-1；用合適的酸水解D1-1以產(chǎn)生羧酸E1-1；用合適的堿、合適的偶聯(lián)劑和胺源將羧酸E1-1轉(zhuǎn)化為酰胺F1-1；用具有結(jié)構(gòu)H1-1的陰離子偶聯(lián)劑，將酰胺F1-1轉(zhuǎn)化為式(III)化合物，其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn；R為C(1-6)烴基；m為1、2、3或4；p為1、2、3或4；通過手性HPLC將式(III-a)化合物與式(III-b)化合物分離；任選地將式(III-a)化合物轉(zhuǎn)化為鹽。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，Q為O。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，Q為S。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Cl。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Br。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為第II族金屬。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Mg。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R為丁基。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，用于產(chǎn)生縮醛C1-1的酸催化劑為對甲苯磺酸一水合物。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，合適的原甲酸酯源為原甲酸三乙酯。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，氰化作用步驟的金屬催化劑為鈷鹽。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，氰化作用步驟的金屬催化劑為CoCl2。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，氰化物源為三甲基氰硅烷。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，水解步驟的合適的酸為HCl。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，酰胺化步驟的合適的堿為三乙胺。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，酰胺化步驟的合適的偶聯(lián)劑為丙基膦酸酐。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，胺源為Ν,Ο-二甲基羥胺鹽酸鹽。在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式(III-a)化合物為化合物2001：在總體方案(III)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式(III-b)化合物為化合物3001：在另一實施方案中，提供了制備式H1-1化合物的方法：其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn，R為C(1-6)烴基，X為Cl或Br，m為1、2、3或4，以及p為1、2、3或4；根據(jù)以下總體方案(IV)：該方法包括：在溶劑溶液中由Rn-Li和含有M的金屬鹵化物制備烴基鋰金屬堿，其中n為1、2、3、4或5；以及由G1-1和所述烴基鋰金屬堿制備混合的金屬lithiateH1-1。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Cl。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，X為Br。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為第I族金屬。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為第II族金屬。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Mg。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Cu。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，M為Zn。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，R為丁基。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，烴基鋰金屬堿為堿式烴基鋰鎂酸鹽。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，烴基鋰金屬堿為Bu4MgLi2。在總體方案(IV)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式H1-1化合物為式H1-1a化合物：在總體方案(II)的方法的進(jìn)一步實施方案中，式H1-1a化合物為：本發(fā)明的其他實施方案涉及以上總體方案(I)-(IV)中描述的多步驟總體合成方法的單個步驟，以及這些步驟中所用的單個中間體。以下詳細(xì)描述本發(fā)明的這些中間體。以下描述的中間體中的所有取代基如在上述多步驟方法中所定義。優(yōu)選的陰離子偶聯(lián)劑選自具有式H1結(jié)構(gòu)的化合物：其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn，R、R2和R3各自獨立地為C(1-6)烴基，X為Cl或Br，m為1、2、3或4，以及p為1、2、3或4。優(yōu)選的陰離子偶聯(lián)劑選自具有式H1-1結(jié)構(gòu)的化合物：其中M為第I族金屬、第II族金屬、Cu或Zn，R為C(1-6)烴基，X為Cl或Br，m為1、2、3或4，以及p為1、2、3或4。在另一實施方案中，M為Mg。優(yōu)選的陰離子偶聯(lián)劑選自具有式H1-1a結(jié)構(gòu)的化合物：其中X為Cl或Br。在另一實施方案中，X為Cl。在另一實施方案中，X為Br。在另一實施方案中，陰離子偶聯(lián)劑具有以下結(jié)構(gòu)：在另一實施方案中，優(yōu)選的腈中間體具有以下結(jié)構(gòu)：在又一實施方案中，優(yōu)選的縮醛中間體具有以下結(jié)構(gòu)：實施例為使本發(fā)明可被更充分地理解，示出了以下實施例。這些實施例的目的是說明本發(fā)明的實施方案，而不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。以下實施例中所用的反應(yīng)劑可通過本文所述來獲得，或者如果本文未描述，則其本身可商購獲得或由商購獲得的材料通過本領(lǐng)域已知的方法制備。除非另有規(guī)定，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地選擇溶劑、溫度、壓力和其他反應(yīng)條件。如需要，通?？赏ㄟ^高壓液相色譜(HPLC)來監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展，中間體和產(chǎn)物可通過色譜分析和/或通過重結(jié)晶或采用或不采用炭處理的沉淀進(jìn)行純化。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及如實施例1-9所示的制備化合物2001的多步驟合成方法。實施例1在氮氣下將2-溴-5-甲基-l,3,4-噻二唑A2-1(13.1g,73.3mmol)、(4-甲?；交?硼酸A1(10.0g,66.7mmol)、2MK3PO4(66.7mL,133.4mmol)在甲苯(150mL)和乙醇(38mL)中的混合物加熱至55℃，然后通過交替地置于真空和氮氣下三次(每次幾分鐘)來脫氣。添加四(三苯基膦)鈀(1.54g,1.33mmol)，然后將混合物再次脫氣。于80℃加熱18小時后，冷卻至室溫，分離水層。用鹽水洗滌該混合物，并通過蒸餾來減少剩余有機(jī)層的體積。添加庚烷得到了固體，將其通過過濾收集以得到固體的4-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醛B1-1(85％產(chǎn)率)。實施例2將Bl-1(1.05g,5.14mmol)、EtOH(10mL)、CH(OEt)3(1.1當(dāng)量)和對甲苯磺酸一水合物(5mol％)于67℃加熱30min。冷卻溶液，并加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)。用二氯甲烷(20mL)將該混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用另外的水溶解該固體并分離各層。在減壓下濃縮有機(jī)層以得到固體和油的混合物。將該混合物再次溶解于二氯甲烷(10mL)中，并用水(5mL)洗滌該溶液。去除溶劑得到了C1-1a(1.29g,90％產(chǎn)率)。實施例3將C1-1a(145mg,0.522mmol)與TMSCN(100μL,1.5當(dāng)量)和二氯乙烷(1mL)一起攪拌，同時加入CoCl2(5mg)。將反應(yīng)于60℃加熱3.25小時。加入飽和NaHCO3水溶液(2mL)和二氯甲烷(5mL)。分離各層，并將有機(jī)層在減壓下濃縮以得到呈灰白色固體的D1-1a(104mg,77％產(chǎn)率)。實施例4將D1-1a(1.01g,3.90mmol)、1,2-二氯乙烷(5.0mL)、濃HC1(2.0mL)和水(1.0mL)的混合物加熱至70℃，持續(xù)15小時。冷卻至室溫后，加入水(1mL)。分離有機(jī)相，向水層加入另外的水(5mL)，然后用二氯甲烷(2x10mL)萃取。將第一有機(jī)相與二氯甲烷萃取物合并，在減壓下濃縮混合物以得到呈褐色固體的E1-1a(1.02g,94％產(chǎn)率)。實施例5可選地，由B1-1a形成E1-1a的步驟，可在不將純化的合成中間體進(jìn)行分離下進(jìn)行。室溫下向反應(yīng)器中裝入B1-1a(100.4g,0.490mol)以及對甲苯磺酸(催化量)和甲苯。裝入乙醇和原甲酸三乙酯，然后各自用甲苯?jīng)_洗，將該批次加熱至45℃。加入更多對甲苯磺酸(催化量)，持續(xù)加熱2小時。加入無水K2CO3，將該批次在真空下部分濃縮。加入甲苯并再次部分濃縮該批次。過濾該批次以去除固體。用甲苯?jīng)_洗反應(yīng)器和過濾器。于20℃向該溶液中裝入CoCl2(催化量)和TMSCN。于75℃將該批次加熱過夜。于70-80℃向所得混合物中緩慢裝入甲基叔丁醚。將該批次冷卻至室溫，然后過濾并用甲基叔丁醚和水沖洗該濾餅。將該濕餅短暫干燥以得到154.6g的濕餅D1-1a。于20-25℃將濕餅D1-1a裝入至反應(yīng)器，然后裝入濃HC1和水。將該批次加熱至60℃，持續(xù)3.5小時。加入硅藻土(Celite)和乙腈，經(jīng)DarcoG60碳和硅藻土過濾該批次。將過濾物裝入至反應(yīng)器，并加熱至60-70℃。緩慢加入水，然后冷卻至25℃。通過過濾收集固體，用水洗滌并干燥以得到105g呈白色固體的E1-1a(77％產(chǎn)率)。實施例6向反應(yīng)器中裝入E1-1a(117.2g,0.392mol作為水合物，6.3％水)以及Ν,Ο-二甲基羥胺鹽酸鹽(61.5g,1.5當(dāng)量)和二氯甲烷(936mL)。攪拌混合物以形成漿液。經(jīng)15min緩慢裝入三乙胺(272mL)，產(chǎn)生輕微放熱。經(jīng)1小時緩慢裝入丙基膦酸酐(376g，50wt％二氯甲烷中的溶液,1.5當(dāng)量)。經(jīng)10min裝入水(470mL)。分離各層，并用二氯甲烷萃取水相。合并有機(jī)相，并用飽和碳酸氫鈉溶液和1NHC1溶液洗滌。在減壓下將該批次稍微濃縮。加入乙酸異丙酯，再次在減壓下稍微濃縮該混合物。將此重復(fù)兩次。加熱該混合物，于50℃加晶種，加入庚烷，然后冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并用乙酸異丙酯-庚烷混合物洗滌。得到的F1-1a為88％產(chǎn)率和99％純度。實施例7以下根據(jù)PCT國際申請公開號WO2008/040669中記載的程序，合成2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃G1-1a。向容納有3,5-二甲氧基-4-氯-溴苯(5g,20mmol)、2-呋喃基硼酸(2.45g,21.9mmol)和2MNa2CO3(25mL)的燒瓶添加四氫呋喃(50mL)。通過將混合物交替地置于低真空清掃系統(tǒng)(housevacuum)和氮氣下三次(每次幾分鐘)來脫氣。加入四(三苯基膦)鈀(0.46g,0.4mmol)，將混合物再次脫氣，然后于60℃加熱17小時。在真空下去除揮發(fā)物，然后加入甲醇(10mL)，于60℃攪拌該漿液2小時。將混合物冷卻至室溫，并收集固體。將該固體在熱甲醇中漿化，然后過濾并干燥以得到2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃(3.18g,67％產(chǎn)率)。實施例8通過用N2鼓泡最少20min將所有溶劑脫氣。將MgBr2·Et2O(3.91g,15.2mmol)加入至于干凈的干燥燒瓶中的四氫呋喃(39.0mL)(輕微放熱)，冷卻至室溫后得到漿液。將混合物冷卻至-10℃，并用注射器經(jīng)34min加入n-BuLi溶液(16.81g,于己烷中的2.62M溶液)。于-10℃攪拌1小時后，以恒定速率經(jīng)60min加入G1-1a(11.61g,48.6mmol)于四氫呋喃(34.8mL)中的溶液。將該溶液升溫至室溫，并在N2下儲存過夜。向單獨的燒瓶中加入F1-1a(12.48g,38.9mmol)于甲苯(100.0mL)和四氫呋喃(25.0mL)中的溶液。將該溶液冷卻至-23℃，并經(jīng)2小時加入陰離子溶液(以上制備的)。經(jīng)11min加入醋酸(7.2mL)在水(67mL)中的溶液，并在該期間將溫度升高至-10℃。將反應(yīng)升溫至50℃，并去除水相。加入水(67mL)，收集有機(jī)相并在減壓下濃縮。在硅膠上層析(70％乙酸異丙酯-庚烷)，得到了12.8g化合物1001(66％產(chǎn)率)。實施例9化合物1001的對映體的分離在配備有Waters2996二極管陣列檢測器和PhenomenexLux5μ直鏈淀粉-2,10.0x150mm柱的WatersAlliance2695儀器上，于35℃進(jìn)行手性制備型HPLC。使用乙腈:2-丙醇:甲醇(71:4:25v/v/v)為流動相。檢測波長為274nm。運(yùn)行時間7min。峰1對應(yīng)于在4.5min時洗脫的化合物2001。峰2對應(yīng)于在5.2min時洗脫的化合物3001。在USP標(biāo)準(zhǔn)下測量每個對映體的旋光度?；衔?001的旋光度測定為化合物3001的旋光度測定為實施例10對映體化合物2001的單晶的制備在環(huán)境溫度下，將化合物2001(5mg)溶解于1,4-二噁烷(10μL)，得到澄清溶液。然后冷凍該溶液，將該樣品置于冰箱中約1天，以產(chǎn)生晶體。將該樣品保持在環(huán)境溫度下約12天，以產(chǎn)生另外的晶體。將這些晶體中的一些用于接種化合物2001(13mg)于1,4-二噁烷(25μL)中的單獨的環(huán)境溫度溶液，立即在整個該樣品中產(chǎn)生晶體沉淀。在Paratone-N油中分離/緩慢分開晶體。實施例11對映體化合物2001的X-射線粉末衍射將尺寸約為0.200x0.200x0.020mm的C29H31ClN2O7S[C25H23ClN2O5S,C4H8O2]無色小板，按任意方向安裝于光纖上。采用CuKα輻射在配備有共聚焦光學(xué)器件的RigakuRapidII衍射計上進(jìn)行預(yù)先檢測和數(shù)據(jù)收集。采用SHELX2013進(jìn)行精修。采用范圍為2°<θ<63°的29360個反射的安裝角，由最小二乘法精修得到用于數(shù)據(jù)收集的晶胞常數(shù)和取向矩陣。由DENZO/SCALEPACK精修的鑲嵌度為0.99°，表明中等結(jié)晶質(zhì)量。通過程序XPREP確定空間群。從以下條件的系統(tǒng)性存在：h00h＝2n；0k0k＝2n；00ll＝2n，并且由隨后的最小二乘法精修確定空間群為P212121(no.19)。最大2θ值126.8°，溫度約150±1K時收集數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)縮減(DataReduction)用HKL3000[8]合并數(shù)據(jù)框(frames)。收集總共29360個反射，其中4436個為獨特的。將洛倫茲(Lorentz)和極化修正應(yīng)用于數(shù)據(jù)。CuKα輻射的線性吸收系數(shù)為2.315mm-1。應(yīng)用采用SCALEPACK進(jìn)行的經(jīng)驗吸收修正。透射系數(shù)范圍為0.519-0.955。將等效反射的強(qiáng)度進(jìn)行平均?；趶?qiáng)度，該平均值的吻合因子(agreementfactor)為6.2％。結(jié)構(gòu)解析和精修由"國際晶體學(xué)表(InternationalTablesforCrystallography)"得到散射因子。在用于精修的4436個反射中，只將具有Fo2>2σ(Fo2)的反射用于計算擬合的殘差R。將總共3852個反射用于該計算。精修的最終循環(huán)包括365個可變參數(shù)，并分別用不加權(quán)的和加權(quán)的吻合因子0.0488和0.1044進(jìn)行收斂(最大的參數(shù)偏移為<0.01倍的其估計標(biāo)準(zhǔn)差)。觀察的單位權(quán)(擬合優(yōu)度)的標(biāo)準(zhǔn)差為1.079。最終差值傅里葉(Fourier)法中最高峰的高度為最小負(fù)峰的高度為用于確定絕對結(jié)構(gòu)的Flack因子精修為-0.007(10)。計算的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜采用PowderCell2.3和來自單晶體結(jié)構(gòu)的原子坐標(biāo)、空間群以及晶胞參數(shù)，針對Cu輻射產(chǎn)生計算的XRPD圖譜。由于在低溫(約150K,例如150±10K、或150±1K)下收集該單晶數(shù)據(jù)，所以由低溫數(shù)據(jù)計算的圖譜和室溫實驗粉末衍射圖譜之間的峰位移，尤其是在高衍射角下會很明顯。ORTEP和堆積圖采用PLATON軟件內(nèi)的ORTEPIII程序制作ORTEP圖。用50％概率的各向異性熱橢圓體來表示原子。用PLATON軟件包進(jìn)行手性中心的評估。采用分子手性規(guī)則的規(guī)格來評價絕對構(gòu)型。用Mercury3.1可視化包來產(chǎn)生堆積圖和其他圖。確定化合物2002的單晶結(jié)構(gòu)以確認(rèn)其分子結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)被確定為二噁烷溶劑化物，由一個化合物2002分子和一個二噁烷分子在不對稱的單位中組成。由該晶體結(jié)構(gòu)確定在C12處的絕對結(jié)構(gòu)為S構(gòu)型。實施例12化合物1001的PDE10選擇性PDE分析介質(zhì)由以下組成(終濃度)：50mMTris-HCL，pH7.5；8.3mMMgCl2；1.7mMEGTA；0.5mg/mL牛血清蛋白(BSA)；以及底物(H-cAMP或H-cGMP)。該BSA為來自Sigma(A6003)的凍干粉，基本上無脂肪酸，純度>96％。將于100％DMSO中的89μl分析介質(zhì)和1μl化合物1加入至96-孔SPA板，并于30℃孵育1min。通過加入10μlPDE10來開始該分析，并孵育21min。然后，加入50μ1SPA珠，并密封該板，搖振并于室溫孵育1小時。然后將該板在Wallac1450MicrobetaTrilux板閃爍計數(shù)器中計數(shù)。對于PDE10的IC50實驗，該底物為125nMH-cGMP。對于該選擇性實驗，針對PDE3、4、7和8，該底物為37nMH-cAMP；針對PDE1、2、5、9、10和11，該底物為37nMH-cGMP。所有情況下，底物濃度均低于KM。底物的消耗小于6％，這表明在分析期間底物濃度沒有明顯的變化。通過將數(shù)據(jù)擬合于四參數(shù)Logistic模型得到IC50值：F＝((A-D)/(1+((x/C)^B)))+D，其中F為分?jǐn)?shù)(fractional)活性，A為無抑制劑下的活性，B為Hill斜率，C為IC50，且D為無限抑制劑下的活性限制。在最高濃度時抑制作用小于50％的情況下，不進(jìn)行分析，且該IC50被表示為大于最高濃度。實施例13化合物2001的PDE10抑制效力將用于實施例12的相同程序用來確定化合物1001、2001和3001的IC50。經(jīng)過手性色譜分析，兩個對映體—化合物2001和化合物3001的純度均>99％。所有3種化合物均在相同的實驗中檢測。OMS643762及其對映體、OMS643772和OMS643773對PDE10的抑制作用的IC50值顯示于表2中。表2：化合物1001、2001和3001對人PDE10的抑制IC50(nM)95％10010.620.50-0.77120010.440.32-0.490.7130015.80.42-7.89.4化合物1001的兩個對映體均為PDE10的有效抑制劑，但出人意料的是，化合物2001比化合物3001有效13.2倍。應(yīng)理解，盡管為了說明目的本文已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實施方案，但在不背離本發(fā)明的精神和范圍下還可以做出多種修改。因此，除了所附權(quán)利要求之外，本發(fā)明不受其他限制。本申請文件中提及的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物，均通過引用以不與本描述相矛盾的程度整體并入本文。當(dāng)前第1頁1 2 3