已知色醇衍生物是合成藥物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元。5-氟色醇[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇]例如描述為在被取代的螺環(huán)己烷化合物的合成中的結(jié)構(gòu)單元，被取代的螺環(huán)己烷化合物尤其自WO 2004/043967和WO 2008/040481已知，例如(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并-[3,4b]-吲哚]-4-胺和(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并-[3,4b]-吲哚]-4-胺。這些化合物用作混合型NOP-/μ-阿片-受體激動(dòng)劑且在治療例如急性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)疼痛、癌癥疼痛和慢性疼痛的疼痛方面得到特別關(guān)注。

在本領(lǐng)域中已知色醇的多種合成路線。例如，已知使用靛紅(isatine)作為原料經(jīng)由多步合成來(lái)合成色醇。該路線需要使用例如LiAlH₄的強(qiáng)還原劑，這使得這些反應(yīng)難以從實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大到工業(yè)規(guī)模。這類合成例如由C.A. Demerson等人在J.Med.Chem. 1976, 19, 391-395中描述。還參見WO 2008009415、WO 2007/124903、WO 2008101659和US 2006/0166947A1。

合成色醇的另一路線使用費(fèi)歇爾-吲哚反應(yīng)以使芳基肼和醛在例如強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如H₂SO₄的酸、固定型非均相布朗斯特酸性催化劑如蒙脫石K10或路易斯酸如ZnCl₂存在下環(huán)化。參看例如K. R. Campos等人，Org.Lett., 第6卷；第1期，2004, 79-82；J. Soubhye等人，J.Med.Chem.2010, 53, 8747-8759；P.K. Singh等人，Tetrahedron Letters 49 (2008) 3335-3340；WO 03/099824 A1；B. McKittrick等人，J.Hetereocycli cChem, 27, 2151 (1990)；US 2006/0166947和R. E. Mewshaw等人，J.Med.Chem.2004, 47, 3823-3842。這些反應(yīng)(就明確描述的那些而言)在使用與水混溶的有機(jī)共溶劑以及水的均相水性溶劑中進(jìn)行。所使用的共溶劑例如為THF、二甲基乙酰胺、乙腈、DMF或二噁烷。根據(jù)P.K. Singh等人(參見上文)，在純水性體系中且使用蒙脫石K10作為非均相催化劑，色醇反應(yīng)產(chǎn)物和烯醇醚原料形成高濃度的有機(jī)層。據(jù)說(shuō)這導(dǎo)致形成不需要的副產(chǎn)物，且建議使用某些極性的與水混溶的共溶劑，以避免形成非均相溶劑體系且由此降低不需要的副產(chǎn)物的形成。在所有上述合成路線中，如果完全離析，色醇則經(jīng)由例如柱色譜或快速色譜法的色譜法純化，使得這些方法不適合在較大的工業(yè)規(guī)模上使用。

在使用費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化反應(yīng)來(lái)合成色醇時(shí)遇到的問(wèn)題之一是形成不需要的副產(chǎn)物。在這些反應(yīng)中觀察到的一個(gè)副反應(yīng)導(dǎo)致經(jīng)由最初形成的色醇與未反應(yīng)的烯醇醚如二氫吡喃或二氫呋喃反應(yīng)形成三元醇化合物，例如：

。

對(duì)于7-乙基色醇(在非甾族消炎藥依托度酸的制備中的中間體)的合成，已知使用2,3-二氫呋喃和乙基苯基肼鹽酸鹽的兩步費(fèi)歇爾-吲哚反應(yīng)合成，其中，在第一步驟中，形成相應(yīng)苯腙，隨后使其進(jìn)一步反應(yīng)以給出產(chǎn)物。該產(chǎn)物在若干純化步驟之后經(jīng)由自環(huán)己烷中結(jié)晶來(lái)離析。據(jù)描述改進(jìn)的選擇性和增加的產(chǎn)率可借助于下列措施實(shí)現(xiàn)：a) 控制在腙的初始形成期間的pH值(弱酸性)，b) 在腙形成的最后加入NaHSO₃以去除過(guò)量的4-羥基丁醛，c) 在費(fèi)歇爾環(huán)化步驟期間緩慢加入H₂SO₄，d) 用乙醇和甲苯稀釋費(fèi)歇爾反應(yīng)體系以通過(guò)從水相中原位萃取所形成的產(chǎn)物來(lái)降低分子間相互反應(yīng)的發(fā)生，和e) 調(diào)節(jié)在反應(yīng)之后的pH值以達(dá)到約8的pH值。據(jù)說(shuō)所述反應(yīng)提供具有高于80%的純度的7-乙基色醇的粗產(chǎn)物并以高于60%的產(chǎn)率產(chǎn)生純化產(chǎn)物。(參見Y. Lü等人，Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities, 第1期，第24卷，2010，第127-131頁(yè)。)

經(jīng)由費(fèi)歇爾-吲哚反應(yīng)合成5-氟色醇由P.K. Singh等人(參見上文)、K. R. Campos等人(參見上文)和J. Soubhye等人(參見上文)描述。例如如由K. R. Campos描述的典型反應(yīng)流程表示如下：

。

反應(yīng)流程1：苯肼和烯醇醚的酸催化費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化以得到色醇。

在費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化反應(yīng)期間所有這些程序使用N,N-二甲基乙酰胺(DMA或DMAC)作為與水混溶的有機(jī)共溶劑。據(jù)描述反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)由色譜法自粗產(chǎn)物離析。

5-氟色醇具有約60℃的相對(duì)較低的熔點(diǎn)。因此，化合物結(jié)晶的容易度強(qiáng)烈地取決于其純度。殘留副產(chǎn)物和溶劑阻礙結(jié)晶且5-氟色醇常常只能作為油性的高度粘性的流體離析。在設(shè)法使合成擴(kuò)大到工業(yè)規(guī)模時(shí)這也會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題，因?yàn)榕c固體結(jié)晶產(chǎn)物相比，油性流體在工業(yè)規(guī)模中操作難得多。在上述引文中描述為選擇用于合成5-氟色醇的水混溶共溶劑的DMAC在反應(yīng)之后難以去除且如果DMAC例如僅經(jīng)由蒸餾去除，而不是在粗產(chǎn)物經(jīng)由色譜法純化期間去除，則在產(chǎn)物中見到相當(dāng)大量的殘留溶劑。另外，DMAC具有毒性且對(duì)環(huán)境是危險(xiǎn)的且因此應(yīng)該在藥品的工業(yè)合成中避免。由于其本征毒性，在藥用產(chǎn)物中僅容許非常少量的殘留DMAC，且使其從其合成期間使用的活性劑或中間體產(chǎn)物中去除需要另外的高成本且耗時(shí)的純化步驟。

因此，需要5-氟色醇的合成，其為簡(jiǎn)單、成本有效的，其可以數(shù)千克的規(guī)模進(jìn)行且其以相對(duì)較高的純度和足夠的產(chǎn)率提供產(chǎn)物。

因此，本發(fā)明的目的在于提供至少部分地克服現(xiàn)有技術(shù)合成的缺點(diǎn)的合成。該目的經(jīng)由如本文限定的本發(fā)明實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明提供基于費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化反應(yīng)的方法，這允許可以數(shù)千克的規(guī)模進(jìn)行的5-氟色醇的單步合成。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法產(chǎn)生相對(duì)較高純度的5-氟色醇，其可在不使用色譜法的情況下經(jīng)由簡(jiǎn)單沉淀/結(jié)晶離析。此外，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法，在費(fèi)歇爾-吲哚反應(yīng)的[3+3]環(huán)化之前從反應(yīng)介質(zhì)中去除過(guò)量的醛不是必需的。此外，利用根據(jù)本發(fā)明的方法，可避免使用認(rèn)為對(duì)健康和環(huán)境危險(xiǎn)的溶劑。

另一方面，本發(fā)明提供使用經(jīng)由根據(jù)本發(fā)明的第一方面的方法得到的5-氟色醇制備(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1,1’-吡喃并-[3,4b]-吲哚]-4-胺的方法。

制備5-氟色醇的本發(fā)明方法包括以下步驟：

a) 提供包含4-氟苯基-肼、活化劑、水和選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙酸異丙酯的至少一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑的混合物；

b) 向混合物中加入至多約1.1當(dāng)量的2,3-二氫呋喃在選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙酸異丙酯的至少一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑中的溶液以與4-氟苯基肼反應(yīng)，從而給出5-氟色醇，其中在步驟a)和b)中提供的非質(zhì)子溶劑和水以相對(duì)于彼此的比率提供，使得在添加步驟b)之前或期間形成包含液體有機(jī)相和液體水相的非均相反應(yīng)混合物；

c) 使有機(jī)相與水相分離；

d) 使有機(jī)相與至少一種無(wú)機(jī)鹽的水溶液接觸以形成包含液體有機(jī)相和液體水相的非均相混合物；

e) 使有機(jī)相與非均相混合物的水相分離；和

f) 經(jīng)由沉淀步驟從有機(jī)相中離析5-氟色醇。

已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)如上所述在非均相反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行4-氟苯基肼、2,3-二氫呋喃和活化劑的費(fèi)歇爾-吲哚型反應(yīng)時(shí)，副產(chǎn)物的產(chǎn)生顯著降低，這繼而使得能夠在不使用昂貴的色譜法或不使用環(huán)境危險(xiǎn)且有毒的溶劑如DMAC的情況下從反應(yīng)混合物中離析高產(chǎn)率的具有相當(dāng)高純度的結(jié)晶5-氟色醇。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的實(shí)施方案中，在步驟a)中形成的混合物為包含液體有機(jī)相和液體水相的非均相混合物。

本文中用以描述非均相反應(yīng)介質(zhì)和在所述方法期間形成的任何其他非均相混合物的性質(zhì)的術(shù)語(yǔ)“水性液相”和“有機(jī)液相”中“水性液相”的意義應(yīng)理解為其中主要溶劑為水、但另外的溶劑(特別是有機(jī)溶液)也可溶解于水相中的液相。反過(guò)來(lái)，“有機(jī)液相”為其中主要溶劑為有機(jī)溶劑、但一些水也可溶解于有機(jī)相中的相。本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到，當(dāng)使包含有機(jī)溶劑的有機(jī)相與水接觸時(shí)，水將在某種程度上溶解于有機(jī)溶劑中且有機(jī)溶劑將在某種程度上溶解于水中，直至達(dá)到相平衡的狀態(tài)，這取決于每種溶劑在彼此中的相對(duì)溶解度。在這方面，術(shù)語(yǔ)“水混溶的”有機(jī)溶劑用以描述在文獻(xiàn)中描述為以任何比率溶解于水中的那些溶劑，例如乙腈、DMF、DMAC、二噁烷和THF。與水僅在有機(jī)溶劑:水的特定比率內(nèi)形成均相混合物的有機(jī)溶劑在本文中分別描述為與水部分混溶或與水不混溶。

與在關(guān)于制備5-氟色醇的上文提到的現(xiàn)有技術(shù)方法中的教導(dǎo)相反，在這些方法中費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化都在包含單一液相的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化以如下方式進(jìn)行，其中反應(yīng)直接從添加步驟b)開始在非均相反應(yīng)介質(zhì)中發(fā)生或者這一非均相反應(yīng)介質(zhì)在包含2,3-二氫呋喃的溶液的添加過(guò)程中形成。非均相反應(yīng)介質(zhì)包含液體水相和液體有機(jī)相，其中所述有機(jī)相包含選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙酸異丙酯的至少一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑。所述有機(jī)相還可包含上文列出的非質(zhì)子有機(jī)溶劑中的一種或多種的混合物。盡管不想受理論約束，但還是認(rèn)為在該反應(yīng)介質(zhì)中，在費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化中在水相中形成的5-氟色醇迅速移動(dòng)到有機(jī)相中且因此不再進(jìn)行與在水相中存在的活化的2,3-二氫呋喃的副反應(yīng)。另外，認(rèn)為有機(jī)溶劑在水中的相應(yīng)溶解度或者水在有機(jī)溶劑中的相應(yīng)溶解度提供給反應(yīng)物在非均相反應(yīng)介質(zhì)的兩個(gè)液相中的條件，這產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)物在兩相中的分布平衡，這增加了反應(yīng)對(duì)于形成目標(biāo)反應(yīng)產(chǎn)物，即5-氟色醇的選擇性。因此，與用于制備5-氟色醇的現(xiàn)有技術(shù)方法相反，現(xiàn)有技術(shù)方法通過(guò)使用例如DMAC的與水高度混溶的極性有機(jī)溶劑作為共溶劑連同以足以形成單一均相流體相的量的水一起設(shè)法避免非均相反應(yīng)介質(zhì)的存在，而根據(jù)本發(fā)明的方法使用非均相反應(yīng)介質(zhì)來(lái)控制不需要的副產(chǎn)物的出現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用非極性的與水不混溶的有機(jī)非質(zhì)子溶劑(例如甲苯或苯，烷烴，例如戊烷、己烷、庚烷或環(huán)己烷；和鹵代烷烴，例如二氯乙烷)時(shí)，不需要的副產(chǎn)物以使其在沒(méi)有經(jīng)由色譜法先前純化的情況下不可能離析以結(jié)晶形式的反應(yīng)產(chǎn)物的程度形成。再次不想受理論限制，但還是認(rèn)為，當(dāng)使用這類與水不混溶的非質(zhì)子有機(jī)溶劑時(shí)，5-氟色醇在這些有機(jī)溶劑中的溶解度不夠高，不足以有效地從水相中移除5-氟色醇。在用其他極性的與水部分混溶或與水混溶的溶劑如乙醇、正丙醇、異丙醇、2-甲基-1-丙醇、正丁醇、乙酸或二噁烷的情況下，不可能形成非均相反應(yīng)混合物和/或在反應(yīng)期間以抑制5-氟色醇經(jīng)由簡(jiǎn)單沉淀/結(jié)晶離析的量形成副產(chǎn)物。再次不想受理論限制，但還是認(rèn)為，對(duì)于這些溶劑，反應(yīng)物(包括活化劑)、水和非質(zhì)子溶劑在反應(yīng)介質(zhì)的相應(yīng)相中的分配無(wú)法使反應(yīng)具有充分選擇性，從而產(chǎn)生足夠純度的目標(biāo)5-氟色醇，使得其能夠經(jīng)由沉淀/結(jié)晶容易地離析。類似地，使用例如乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯和甲基叔丁基醚的溶劑無(wú)法給出令人滿意的結(jié)果。意外地發(fā)現(xiàn)，在費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化所需要的反應(yīng)條件下，乙酸異丙酯表現(xiàn)出足夠的化學(xué)穩(wěn)定性且不經(jīng)歷脫酯過(guò)程，而乙酸乙酯和乙酸叔丁酯傾向于該反應(yīng)，使得這些溶劑已經(jīng)出于該原因而不適合在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用。

另外，發(fā)現(xiàn)當(dāng)如由Y. Lü等人(參見上文)關(guān)于7-乙基色醇的合成所述(即在包含水、乙醇和甲苯作為溶劑的非均相反應(yīng)介質(zhì)中)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，該反應(yīng)也缺乏選擇性且使得5-氟色醇不可能容易地離析。意外地發(fā)現(xiàn)，在該文獻(xiàn)中作為水混溶性溶劑描述的四氫呋喃也可用于根據(jù)本發(fā)明的方法中，原因是其水混溶性以可形成包含水性液相和有機(jī)液相的非均相反應(yīng)介質(zhì)的方式受反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)物存在的影響。此外，發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用上述溶劑(這些溶劑在環(huán)境壓力下的沸點(diǎn)全部遠(yuǎn)低于DMAC的沸點(diǎn))，附著到粗產(chǎn)物的任何殘留溶劑可例如經(jīng)由在減壓和/或高溫下干燥而相對(duì)容易地去除。這在5-氟色醇待經(jīng)沉淀/結(jié)晶離析和/或純化時(shí)特別有幫助。

另外，發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物的出現(xiàn)通過(guò)將2,3-二氫呋喃相對(duì)于4-氟苯基肼的量限制到1.1當(dāng)量而降低。再次，盡管不想受理論限制，但還是認(rèn)為，在2,3-二氫呋喃的相對(duì)量較高的情況下，5-氟色醇與2,3-二氫呋喃的副反應(yīng)的反應(yīng)速率增加到對(duì)反應(yīng)的選擇性有害的程度且這樣形成的量的副產(chǎn)物使得很難接著離析足夠純度的產(chǎn)物。優(yōu)選在反應(yīng)中使用這兩種反應(yīng)物中的每一種的理論上需要的相對(duì)量，即等摩爾量的4-氟苯基肼和2,3-二氫呋喃。如果4-氟苯基肼相對(duì)于2,3-二氫呋喃以過(guò)量使用，優(yōu)選以相對(duì)于4-氟苯基肼而言不低于0.9當(dāng)量的比率使用，因?yàn)轱@而易見，相對(duì)于更昂貴試劑4-氟苯基肼鹽酸鹽而言的產(chǎn)率將顯著減小。因此，在根據(jù)本發(fā)明的方法的其他實(shí)施方案中，將2,3-二氫呋喃相對(duì)于4-氟肼鹽酸鹽的比率選擇在約0.9-1.1當(dāng)量的范圍內(nèi)。

有機(jī)反應(yīng)產(chǎn)物的離析和純化常經(jīng)由溶劑萃取進(jìn)行，例如將液體水相加到含有粗產(chǎn)物的液體有機(jī)相中以形成細(xì)分散的非均相混合物且隨后將混合物相分離成液體水相和液體有機(jī)相，由此產(chǎn)物在這兩相之一中富集，隨后將其與另一者中離析并進(jìn)一步處理。該純化步驟的先決條件是所形成的混合物可再次迅速分離并且不形成穩(wěn)定乳液。這對(duì)于大規(guī)模/工業(yè)規(guī)模工藝特別重要，因?yàn)橐阎喾蛛x所需要的時(shí)間隨批量大小而增加。意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用至少一種無(wú)機(jī)鹽的水溶液來(lái)洗滌有機(jī)相時(shí)，粗產(chǎn)物可通過(guò)萃取從反應(yīng)介質(zhì)中離析并含有目標(biāo)化合物的有機(jī)相而高效地離析并純化。使用水性鹽溶液的萃取將大量有機(jī)副產(chǎn)物移入水相中，但幾乎沒(méi)有移除產(chǎn)物。另外，發(fā)現(xiàn)在使用至少一種無(wú)機(jī)鹽的水溶液來(lái)洗滌有機(jī)相時(shí)，而不是在使用純水作為初始洗滌步驟中的水相時(shí)，在洗滌步驟中形成的細(xì)分散的非均相混合物再次迅速分離。如果需要的話，水可作為隨后洗滌中的洗滌液使用。與如在現(xiàn)有技術(shù)中所述在反應(yīng)介質(zhì)中使用DMAC不同，容易地實(shí)現(xiàn)從粗產(chǎn)物中去除殘留有機(jī)溶劑，這使得去除共溶劑所需要的洗滌步驟的數(shù)目減少，由此減少在合成中產(chǎn)生的廢料的量并降低工藝所需的時(shí)間，這兩者都促進(jìn)工藝成本的進(jìn)一步降低。

本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到，在本發(fā)明中用以形成5-氟色醇的費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化反應(yīng)為在文獻(xiàn)中描述為在腙形成和隨后的[3+3]-重排下肼與醛的反應(yīng)的反應(yīng)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員清晰可見，a) 在反應(yīng)中使用的試劑2,3-二氫呋喃表示必須經(jīng)由水解(參見以下反應(yīng)流程2)活化以與4-氟苯基肼反應(yīng)的受保護(hù)的醛和b) 這類水解需要活化劑。

反應(yīng)流程2：2,3-二氫呋喃的活化

這類活化劑可例如為有機(jī)或無(wú)機(jī)布朗斯特酸，即有機(jī)或無(wú)機(jī)質(zhì)子酸；非均相布朗斯特酸催化劑或無(wú)機(jī)路易斯酸或其混合物。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所述活化劑為至少一種有機(jī)或無(wú)機(jī)質(zhì)子酸或非均相布朗斯特酸催化劑。

在本發(fā)明方法的又一實(shí)施方案中，相對(duì)于4-氟苯基肼，所述活化劑為至少等摩爾量的有機(jī)或無(wú)機(jī)質(zhì)子酸，該有機(jī)或無(wú)機(jī)質(zhì)子酸具有在-6.5至+10范圍內(nèi)的pKa值。優(yōu)選所述酸選自H₂SO₄、HCl、NH₄HSO₄、(NH₄)₂SO₄、乙酸、NH₄Cl、H₃PO₄、(NH₄)H₂PO₄、HClO₄或(NH₄)ClO₄。作為活化劑，還可使用這些酸的混合物。在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，所述活化劑選自HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、乙酸和NH₄Cl或其混合物。在另一實(shí)施方案中，所述活化劑為HCl。在另一實(shí)施方案中，所述活化劑為H₂SO₄。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用HCl或H₂SO₄作為活化劑時(shí)，完成費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化所需要的反應(yīng)時(shí)間可減至最少，特別是在所述酸以相對(duì)于4-氟苯基肼的量而言過(guò)量使用時(shí)，4-氟苯基肼本身充當(dāng)布朗斯特堿。如果使用較弱酸作為活化劑，則發(fā)現(xiàn)在指定反應(yīng)溫度下完成反應(yīng)所需的反應(yīng)時(shí)間較久，但與使用較強(qiáng)酸相比較反應(yīng)的選擇性可增加。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，所述酸選自NH₄Cl、NH₄HSO₄和(NH₄)₂SO₄。根據(jù)費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化所用的活化劑、批量大小和反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間通常在2-48小時(shí)范圍內(nèi)。出于經(jīng)濟(jì)原因，當(dāng)然優(yōu)選使用使得反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短(例如在2-24小時(shí)范圍內(nèi))的反應(yīng)條件。

在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述活化劑為至少一種有機(jī)或無(wú)機(jī)質(zhì)子酸，相對(duì)于4-氟苯基肼的量，其中所述一種或多種質(zhì)子酸在反應(yīng)介質(zhì)中以超過(guò)至少1當(dāng)量的量存在。在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，所述活化劑為質(zhì)子酸，其中所述質(zhì)子酸以其與4-氟苯基肼的加成鹽的形式提供在反應(yīng)介質(zhì)中。因此，在本發(fā)明方法的其他實(shí)施方案中，所述活化劑為HCl或H₂SO₄，這些可通過(guò)將鹽4-氟苯基肼鹽酸鹽或H₂SO₄與4-氟苯基肼的加成鹽加到反應(yīng)混合物中而提供在反應(yīng)介質(zhì)中。如果將活性劑以其與4-氟苯基肼的加成鹽的形式加到反應(yīng)介質(zhì)中，則優(yōu)選將另外量的活性劑加到反應(yīng)混合物中，使得活性劑以相對(duì)于4-氟苯基肼的量而言過(guò)量存在。如果例如在反應(yīng)介質(zhì)中使用4-氟苯基-肼鹽酸鹽，可將另外的HCl或另一活化劑加到反應(yīng)介質(zhì)中，即，另外量的質(zhì)子有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，例如H₂SO₄、NH₄HSO₄、(NH₄)₂SO₄、乙酸、NH₄Cl、H₃PO₄、(NH₄)H₂PO₄、HClO₄或(NH₄)ClO₄。在本發(fā)明方法的其他實(shí)施方案中，另外質(zhì)子酸的量選擇為相對(duì)于4-氟苯基肼的量而言為0.1-2，具體地為0.5-1.5且甚至更具體地為1.0摩爾當(dāng)量。

4-氟苯基肼通常以其與HCl的加成鹽的形式市售購(gòu)得，即作為4-氟苯基肼鹽酸鹽，使得這成為在本發(fā)明方法中使用的第一選擇。如果不同的加成鹽將通過(guò)使4-氟苯基肼鹽酸鹽例如經(jīng)由用NaOH水溶液中和而轉(zhuǎn)化成其游離堿且隨后加入質(zhì)子酸來(lái)產(chǎn)生加成鹽而待使用，則必須小心操作以確保加入足夠量的質(zhì)子酸以補(bǔ)償會(huì)中和部分質(zhì)子酸的任何殘留NaOH的存在。結(jié)果，在轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物中將存在小于等摩爾量的活化劑。這將以有害方式影響隨后的環(huán)化反應(yīng)，將反應(yīng)速率降低到將不允許經(jīng)由沉淀/結(jié)晶離析5-氟色醇的程度。

在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，所述活化劑作為4-氟苯基肼與例如HCl或H₂SO₄的第一酸和選自NH₄Cl、NH₄HSO₄或(NH₄)₂SO₄的第二較弱酸的酸加成鹽的組合存在于非均相反應(yīng)介質(zhì)中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與僅使用酸加成鹽相比較，在費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化期間在反應(yīng)介質(zhì)中第二較弱酸的額外存在進(jìn)一步加速反應(yīng)且在反應(yīng)介質(zhì)的水相中產(chǎn)生pH < 7、優(yōu)選pH < 4的pH值。除了在反應(yīng)介質(zhì)中作為酸加成鹽的一部分存在的酸之外的第二較弱酸的使用提供相對(duì)于4-氟苯基肼的摩爾量而言過(guò)量的酸。費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化的速度可受相對(duì)于4-氟苯基肼而言摩爾過(guò)量的酸進(jìn)一步影響。當(dāng)使用4-氟苯基肼和第二較弱酸的酸加成鹽的組合時(shí)，例如4-氟苯基肼鹽酸鹽和NH₄Cl、NH₄HSO₄或(NH₄)₂SO₄，第二弱酸可例如以相對(duì)于4-氟苯基肼而言0.5-2、優(yōu)選0.5-1.5摩爾當(dāng)量的量使用。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸加成鹽4-氟苯基肼鹽酸鹽與另外量的NH₄Cl組合使用。特別地，第二酸NH₄Cl可以相對(duì)于4-氟苯基肼的量而言0.5-1.5、優(yōu)選1摩爾當(dāng)量的量存在。

在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，所述活化劑為催化量的非均相布朗斯特酸催化劑。在本發(fā)明方法的其他實(shí)施方案中，所述活化劑為催化量的非均相布朗斯特酸催化劑，所述非均相布朗斯特酸催化劑選自Amberlyst-15、Amberlite-120、Indion-130、蒙脫石K10和沸石HY，且優(yōu)選選自蒙脫石K10和Amberlyst-15。

在根據(jù)本發(fā)明方法的一些實(shí)施方案中，在所述反應(yīng)介質(zhì)中使用的非質(zhì)子有機(jī)溶劑選自乙酸異丙酯和2-甲基四氫呋喃或這兩者的混合物，且優(yōu)選為2-甲基四氫呋喃。發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在反應(yīng)介質(zhì)中使用2-甲基四氫呋喃時(shí)，反應(yīng)選擇性地進(jìn)行以產(chǎn)生足夠純度的粗產(chǎn)物，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的容易純化和離析。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的其他實(shí)施方案中，水和非質(zhì)子有機(jī)溶劑在反應(yīng)介質(zhì)中以約1:3至約3:1、優(yōu)選約2:3至約3:2的體積比存在。另外，發(fā)現(xiàn)，特別是在這些邊界內(nèi)，所述反應(yīng)在高選擇性下產(chǎn)生5-氟色醇。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的其他實(shí)施方案中，在步驟(b)中的反應(yīng)在至少50℃、更優(yōu)選至少55℃、最優(yōu)選至少約60℃的溫度下進(jìn)行。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在約至少60℃的反應(yīng)溫度下，4-氟苯基肼或其鹽在反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度顯著增加，其與高溫一起使得反應(yīng)迅速且受控。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度在60℃-80℃、特別是65℃-75℃范圍內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)溫度為約70℃。

2,3-二氫呋喃加到非均相反應(yīng)混合物中的速度不是關(guān)鍵性的。應(yīng)該以使得反應(yīng)受控且使完成反應(yīng)所需的總反應(yīng)時(shí)間減至最少的速度加入。通常，添加時(shí)間應(yīng)該選擇在約15分鐘至約2小時(shí)的范圍內(nèi)，且常選擇為1小時(shí)。

所述反應(yīng)可在環(huán)境壓力下或在高壓下使用適合在這樣的高壓下使用的反應(yīng)容器進(jìn)行。

此外發(fā)現(xiàn)，如果相分離步驟(c)和/或(e)在高溫下進(jìn)行，則這些步驟所需的時(shí)間可顯著降低。因此，在本發(fā)明方法的又一實(shí)施方案中，相分離步驟(c)和/或相分離步驟(e)在高溫下，優(yōu)選在約40-60℃的溫度下進(jìn)行。

類似地，發(fā)現(xiàn)如果洗滌步驟(d)也在高溫下進(jìn)行，則該步驟的效率可增加。因此，在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一實(shí)施方案中，洗滌步驟(d)在高溫下，優(yōu)選在約40-60℃下優(yōu)選使用NaCl水溶液進(jìn)行。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一實(shí)施方案中，所有洗滌和相分離步驟都在約40-60℃的高溫下進(jìn)行。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的又一實(shí)施方案中，離析步驟(f)包括以下步驟：

(f.1.) 從在步驟(e)中得到的有機(jī)相去除非質(zhì)子有機(jī)溶劑；

(f.2.) 向在步驟(f.1.)中得到的殘留物中加入水或至少一種無(wú)機(jī)鹽的水溶液和在20℃下具有低于5g/l的水溶解度的有機(jī)溶劑以形成包含水相和有機(jī)相的非均相混合物；

(f.3.) 從在步驟(f.2.)中得到的非均相混合物中分離有機(jī)相；

(f.4.) 使5-氟色醇從在步驟(f.3.)中得到的有機(jī)相中沉淀。

很顯然，對(duì)于從在步驟(f.2.)中得到的非均相混合物中分離有機(jī)相，必須進(jìn)行所述混合物的水相和有機(jī)相的相分離，即不許非均相混合物形成穩(wěn)定的乳液，不然有機(jī)相的離析和水相的去除將不可能。

在步驟(f.1.)中的非質(zhì)子有機(jī)溶劑可例如通過(guò)蒸發(fā)，特別是在減壓和/或高溫下蒸發(fā)而去除。為了促進(jìn)5-氟色醇從有機(jī)相中沉淀/結(jié)晶，部分有機(jī)溶劑可經(jīng)由蒸發(fā)去除和/或可將5-氟色醇在所述有機(jī)溶劑中的溶液冷卻到例如低于約10℃、例如約6℃或更低的溫度。

在本發(fā)明方法的其他實(shí)施方案中，在步驟(f.2.)中加入的有機(jī)溶劑為甲苯或苯，優(yōu)選為甲苯。

此外，在根據(jù)本發(fā)明的方法的其他實(shí)施方案中，在步驟(f.2.)中非均相混合物的形成和/或在步驟(f.3.)中相的分離在高溫下、優(yōu)選在約40-60℃的溫度下進(jìn)行。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的又一實(shí)施方案中，所述方法包括以下步驟：

a.) 形成包含4-氟苯基肼、以相對(duì)于4-氟苯基肼至少等摩爾的量的至少一種質(zhì)子有機(jī)或無(wú)機(jī)酸、水和選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙酸異丙酯的至少一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑，其中水和非質(zhì)子有機(jī)溶劑在反應(yīng)介質(zhì)中以約1:3至約3:1、優(yōu)選約2:3至約3:2的體積比存在；

b) 在至少50℃、優(yōu)選至少60℃的溫度下向所述混合物中加入相對(duì)于4-氟苯基肼的量而言約0.9-1.1當(dāng)量的2,3-二氫呋喃在選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙酸異丙酯的至少一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑中的溶液，以與4-氟苯基肼反應(yīng)，以給出5-氟色醇，其中在步驟a)和b)中提供的非質(zhì)子溶劑和水以相對(duì)于彼此的比率提供，使得在添加步驟b)之前或期間形成包含液體有機(jī)相和液體水相的非均相反應(yīng)混合物；

c) 使液體有機(jī)相與液體水相分離；

d) 在約40-約60℃的高溫下使液體有機(jī)相與至少一種無(wú)機(jī)鹽的水溶液接觸以形成包含有機(jī)液相和水性液相的非均相混合物；

e) 將所述非均相混合物分離成液體有機(jī)相和液體水相并離析液體有機(jī)相；

f.1.) 從在步驟(e)中得到的有機(jī)相中去除非質(zhì)子有機(jī)溶劑；

f.2.) 向在步驟(f.1.)中得到的殘留物中加入水或至少一種無(wú)機(jī)鹽的水溶液和在20℃下具有低于5g/l的水溶解度的有機(jī)溶劑以形成包含液體水相和液體有機(jī)相的非均相混合物；

f.3.) 從在步驟(f.2.)中得到的非均相混合物中分離有機(jī)相；

f.4.) 使5-氟色醇從在步驟(f.3.)中得到的有機(jī)相中沉淀。

再次，應(yīng)該很明顯，為了從非均相混合物中分離液體有機(jī)相，將混合物相分離成其水相和有機(jī)相必須發(fā)生，即，不許混合物是這兩相的穩(wěn)定乳液。

優(yōu)選在步驟(f.2.)中加入的有機(jī)溶劑選自甲苯和苯且優(yōu)選為甲苯。

優(yōu)選所述活化劑選自有機(jī)質(zhì)子酸和無(wú)機(jī)質(zhì)子酸，所述有機(jī)質(zhì)子酸和無(wú)機(jī)質(zhì)子酸選自H₂SO₄、HCl、NH₄HSO₄、(NH₄)₂SO₄、乙酸、NH₄Cl、H₃PO₄、(NH₄)H₂PO₄、HClO₄或(NH₄)ClO₄或其混合物，特別是選自H₂SO₄和HCl或其混合物。優(yōu)選所述質(zhì)子酸以相對(duì)于在反應(yīng)中使用的4-氟苯基肼的量而言過(guò)量存在。

優(yōu)選在步驟a)中使用的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為2-甲基四氫呋喃或乙酸異丙酯或所述兩種溶劑的混合物。

優(yōu)選在步驟a)中形成的混合物為包含液體有機(jī)相和液體水相的非均相混合物。

優(yōu)選，在步驟a)中，相對(duì)于4-氟苯基肼而言，將至少1當(dāng)量的選自HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄和HClO₄的第一酸和另外量的選自NH₄Cl、NH₄HSO₄、(NH₄)₂SO₄、(NH₄)H₂PO₄、(NH₄)₂HPO₄和(NH₄)₃PO₄的第二酸用作活性劑。優(yōu)選第一酸選自HCl和H₂SO₄且第二酸選自NH₄Cl或(NH₄)₂SO₄。第二酸可例如以相對(duì)于4-氟苯基肼的量而言0.5-2、優(yōu)選0.5-1.5摩爾當(dāng)量的量使用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，第二酸以相對(duì)于4-氟苯基肼而言等摩爾量使用。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸加成鹽4-氟苯基肼鹽酸鹽與另外量的NH₄Cl組合使用。特別地，第二酸NH₄Cl可以相對(duì)于4-氟苯基肼的量而言0.5-1.5、優(yōu)選1摩爾當(dāng)量的量存在。優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明的方法中的所有洗滌和相分離步驟在高溫下，特別在約40℃-60℃的溫度下進(jìn)行。

在本發(fā)明的另一方面，提供制備任選以其生理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式的根據(jù)式(I)的化合物的方法，

(I)，

其包括以下步驟：

(a) 通過(guò)上述發(fā)明方法提供5-氟色醇，和

(b) 使所述5-氟色醇在酸催化的Oxa-Pictet-Spengler反應(yīng)中與在每種情況下任選以酸加成鹽的形式的根據(jù)式(II)的化合物反應(yīng)以形成根據(jù)式(I)的化合物，

(II)

其中根據(jù)式(II)的化合物的基團(tuán)R²和R³共同表示=O，或者與連接它們的碳原子一起形成選自和的環(huán)狀部分，

其中R⁴和R⁵在每種情況下彼此獨(dú)立地代表選自H和CH₃的0、1、2、3或4個(gè)取代基。

附圖

圖1a-1c示出在以下實(shí)施例3中描述的樣品1-3的¹H-NMR光譜。

實(shí)施例

下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)該視為限制其范圍。

縮寫：

DMAC：二甲基乙酰胺

THF：四氫呋喃

RT：反應(yīng)溫度

n.d.：未測(cè)定

T_a：添加2,3-二氫呋喃(dihydrotetrafuran)的溫度

t_ad：2,3-二氫呋喃的添加時(shí)間

t_rct.：在加入2,3-二氫呋喃之后的反應(yīng)時(shí)間

DMF：二甲基甲酰胺

MTBE：甲基叔丁基醚

2-MeTHF：2-甲基四氫呋喃

比較實(shí)施例1：

以下反應(yīng)程序基于K. R. Campos等人在Org.Lett., 第6卷，第1期，2004, 79-82(參見上面)中描述的程序發(fā)展。

將30g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(185mmol)懸浮在150ml二甲基乙酰胺(DMAC)和300ml H₂SO₄ (4%水溶液)中。在攪拌的同時(shí)將懸浮液加熱到75-80℃，由此使肼溶解。經(jīng)30-60分鐘的時(shí)間將12.9g 2,3-二氫呋喃(185mmol)在150ml DMAC中的溶液逐滴加到反應(yīng)混合物中且將反應(yīng)混合物在80-85℃下攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到周圍溫度且加入600ml乙酸乙酯。在5-10分鐘的大力攪拌之后，用分液漏斗分離各相。將有機(jī)相離析并分別使用250ml氯化鈉水溶液(5%)洗滌4次。有機(jī)溶劑經(jīng)由在減壓下且在高溫(45-60℃，160-9mbar)下蒸發(fā)而從洗滌的有機(jī)相中去除。在20-25℃下將殘留物溶解在為約其4倍重量的甲苯中且將溶液在周圍溫度下攪拌1小時(shí)。如果尚未結(jié)晶，則將晶種加到溶液中。將溶液冷卻到0-3℃并保持在該溫度下2-3小時(shí)，同時(shí)繼續(xù)攪拌所述溶液。沉淀的晶體經(jīng)由過(guò)濾離析并用10-20ml冷甲苯(0-3℃)洗滌。離析的固體在45℃下在減壓(50-60mbar)下干燥且產(chǎn)物以約25%產(chǎn)率得到作為具有60±1℃的熔點(diǎn)的蠟樣幾乎白色的晶體。

盡管該程序產(chǎn)生以足夠純度的5-氟色醇以允許產(chǎn)物經(jīng)由結(jié)晶純化并離析，但是產(chǎn)物僅以相對(duì)較低的產(chǎn)率得到。另外，必須用水洗滌有機(jī)相四次以去除DMAC。在沒(méi)有該重復(fù)的洗滌程序的情況下，不可能使產(chǎn)物結(jié)晶。

比較實(shí)施例2：

基于如上文比較實(shí)施例1中描述的程序，嘗試基于Y. Lü等人在Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities, 第1期，第24卷，2010，第127-131頁(yè)(參見上文)中的公開內(nèi)容來(lái)調(diào)試該程序，即，通過(guò)使用水/乙醇/甲苯的非均相溶劑混合物代替水和DMAC的均相溶劑混合物。

將5g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(30.75mmol)連同3.5g氯化銨(65.43mmol)與12.5ml甲苯、12.5ml乙醇和46.5ml水混合。將混合物加熱到70℃且在連續(xù)攪拌下在該溫度下經(jīng)30分鐘的時(shí)間逐滴加入由2.16g 2,3-二氫呋喃(30.75mmol)在12ml甲苯和12ml乙醇中的第二混合物。在攪拌的同時(shí)將反應(yīng)混合物保持在70℃下過(guò)夜且在17小時(shí)之后冷卻到55℃。加入5% NaCl在水(33.75ml)中的溶液且在大力攪拌的同時(shí)將混合物加熱到55℃。讓有機(jī)相和水相在50℃下分離。將有機(jī)相離析且將溶劑在減壓(< 10mbar)下且在高溫(65℃)下去除。取出粗產(chǎn)物的樣品且5-氟色醇和若干副產(chǎn)物(包括“副產(chǎn)物A”)(參見下文)的含量經(jīng)由HPLC-分析測(cè)定。嘗試使5-氟色醇從粗產(chǎn)物在甲苯中的溶液中結(jié)晶，但未成功。

使用以5:1和1:5的體積比的甲苯和乙醇的混合物作為費(fèi)歇爾-吲哚環(huán)化反應(yīng)的有機(jī)溶劑類似地重復(fù)實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有一個(gè)可能使5-氟色醇從粗產(chǎn)物在甲苯中的溶液中結(jié)晶。盡管不想受理論限制，但還是據(jù)信這歸因于在反應(yīng)中形成的大量副產(chǎn)物，在不使用色譜法的情況下這些副產(chǎn)物難以從產(chǎn)物中分離。一種這樣的副產(chǎn)物例如為下列化合物，其在下文中將稱為“副產(chǎn)物A”

“副產(chǎn)物A”

表1列出如在粗產(chǎn)物中測(cè)定的5-氟色醇和“副產(chǎn)物A”的相應(yīng)純度/含量。

表1：

比較實(shí)施例3：

類似地重復(fù)根據(jù)比較實(shí)施例的程序，但DMAC被不同的有機(jī)溶劑替換。對(duì)通用程序的另外改變連同分析結(jié)果在下文表2中的標(biāo)題“注解”中列出：

表2：

實(shí)施例1：

出于一般實(shí)驗(yàn)室安全考慮，以下反應(yīng)程序在N₂氣氛下進(jìn)行。使500g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(3.08mol)懸浮在2.5升 2-甲基四氫呋喃和氯化銨的水溶液[350g氯化銨(6.54mol)在4650ml水中]的混合物中。將懸浮液加熱到70℃，由此使4-氟苯基肼完全溶解于由水溶液和有機(jī)溶劑形成的非均相反應(yīng)介質(zhì)中。經(jīng)1小時(shí)的時(shí)間，在攪拌的同時(shí)將溶解于2.4升2-甲基四氫呋喃中的215.5g 2,3-二氫呋喃(3.08mol)加到非均相反應(yīng)介質(zhì)中，且在完成添加之后，將反應(yīng)混合物在70℃下再攪拌16-24小時(shí)。隨后將混合物冷卻到50℃，且在不攪拌下15分鐘之后使得相分離，在維持溫度在50℃下的同時(shí)離析有機(jī)相和水相。向有機(jī)相中加入由溶解于3375ml水中的180g氯化鈉組成的洗滌液且將混合物在50℃下大力攪拌10分鐘。停止攪拌且使得有機(jī)相在15分鐘期間從水相中分離且隨后離析，這全部在維持溫度在50℃下的同時(shí)進(jìn)行。有機(jī)溶劑經(jīng)由在55℃在減壓(< 10mbar)下從有機(jī)相中去除。將所得殘留物在50℃的溫度下用甲苯(4050ml)和水(1250ml)的混合物萃取，在維持在50℃下的同時(shí)離析有機(jī)相且包含在所述相中的1400ml甲苯經(jīng)由在不超過(guò)65℃的溫度下且在減壓(150mbar)下蒸發(fā)而去除。在繼續(xù)攪拌的同時(shí)，將剩余有機(jī)溶液謹(jǐn)慎地冷卻到5℃以使5-氟色醇以結(jié)晶形式沉淀。在10-15℃的溫度下，將晶種加到溶液中。在攪拌的同時(shí)將溶液再在5℃下維持16-24小時(shí)。隨后，沉淀物經(jīng)由過(guò)濾離析且用冷卻的甲苯(+3℃，總計(jì)500ml)洗滌幾次。所得固體在干燥箱中在35℃下干燥過(guò)夜，以約65%產(chǎn)率提供為黃色至白色固體的5-氟色醇(熔點(diǎn)：62℃；純度(HPLC>98%)。

還對(duì)以下溶劑進(jìn)行了經(jīng)由使結(jié)晶產(chǎn)物從根據(jù)上述程序得到的粗產(chǎn)物的相應(yīng)溶液中沉淀進(jìn)行的純化/離析試驗(yàn)：庚烷、環(huán)己烷、乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇和苯。另外，對(duì)下列混合物進(jìn)行了試驗(yàn)：乙酸乙酯:庚烷(1:1)；異丙醇:庚烷(1:1)；和丙酮:庚烷(1:1)。

除了苯以外，發(fā)現(xiàn)這些溶劑或溶劑混合物無(wú)一不適合經(jīng)由如上文關(guān)于甲苯所述的沉淀/結(jié)晶進(jìn)行的純化步驟。

實(shí)施例2：

出于一般實(shí)驗(yàn)室安全考慮，以下反應(yīng)在N₂氣氛下進(jìn)行。使12g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(73.81mol)懸浮在30ml 乙酸異丙酯和30ml 2-甲基四氫呋喃與氯化銨的水溶液[8.4g氯化銨(157mol)在111.6ml水中]的混合物中。將懸浮液加熱到70℃。經(jīng)25分鐘的時(shí)間，在攪拌的同時(shí)將溶解于28.8ml 2-甲基四氫呋喃中的5.17g 2,3-二氫呋喃(73.8mmol)加到非均相反應(yīng)介質(zhì)中。在添加完成之后，將反應(yīng)混合物在70℃下再攪拌16小時(shí)。隨后將混合物冷卻到55-50℃并停止攪拌。在停止攪拌之后15分鐘，在維持溫度在50℃下的同時(shí)，分離有機(jī)相和水相。向有機(jī)相中加入由溶解于81ml水中的4.32g氯化鈉組成的洗滌液且將混合物在50℃下大力攪拌10分鐘。停止攪拌且使有機(jī)相在15分鐘期間與水相分離且隨后離析，這全部在維持溫度在50℃下的同時(shí)進(jìn)行。有機(jī)溶劑在55℃下在減壓(< 50mbar)下從有機(jī)相中去除。將所得殘留物在50℃的溫度下用甲苯(40.5ml)和水(12.5ml)的混合物萃取，且在維持在50℃下的同時(shí)離析有機(jī)相。包含在所述相中的10ml甲苯隨后經(jīng)由在高溫下且在減壓下蒸發(fā)而去除。在繼續(xù)攪拌的同時(shí)，將剩余有機(jī)溶液冷卻到約5℃以使5-氟色醇以結(jié)晶形式沉淀。為了幫助沉淀，將晶種加到溶液中。在攪拌的同時(shí)將溶液維持在約5℃下過(guò)夜。隨后，沉淀物經(jīng)由過(guò)濾離析且用冷卻的甲苯(+3℃，總共12ml)洗滌幾次。所得固體在干燥箱中在45℃下干燥過(guò)夜并以約42.3%產(chǎn)率(5.6g)和98.56%的純度(HPLC)提供結(jié)晶5-氟色醇。

實(shí)施例3

出于一般實(shí)驗(yàn)室安全考慮，以下反應(yīng)在N₂氣氛下進(jìn)行。使5g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(30.75mol)懸浮在25ml 2-甲基四氫呋喃和氯化銨水溶液[3.5g氯化銨(65.4mol)在46.5ml水中]的混合物中。將懸浮液加熱到70℃。經(jīng)12分鐘的時(shí)間，在攪拌的同時(shí)將溶解于24ml 2-甲基四氫呋喃中的2.15g 2,3-二氫呋喃(30.75mmol)加到非均相反應(yīng)介質(zhì)中。在添加完成之后，將反應(yīng)混合物在70℃下再攪拌16小時(shí)。隨后將混合物冷卻到55℃并停止攪拌。在停止攪拌之后15分鐘，在維持溫度在55℃下的同時(shí)，分離有機(jī)相和水相。取出水相的樣品進(jìn)行NMR分析(樣品1)。向有機(jī)相中加入由溶解于33.7ml水中的1.8g氯化鈉組成的洗滌液且將混合物在55℃下大力攪拌10分鐘。停止攪拌且使有機(jī)相在15分鐘期間與水相分離。再次，取出水相的樣品進(jìn)行NMR分析(樣品2)。隨后離析有機(jī)相，這全部在維持溫度在55℃下的同時(shí)進(jìn)行。有機(jī)溶劑在55℃下在減壓(< 50mbar)下從有機(jī)相中去除。將所得殘留物在50℃的溫度下用甲苯(40.5ml)和水(12.5ml)的混合物萃取。再次，取出水相的樣品進(jìn)行NMR分析(樣品3)且隨后在維持在50℃的同時(shí)離析有機(jī)相。將溶劑從有機(jī)相中去除，產(chǎn)生準(zhǔn)備隨后結(jié)晶的粗產(chǎn)物的殘留物。取出所述殘留物的樣品以便分析其HPLC-純度。粗產(chǎn)物具有94.4%的HPLC-純度，證實(shí)所述方法以代表性方式進(jìn)行。

在所述合成期間取得的不同樣品的NMR-光譜示于圖1中。意外地的是，從這些樣品得到的¹H-NMR光譜證實(shí)在樣品1和2中基本沒(méi)有見到產(chǎn)物。這從缺乏5-氟色醇特征性的¹H-峰而顯而易見。在樣品1和2的光譜中，在對(duì)于結(jié)合到芳環(huán)的質(zhì)子特有的區(qū)域中見到的僅有信號(hào)為可指派給未反應(yīng)的4-氟苯基肼的信號(hào)。樣品2的NMR-光譜還示出用氯化鈉水溶液的洗滌步驟不僅從有機(jī)相中選擇性地去除4-氟苯基肼，而且去除其他有機(jī)副產(chǎn)物?？芍概山o產(chǎn)物的¹H-NMR峰在從樣品3得到的光譜中首次見到，樣品3從所述方法中的一個(gè)階段取得，其中2-甲基四氫呋喃已被去除并用甲苯替換。因此，使用溶劑2-甲基四氫呋喃使得能夠從反應(yīng)混合物中有效離析并純化5-氟色醇。

實(shí)施例4

a) 以小規(guī)模類似地進(jìn)行如實(shí)施例1中所述的反應(yīng)，不同之處在于使用1.15當(dāng)量的2,3-四氫呋喃(2.48g；35.37mmol)代替等摩爾量。這使得產(chǎn)物的總產(chǎn)率顯著降到30.8%，產(chǎn)物作為橙色/褐色粘稠固體離析，且在40℃下在減壓(75-150mbar)下干燥過(guò)夜之后熔融。認(rèn)為這表明在產(chǎn)物中存在顯著量的副產(chǎn)物/雜質(zhì)。這通過(guò)測(cè)定物質(zhì)的HPLC-純度證實(shí)，發(fā)現(xiàn)純度僅為93.46%。

b) 以小規(guī)模類似地進(jìn)行如在實(shí)施例1中所述的反應(yīng)，不同之處在于使用0.95當(dāng)量的2,3-四氫呋喃(4.38g；62.51mmol)代替等摩爾量。該變化以令人滿意的產(chǎn)率(55%)和令人滿意的純度(98.7%)生成產(chǎn)物。

實(shí)施例5

以較小規(guī)模類似地進(jìn)行如在實(shí)施例1中所述的反應(yīng)(30.72mmol 4-氟苯基肼)，不同之處在于，在第一實(shí)驗(yàn)中，在加入2,3-二氫呋喃之后在非均相反應(yīng)介質(zhì)中存在的水與2-甲基四氫呋喃的比率為約1:3 (24.5ml 2-MeTHF/71.5ml H₂O；實(shí)施例5.1)，在第二實(shí)驗(yàn)中，該比率為約1:5 (16.5ml 2-MeTHF/81.5ml H₂O；實(shí)施例5.2)，且在第三實(shí)驗(yàn)中，該率為約5:1 (83ml 2-MeTHF/15ml H₂O；實(shí)施例5.3)，[代替如在實(shí)施例1中使用的以約1:1的比率的2-MeTHF和水(4.9l 2-MeTHF:4.65l H₂O)]。

在第一實(shí)驗(yàn)(實(shí)施例5.1.)中，產(chǎn)物的總產(chǎn)率顯著降低(25.4%)且再次，經(jīng)由結(jié)晶得到的固體在40℃下在減壓下干燥過(guò)夜時(shí)熔融。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的HPLC-純度為93.49%。

在第二實(shí)驗(yàn)(實(shí)施例5.2.)中，在環(huán)化反應(yīng)之后的相分離不完全且所述實(shí)驗(yàn)因此在該階段終止。

在第三實(shí)驗(yàn)(實(shí)施例5.3.)中，水的量不足以將所有氯化銨溶解于反應(yīng)介質(zhì)中，這使得在環(huán)化反應(yīng)之后的相分離困難。用甲苯萃取是不可能的，因?yàn)樵诜磻?yīng)的該階段得到的粗產(chǎn)物(根據(jù)HPLC-純度分析含有約3%的副產(chǎn)物A)不溶于甲苯中。所述實(shí)驗(yàn)因此在該階段終止。

實(shí)施例6

出于一般實(shí)驗(yàn)室安全考慮，以下反應(yīng)在N₂氣氛下進(jìn)行。使11.27g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(69.32mmol)懸浮在56ml四氫呋喃、113ml硫酸水溶液(4%)的混合物中并將混合物加熱到63℃，由此形成橙色溶液。經(jīng)66分鐘的時(shí)間且在63-65℃的溫度下，在攪拌的同時(shí)，將溶解于56ml四氫呋喃中的4.85g 2,3-二氫呋喃(69.32mmol)加到所述溶液中。在添加過(guò)程期間，溶液首先變得不透明，隨后形成包含液體有機(jī)相和液體水相的非均質(zhì)兩相體系。將非均相反應(yīng)介質(zhì)在65℃下另外攪拌2小時(shí)，隨后冷卻到10℃。冷卻的非均相反應(yīng)介質(zhì)用225ml乙酸異丙酯萃取且將所得有機(jī)相與水相分離并用90ml去離子水洗滌兩次。有機(jī)溶劑經(jīng)由在減壓(< 1mbar)下在45℃下蒸發(fā)而去除。將這樣得到的殘留物稱重(10.2g)且加入其重量的2.6倍的甲苯。將所得溶液在5-8℃下攪拌約16小時(shí)，其中在攪拌2小時(shí)之后將晶種加到溶液中。沉淀的固體經(jīng)由過(guò)濾離析并用8-10ml的冷卻的甲苯(5-8℃)洗滌兩次。將所得固體在45℃下在減壓(75-100mbar)下干燥22小時(shí)，產(chǎn)生具有99.67%的HPLC-純度的3.0g產(chǎn)物(25%產(chǎn)率)。

實(shí)施例7

出于一般實(shí)驗(yàn)室安全考慮，以下反應(yīng)在N₂氣氛下進(jìn)行。將20g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(123mmol)懸浮在100ml四氫呋喃與14g NH₄Cl在186ml水中的水溶液的混合物中。將混合物加熱到65℃。在該溫度下，鹽酸肼并未全部溶解且混合物形成非均相體系，在混合物中的部分THF形成液體有機(jī)相。經(jīng)50分鐘的時(shí)間且在65℃的溫度下，在攪拌的同時(shí)，將溶解于96ml四氫呋喃中的8.6g 2,3-二氫呋喃(123mmol)加到非均相反應(yīng)介質(zhì)中。將非均相反應(yīng)介質(zhì)在70℃下另外攪拌16小時(shí)，隨后冷卻到50℃。在該溫度下，使有機(jī)相與水相分離。將氯化鈉的水溶液(7.2g NaCl在135ml水中)加到有機(jī)相中并將混合物在50℃下大力攪拌15分鐘。攪拌停止且在10分鐘之后，使有機(jī)相與有機(jī)相分離。有機(jī)溶劑經(jīng)由在45℃下在減壓(< 10bar)下蒸發(fā)而從有機(jī)相中去除。向這樣得到的殘留物中加入160ml甲苯和50ml水且將所得混合物大力攪拌10分鐘。在攪拌中止之后，混合物形成三相體系。將固相離析且讓剩余的兩個(gè)液相再分離12分鐘。將有機(jī)相分離且56ml甲苯經(jīng)由蒸發(fā)(55℃/90mbar)去除，以由56ml甲苯替換。再次，經(jīng)由蒸發(fā)(55℃/90mbar)去除56ml甲苯。隨后將所得溶液冷卻到5℃，加入晶種且隨后在5-8℃下將溶液攪拌約16小時(shí)。沉淀的固體經(jīng)由過(guò)濾離析并用很少的甲苯洗滌。將固體在30℃和減壓(75-100bar)干燥兩天，產(chǎn)生7.8g (35.4%)的具有98.76%的HPLC-純度的黃色產(chǎn)物。

實(shí)施例8

為了測(cè)試不同非質(zhì)子酸的用途，使用如下文在表3中所述的試劑進(jìn)行如在實(shí)施例2中所述的方法。試劑和溶劑的量基于11.27g 4-氟苯基肼鹽酸鹽(69.3mmol)的量計(jì)算。與實(shí)施例2中所述的程序的不相符之處在下表中指出。

表3：

實(shí)施例9

在該實(shí)施例中，證明非4-氟苯基肼鹽酸鹽的加成鹽可用于根據(jù)本發(fā)明的方法中：

220g 4-氟苯基肼鹽酸鹽與1100ml 2-MeTHF和440ml H₂O一起提供。為了釋放肼，加入32%NaOH水溶液，同時(shí)冷卻。在中和反應(yīng)之后，將含有4-氟苯基肼的有機(jī)相與水相分離。隨后，將94.84g 2,3-二氫呋喃加到分離的有機(jī)相中且將所得混合物緩慢(5.5小時(shí))加到已經(jīng)加熱到70℃的440g NH₄HSO₄在2046ml水和1056ml 2-MeTHF中的溶液中。在攪拌下將反應(yīng)保持在該溫度下歷時(shí)另外16.5小時(shí)。

將反應(yīng)混合物冷卻到53℃并讓各相分離。隨后去除水相并加入氯化鈉溶液(79.2g NaCl在1485ml水中)。將所得混合物在50℃的溫度下大力攪拌，隨后再次讓各相分離并去除水相。溶劑經(jīng)由在55℃和減壓(<10mbar)下蒸發(fā)而從剩余有機(jī)相中去除。在55℃下加入1782ml甲苯和550ml水以溶解殘留物。在相分離之后，經(jīng)由在65℃和減壓(150mbar)下蒸發(fā)而去除650ml甲苯。將剩余溶液冷卻到低于60℃，加入晶種并使5-氟色醇從溶液中沉淀出。產(chǎn)物經(jīng)由過(guò)濾分離并用少量冷甲苯洗滌幾次。剩余結(jié)晶固體在干燥箱中在45℃下且在減壓下干燥過(guò)夜。5-氟色醇以58%的產(chǎn)率得到。產(chǎn)物具有99.5%的HPLC-純度。

實(shí)施例10

在該實(shí)施例中，將市售蒙脫石K10作為非均相布朗斯特酸催化劑使用。

將10g (61.5mmol)的4-氟苯基肼鹽酸鹽懸浮在50ml 2-甲基四氫呋喃中。將蒙脫石K10 (7g)在93ml水中的懸浮液加到該懸浮液中。在大力攪拌下將混合物加熱到72℃。接著，經(jīng)50分鐘的時(shí)間，將4.3g (61.5mmol)的2,3-二氫呋喃在50ml 2-甲基四氫呋喃中的溶液加到該混合物中。在繼續(xù)攪拌的同時(shí)將反應(yīng)混合物維持在72℃下過(guò)夜(約16小時(shí))。隨后，混合物的不溶性組分經(jīng)由經(jīng)玻璃料(孔徑3)過(guò)濾而去除。使有機(jī)相與水相彼此分離且分離的有機(jī)相通過(guò)加入3.6g氯化鈉在68ml水中的溶液并在50℃下攪拌混合物10分鐘來(lái)洗滌。再次，將有機(jī)相和水相彼此分離且溶劑在60℃和< 10mbar的減少的壓力下去除。向殘留物中加入80ml甲苯和25ml水且將混合物在50℃下攪拌10分鐘。使水相和有機(jī)相再次彼此分離且有機(jī)溶劑在減壓(< 10mbar)下且在60℃下從有機(jī)相中去除。將殘留物溶解于28ml甲苯中并冷卻到5-8℃過(guò)夜。為了便于結(jié)晶，加入5-氟色醇的晶種。將沉淀物濾出并在40℃下且在75-100bar的減少的壓力下干燥2天。得到6.2g (56%)/99.5%純度(HPLC)的5-氟色醇。