本發(fā)明涉及一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的新型鹽，所述化合物在本說明書中統(tǒng)稱為化合物a。更具體而言，本發(fā)明涉及一種鹽酸鹽(hcl鹽)、氫溴酸鹽(hbr鹽)、對甲苯磺酸鹽(ptsa鹽)及乙烷二磺酸鹽(edsa鹽)。本發(fā)明還涉及一種制備該鹽的方法、含有該鹽的組合物以及該鹽的用途。
背景技術(shù)：
：：4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氫-2h-吡喃-4-羧酸在專利文獻(xiàn)1中作為5-ht4受體激動劑公開，該5-ht4受體激動劑在治療或緩解由5-ht4受體活性，尤其是由5-ht4受體激動活性介導(dǎo)的疾病病癥中有用，所述疾病病癥例如為胃食管反流疾病(gerd)、胃腸疾病、胃動力障礙(gastricmotilitydisorder)、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(fd)、腸易激綜合癥(ibs)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏(alzheimer)病、認(rèn)知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合癥(參見非專利文獻(xiàn)1至13以及專利文獻(xiàn)2至7)。先前已知的在專利文獻(xiàn)1中所記載的制備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的方法只制造了一種白色固體。國際申請日為2006年12月6日的已轉(zhuǎn)讓給本申請人的專利文獻(xiàn)1公開了本申請的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的藥學(xué)上可接受的鹽，另一方面，公開并要求保護(hù)本發(fā)明的化合物的游離堿。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中未特別描述或合成該化合物的鹽。后述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽能夠分離為具有易制備性、高溶解性及優(yōu)異的穩(wěn)定性等優(yōu)點的晶體形式。另外，與公開于專利文獻(xiàn)1(wo2006/090224)的非晶體形式和公開于專利文獻(xiàn)3(wo2012/157288)的晶體形式相比，本發(fā)明的鹽可輕松地提純。以往技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn){專利文獻(xiàn)1}wo2006/090224{專利文獻(xiàn)2}uspatentno.6,106,864{專利文獻(xiàn)3}wo2012/157288{專利文獻(xiàn)4}wo00/35298{專利文獻(xiàn)5}wo91/11172{專利文獻(xiàn)6}wo94/02518{專利文獻(xiàn)7}wo98/55148{非專利文獻(xiàn)}{非專利文獻(xiàn)1}bockaertj.etal.,tips13；141-145,1992{非專利文獻(xiàn)2}forda.petal.,med.res.rev.13:633-662,1993{非專利文獻(xiàn)3}gulliksong.w.etal.,drugdev.res.26；405-417,1992{非專利文獻(xiàn)4}richardm.eglenetal.,tips16；391-398,1995{非專利文獻(xiàn)5}bockaertj.etal.,cnsdrugs1；6-15,1994{非專利文獻(xiàn)6}romanellim.n.etal.,arzheimforsch./drugres.,43；913-918,1993{非專利文獻(xiàn)7}kaumanna.j.etal.,naunyn-schmiedebergsarchpharmacol.,344；150-159,1991{非專利文獻(xiàn)8}remington'spharmaceuticalsciences,19thedition(mackpublishingcompany,1995){非專利文獻(xiàn)9}expertopinionintherapeuticpatents,h(6),981-986,byliangandchen(2001){非專利文獻(xiàn)10}tablets,vol.1,byh.liebermanandl.lachman(marceldekker,newyork,1980){非專利文獻(xiàn)11}pharmaceuticaltechnologyon-line,25(2),1-14,byvermaetal.(2001){非專利文獻(xiàn)12}jpharmsci,88(10),955-958,byfinninandmorgan(october1999).{非專利文獻(xiàn)13}evrard,b.,etal.,journalofcontrolledrelease96(3),403-410頁,2004{非專利文獻(xiàn)14}byrns.r.etal.,solid-statechemistryofdrugs2nded.,3-43頁及461-503頁,1999,ssci,inc.發(fā)明的概要發(fā)明要解決的技術(shù)課題領(lǐng)域技術(shù)人員所周知，從包括藥劑的劑型和制造在內(nèi)的各個方面來說，本發(fā)明的理想的目的在于在藥物研制中找到或制備鹽形式。增加弱酸性或堿性nces(新型化學(xué)物質(zhì))的溶解性是最廣泛運用的方法(參見wadke,d.a.etal,pharmaceuticaldosageforms:tablets,vol.1,1989，1-73頁)。鹽的優(yōu)點通常基于抗衡離子的驅(qū)動，根據(jù)據(jù)物理形式的溶解性、吸濕性及穩(wěn)定性之類的各種參數(shù)而選擇抗衡離子。盡管具有鹽形式的各種優(yōu)點，穩(wěn)定的鹽的開發(fā)始終并不輕松。在多數(shù)情況下，由于鹽再轉(zhuǎn)化為各自的酸形式或堿形式，因此難以提高溶解速度。自4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸于2006(wo2006/090224)年公開之后，研究人員為了找到或制備該化合物的鹽形式作出了巨大努力，但是還未鑒定出所述化合物的藥學(xué)上合適的鹽形式。如本發(fā)明的實施例中所公開，在70℃下，將所述化合物的白色固體溶解于n-buoh中，并添加濃縮hcl(37wt％，35.5μl，0.425mmol)。在70℃下，將混合物攪拌一夜之后，逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用etoh清洗并在真空中干燥而得到hcl鹽。如本發(fā)明的實施例中所公開，在65℃下，將所述化合物的白色固體溶解于n-buoh中，并添加hbr的etoh溶液。在65℃下，將混合物攪拌一夜之后，逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用etoh清洗并在真空中干燥而得到hbr鹽。如本發(fā)明的實施例中所公開，在65℃下，將所述化合物的白色固體溶解于n-buoh中，并添加對甲苯磺酸一水合物溶解于ch3cn中的溶液。在65℃下，將混合物攪拌3分鐘之后，逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用acoet清洗并在真空中干燥而得到ptsa鹽。如本發(fā)明的實施例中所公開，在65℃下，將所述化合物的白色固體溶解于n-buoh中，并添加乙烷二磺酸二水合物溶解于etoh中的溶液。在65℃下，將混合物攪拌3分鐘之后，逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用acoet清洗并在真空中干燥而得到edsa鹽。除了hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽以外，包括磷酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、馬來酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、甜菜堿鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、哌嗪鹽及芐星鹽在內(nèi)的各種鹽能夠按照以下方法進(jìn)行制備。即，在55℃至70℃的溫度下，將所述化合物的白色固體溶解于包括etoh、n-buoh、acoet、mek、ch3cn或thf在內(nèi)的合適的溶劑中，并添加抗衡離子源溶解于包括meoh、etoh、i-proh、二惡烷和/或水在內(nèi)的合適的溶劑中的溶液。在室溫至溶劑的回流溫度，優(yōu)選在55℃至70℃下，將混合物攪拌3分鐘至一夜，并逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用包括etoh、n-buoh、acoet、mek、ch3cn或thf在內(nèi)的合適的溶劑清洗并在真空中干燥而得到對應(yīng)的鹽。但是，在etoh和ch3cn中的苯磺酸、etoh中的ptsa以及etoh中的乙酸鋅等的一部分實驗中會獲得油。etoh和acoet中的(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸、etoh和acoet中的萘-2-磺酸、ch3cn中的乙酸鈉、兩側(cè)mek中的甜菜堿、n-buoh和ch3cn中的二乙胺等的一部分實驗中只能得到游離化合物。n-buoh和mek中的硫酸、n-buoh和ch3cn中的磷酸鹽、etoh和ch3cn中的氫氧化鈉、n-buoh和mek中的乙酸鉀等的一部分實驗中會獲得固體。但是，該等都不作為藥學(xué)上合適的鹽而有用。另外，一旦得到鹽的晶種(seed)，一般就能夠僅通過小規(guī)模的合成來獲得相同的鹽。在大規(guī)模合成中，溫度控制對于制備藥學(xué)上合適的鹽而言是必要的。本發(fā)明的目的在于提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的藥學(xué)上合適的鹽，該鹽可容易地、經(jīng)濟地并且可再生地制備成用于諸如穩(wěn)定性和非吸收性等始終如一的性能特征優(yōu)秀的藥物劑型中。本發(fā)明的目的還在于提供制備含有該種鹽的組合物的方法和該種鹽的用途。用于解決技術(shù)課題的手段因此，本發(fā)明提供以下：[1]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[2]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；[3]如[1]或[2]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該hcl鹽表現(xiàn)出在232℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；[4]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[5]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；[6]如[4]或[5]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該hbr鹽表現(xiàn)出在256℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；[7]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[8]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；[9]如[7]或[8]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該ptsa鹽表現(xiàn)出在207℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；[10]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[11]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；[12]如[10]或[11]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該edsa鹽表現(xiàn)出在246℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；[13]一種藥物組合物，其包含[1]至[12]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式以及一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑；[14]如[1]至[12]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽，其用作藥物；[15]如[1]至[12]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式或[13]所述的藥物組合物在制備用于治愈性治療、緩解性治療或預(yù)防性治療由5-ht4受體活性介導(dǎo)的疾病病癥的藥物中的用途；[16]一種治療由5-ht4受體活性介導(dǎo)的疾病病癥的方法，其包括將有效量的[1]至[12]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式或[13]所述的藥物組合物給藥于需要該種治療的包括人類在內(nèi)的動物；[17]一種制備[1]至[3]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽的方法，其包括使該化合物暴露于hcl中的步驟；[18]一種制備[4]至[6]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽的方法，其包括使該化合物暴露于hbr中的步驟；[19]一種制備[7]至[9]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽的方法，其包括使該化合物暴露于對甲苯磺酸中的步驟；[20]一種制備[10]至[12]中任一個所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽的方法，其包括使該化合物暴露于乙烷二磺酸中的步驟。發(fā)明效果如上所述，從包括藥劑的劑型和制造在內(nèi)的各個方面來說，本發(fā)明的目的在于在藥劑研制中找到或制備鹽形式。目前已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的目的已被本發(fā)明實現(xiàn)，本發(fā)明的目的在于提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式，作為hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽而被周知。在整個本說明書中，有時將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸簡稱為所述化合物。盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員作出了巨大努力，除了上述鹽以外，還未鑒定出所述化合物的藥學(xué)上適合的的鹽形式。4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的游離形式作為白色粉末公開于wo2006/090224，并且，作為多晶型形式i和多晶型形式ii還公開于wo2012/157288。本發(fā)明的所有鹽具有超過現(xiàn)有技術(shù)即wo2006/090224和wo2012/157288中所公開的游離形式的優(yōu)秀且意想不到的優(yōu)點。發(fā)現(xiàn)hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽比眾所周知的游離形式更加穩(wěn)定。另外，從吸濕性的方面來看，本發(fā)明的鹽具有超過現(xiàn)有技術(shù)中所公開的化合物的游離形式的優(yōu)秀且意想不到的優(yōu)點。如上所述，與現(xiàn)有技術(shù)中所公開的游離形式相比，hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽在吸取水分后經(jīng)過5日之后仍維持優(yōu)秀的固體穩(wěn)定性，尤其hbr鹽和ptsa鹽具有較佳的固體穩(wěn)定性。如上所述，與現(xiàn)有技術(shù)中所記載的游離形式相比，hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽在40℃/75％rh下具有優(yōu)異的固體穩(wěn)定性，尤其hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽具有較佳的固體穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽適于大規(guī)模合成。該等具有適于固體劑型研發(fā)的固體性質(zhì)。附圖說明圖1是表示由wo2012/157288的實施例2中所記載的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的制備方法獲得的多晶型形式i的pxrd圖譜。圖2是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽的pxrd圖譜。圖3是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽的pxrd圖譜。圖4是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽的pxrd圖譜。圖5是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽的pxrd圖譜。圖6是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的多晶型形式i的ir光譜(漫反射)。圖7是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽的ir光譜(漫反射)。圖8是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽的ir光譜(漫反射)。圖9是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽的ir光譜(漫反射)。圖10是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽的ir光譜(漫反射)。具體實施方式因此，本發(fā)明提供以下：4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；如[1]或[2]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該hcl鹽表現(xiàn)出在232℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該hbr鹽表現(xiàn)出在256℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該ptsa鹽表現(xiàn)出在207℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽，其通過由cu-k-alpha放射線輻射獲得的粉末x-射線衍射(pxrd)圖譜來表征，該圖譜包括2-theta11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽，其通過紅外(ir)光譜(漫反射)來表征，該光譜顯示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度；及如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽，其進(jìn)一步通過差示掃描量熱分析(dsc)來表征，在該差示掃描量熱分析中，該edsa鹽表現(xiàn)出在246℃下發(fā)生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。本發(fā)明的一實施方式中，提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式以及一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑。作為本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式，其用作藥物。作為本發(fā)明的又一方面，提供本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式在制造用于治療由5-ht4受體拮抗劑介導(dǎo)的任何疾病的藥物中的用途，尤其是在制造用于治愈性治療、預(yù)防性治療或緩解性治療下述疾病的藥物中的用途，所述疾病為胃食管反流疾病(gerd)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(fd)、腸易激綜合癥(ibs)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合癥。作為可選的方面，本發(fā)明提供一種治療由5-ht4受體拮抗劑介導(dǎo)的任何疾病的方法，尤其是治愈性治療、預(yù)防性治療或緩解性治療胃食管反流疾病(gerd)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(fd)、腸易激綜合癥(ibs)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合癥的方法，其包括將治療有效量的本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式給藥于需要該種治療的包括人類在內(nèi)的動物。本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式在全身性治療由5-ht4受體活性介導(dǎo)的疾病病癥中有用。本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式還在治療失調(diào)或病癥中有用，所述失調(diào)或病癥選自由以下所構(gòu)成的群組：胃食管反流疾病(gerd)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(fd)、腸易激綜合癥(ibs)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合癥。在wo2006/090224和wo2012/157288中記載有制備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的游離形式的合成途徑。4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hcl鹽能夠通過使該化合物暴露于hcl溶液中來進(jìn)行制備。結(jié)晶化時的溫度降低速度取決于該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/ml至約200mg/ml時，結(jié)晶化時的溫度降低速度通常低于70℃/小時。優(yōu)選可用于結(jié)晶化的溫度降低速度低于50℃/小時，更優(yōu)選低于20℃/小時，以及最優(yōu)選低于5℃/小時。用于鹽制備的優(yōu)選溶劑包括etoh、n-buoh、mek或ch3cn，更優(yōu)選n-buoh和mek。4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的hbr鹽能夠通過使該化合物暴露于hbr溶液中來進(jìn)行制備。結(jié)晶化時的溫度降低速度取決于該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/ml至約200mg/ml時，結(jié)晶化時的溫度降低速度通常低于65℃/小時。優(yōu)選可用于結(jié)晶化的溫度降低速度低于50℃/小時，更優(yōu)選低于20℃/小時，以及最優(yōu)選低于5℃/小時。用于鹽制備的優(yōu)選溶劑包括etoh、acoet、mek、ch3cn或thf，更優(yōu)選n-buoh、acoet及mek。4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的ptsa鹽能夠通過使該化合物暴露于對甲苯磺酸溶液中來進(jìn)行制備。結(jié)晶化時的溫度降低速度取決于該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/ml至約200mg/ml時，結(jié)晶化時的溫度降低速度通常低于65℃/小時。優(yōu)選可用于結(jié)晶化的溫度降低速度低于50℃/小時，更優(yōu)選低于20℃/小時，以及最優(yōu)選低于5℃/小時。用于鹽制備的優(yōu)選溶劑包括acoet。4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的edsa鹽能夠通過使該化合物暴露于乙烷二磺酸溶液中來進(jìn)行制備。結(jié)晶化時的溫度降低速度取決于該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/ml至約200mg/ml時，結(jié)晶化時的溫度降低速度通常低于65℃/小時。優(yōu)選可用于結(jié)晶化的溫度降低速度低于50℃/小時，更優(yōu)選低于20℃/小時，以及最優(yōu)選低于5℃/小時。用于鹽制備的優(yōu)選溶劑包括n-buoh或acoet。本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式可分開給藥或者可與一種以上其它藥劑(或作為其組合)聯(lián)合給藥。通常，它們可作為與一種以上藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的劑型給藥。本申請中所使用的術(shù)語“賦形劑”這一術(shù)語用于描述除了本發(fā)明的化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇很大程度上取決于諸如特定的給藥模式、賦形劑在溶解性和穩(wěn)定性方面的作用以及劑型的性質(zhì)之類的因素。因此，作為本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式以及一種以上合適的賦形劑。該組合物適于治療由5-ht4受體活性介導(dǎo)的疾病病癥。本申請中所使用的術(shù)語“鹽形式(s)”包括hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽和/或edsa鹽。本發(fā)明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式的重量純度并沒有限制，但是在本發(fā)明的特定實施方式中優(yōu)選能夠使用基本上純的鹽形式。本申請中所提及的“治療”包括治愈性、緩解性及預(yù)防性治療。對于非人類的動物給藥而言，本申請中所使用的術(shù)語“藥學(xué)上的”可由“獸藥的”來代替。適于遞送本發(fā)明的鹽形式的藥物組合物和制備方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。該種組合物和制備方法可在例如remington'spharmaceuticalsciences，第19版(mack出版公司，1995)中找到?？诜o藥本發(fā)明的鹽形式可口服給藥?？诜o藥可包括吞咽，以使得該化合物進(jìn)入胃腸道，和/或口腔給藥、經(jīng)舌給藥或舌下給藥，借此該化合物直接從嘴進(jìn)入血流。適于口服給藥的劑型包括：諸如片劑之類的固體、半固體和液體系統(tǒng)；含有復(fù)數(shù)個顆粒或含有納米顆粒、液體或粉末的軟膠囊或硬膠囊；錠劑(包括液體填充的錠劑)；咀嚼物；膠體；快速分散劑型；薄膜；卵形栓劑(ovule)；噴霧劑；及口腔貼片或粘著貼片。液體劑型包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。該種劑型可用作軟膠囊或硬膠囊(例如，由凝膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填充劑并且通常包含載體和一種以上乳化劑和/或懸浮劑，所述載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油。液體劑型也可通過例如從藥袋中取出的固體的復(fù)原(reconstitution)來進(jìn)行制備。本發(fā)明的鹽形式也可用于快速溶解劑型、快速崩解劑型中，例如，wermuth,c.g.andstahl,p.h.(eds.),handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse,19-39頁及83-116頁,wiley-verlaghelveticaacta,(2002).中所記載的該等劑型。對于片劑劑型而言，基于劑量，該藥劑可占劑型的1重量％至80重量％，更通常地，占劑型的5重量％至60重量％。除了藥劑之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉及藻酸鈉。崩解劑通常占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選占5重量％至20重量％。粘合劑通常用于為片劑劑型賦予粘著性質(zhì)。合適的粘合劑包括微晶纖維素、凝膠、糖、聚乙二醇、天然的橡膠和合成的橡膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)凝膠化的淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，例如乳糖(一水乳糖、噴霧干燥的一水乳糖、無水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉及磷酸氫鈣二水合物(dibasiccalciumphosphatedihydrate)。片劑還可任意包含表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)和助流劑(例如，二氧化硅和滑石)。當(dāng)存在表面活性劑和助流劑時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。片劑通常還含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選占0.5重量％至3重量％。其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。示例性的片劑包含高達(dá)約80％的藥劑、約10重量％至約90重量％的粘合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。片劑混合物可被直接壓縮或通過滾輪壓縮以形成片劑?；蛘?，在壓片之前，片劑混合物或混合物的一部分可實施濕式造粒、干式造?；蛉廴谠炝?、熔融凍凝(meltcongealed)或擠壓。最終的劑型可包括一個以上的層并且可以包被或未包被，其甚至可以被膠囊化。在pharmaceuticaldosageforms:tablets,vol.1,byh.liebermanandl.lachman(marceldekker,newyork,1980)中對片劑劑型進(jìn)行了討論。人類或獸用消耗性口服薄膜通常為柔軟的、可溶于水或水可膨潤的薄膜劑型，該薄膜劑型可快速溶解或粘膜粘著，并且通常包含根據(jù)本發(fā)明的鹽形式、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改性劑及溶劑。劑型的一些成分可發(fā)揮一種以上的作用。根據(jù)情況或條件，本發(fā)明的鹽形式可溶于水或不溶于水。溶于水的化合物通常占溶質(zhì)的1重量％至80重量％，更通常地，占溶質(zhì)的20重量％至50重量％?？扇苄暂^小的化合物可構(gòu)成組合物的較大部分，典型地，高達(dá)溶質(zhì)的88重量％?；蛘?，本發(fā)明的鹽形式可以是多顆粒小球(multiparticulatebead)的形式。成膜聚合物可選自天然的多糖、蛋白質(zhì)或合成的親水膠體，并且通常在0.01至99重量％的范圍內(nèi)存在，更通常地，在30至80重量％的范圍內(nèi)存在。其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、風(fēng)味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑及味道掩蔽劑。根據(jù)本發(fā)明的薄膜通常通過對涂布于可剝離的背板(backingsupport)或紙上的較薄的含水膜進(jìn)行蒸發(fā)干燥來進(jìn)行制備。所述干燥可在干燥用烘箱或隧道式干燥器中進(jìn)行，通常在組合的涂布干燥器中進(jìn)行，或者能夠通過冷凍干燥或真空處理來進(jìn)行。口服給藥的固體劑型可配制成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。在美國專利第6,106,864號中對適于本發(fā)明的目的的合適的改良的釋放劑型進(jìn)行了描述。其他合適的釋放技術(shù)(例如，高能分散、以及滲透性的顆粒和包被的顆粒)的詳細(xì)內(nèi)容可在pharmaceuticaltechnologyon-line,25(2),1-14,byvermaetal.(2001)中找到。在wo00/35298中對口香糖在實現(xiàn)控制釋放中的用途進(jìn)行了描述。腸胃外給藥本發(fā)明的鹽形式也可給藥直接進(jìn)入血流、肌肉或內(nèi)臟器官中。用于腸胃外給藥的合適的方式包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)及皮下遞送。用于腸胃外給藥的合適的設(shè)備包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術(shù)。腸胃外劑型通常為水性溶液，所述水性溶液可含有諸如糖類和緩沖劑(優(yōu)選ph為3至9)之類的賦形劑，但是對于一些用途而言，所述腸胃外劑型可更加合適地配制成無菌非水性溶液或與諸如無菌無熱原的水之類的合適載體聯(lián)合使用的干燥的形式。例如，通過冷凍干燥法在無菌條件下制備腸胃外劑型可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)輕松地完成。用于腸胃外給藥的劑型可配制成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。因此，本發(fā)明的鹽形式可配制成用于給藥的懸浮液或固體、半固體或觸變性液體作為提供活性化合物的改良的釋放的植入儲藏庫(implanteddepot)。該種劑型的例子包括藥劑包被的支架以及包含負(fù)載了藥劑的聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolicacid))(plga)微球的半固體和懸浮液。局部給藥本發(fā)明的鹽形式也可局部給藥、皮膚(皮內(nèi))給藥或透皮給藥于皮膚或粘膜。用于該目的的代表性的劑型包括膠體、水凝膠、洗液、溶液、霜劑、軟膏、隔離劑、敷料劑、泡沫、薄膜、皮膚貼片、晶片、埋植劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。也可使用脂質(zhì)體。代表性的載體包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。滲透促進(jìn)劑可被混入-參見例如，jpharmsci，88(10)，955-958，byfinninandmorgan(10月1999)。局部給藥的其他方法包括通過電穿孔法、離子透入法、音波透入法、超音波透入法及微針或無針(例如powderject(商標(biāo))、bioject(商標(biāo))等)注射遞送。局部給藥也可使用諸如透皮離子透入貼片之類的貼片來實現(xiàn)。用于局部給藥的劑型可配制為立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。本發(fā)明的鹽形式也可鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，典型地，以干粉吸入器中的干燥粉末的形式(單獨地作為混合物，例如與乳糖的干燥混合物，或者作為混合成分的顆粒，例如與諸如卵磷脂之類的磷脂混合)給藥，作為加壓的容器、幫浦、噴霧器、噴射器(優(yōu)選使用電流體力學(xué)產(chǎn)生非常細(xì)微的霧的噴射器)或霧化器中的氣霧給藥(與合適的推進(jìn)物一同使用或不一同使用，合適的推進(jìn)物例如為1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或者作為滴鼻劑給藥。對于鼻內(nèi)使用而言，粉末可包含生物粘附劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。加壓的容器、幫浦、噴霧器、噴射器或霧化器包含根據(jù)本發(fā)明的鹽形式的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液例如包含乙醇、乙醇水溶液或用于活性劑的分散、增溶或延長釋放的合適的可選的藥劑、作為溶劑的推進(jìn)物及任意的表面活性劑，所述表面活性劑例如為山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。在用于干燥粉末或懸浮液劑型中的前，藥劑產(chǎn)品被微粉化至適于通過吸入遞送的尺寸(通常小于5微米)。這可通過任何合適的粉碎方法來實現(xiàn)，例如螺旋噴射研磨法、流化床噴射研磨法、形成納米顆粒的超臨界流體處理、高壓均勻化法或噴霧干燥法。在用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如，從明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、起泡劑(blister)及藥筒可配制成含有本發(fā)明的化合物、諸如乳糖或淀粉之類的合適的粉體基質(zhì)以及諸如亮胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂之類的性能改質(zhì)劑的粉末混合物。乳糖可以是無水的或單水合的形式，優(yōu)選后者。其他合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。用于在噴射器中使用電流體力學(xué)生成非常細(xì)微的霧的合適的溶液劑型可含有每次推進(jìn)1μg至20mg的本發(fā)明的化合物，并且推進(jìn)體積可以是1μl至100μl。代表性的劑型可包含根據(jù)本發(fā)明的鹽形式、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉?？商娲际褂玫目蛇x的溶劑包括甘油和聚乙二醇。諸如薄荷腦和左薄荷腦之類的合適的調(diào)味劑或諸如糖精或糖精鈉之類的甜味劑可添加至意在吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明的該等劑型中。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的劑型可使用例如plga配制成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。在干粉吸入器和氣溶膠的情況下，劑量單位通過閥的方式來確定，所述閥遞送計量的量。根據(jù)本發(fā)明的單位通常安排成給藥含有1μg至20mg的化合物a的計量劑量或“噴量(puff)”?？偟拿咳談┝客ǔ?μg至100mg，該劑量可以單一劑量給藥，或者更通常地全天分復(fù)數(shù)個劑量給藥。直腸/陰道內(nèi)給藥本發(fā)明的鹽形式可直腸或陰道給藥，例如以栓劑、子宮套或灌腸劑的形式給藥?？煽芍瑸閭鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是可使用合適的各種可選的栓劑基質(zhì)。用于直腸/陰道給藥的本發(fā)明的劑型可配制成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。眼部/耳部給藥本發(fā)明的鹽形式也可直接給藥于眼部或耳部，典型地以等滲的、經(jīng)ph調(diào)節(jié)的、無菌鹽水溶液中的微粉化懸浮液或溶液的液滴的形式給藥。更優(yōu)選適于眼部和耳部給藥的其他劑型包括軟膏、凝膠、生物可降解的(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解的(例如，硅樹脂)埋植劑、晶片、水晶體和顆?；蚰遗蒹w系(例如，類脂囊泡(niosome)或脂質(zhì)體(liposome))。諸如交聯(lián)的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如，吉蘭糖膠)之類的聚合物可與諸如苯扎氯銨之類的防腐劑一起混入。該種劑型還可通過離子透入法來遞送。用于眼部/耳部給藥的包含本發(fā)明的鹽的劑型可被配制成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放或程式釋放。其他技術(shù)本發(fā)明的鹽形式可與可溶的大分子實體(例如，環(huán)糊精及其合適的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)結(jié)合，以改善其在上述給藥模式中的任一種中的溶解性、溶解速度、味道掩蔽、生物利用度和/或穩(wěn)定性。例如，發(fā)現(xiàn)藥劑-環(huán)糊精錯合物通常在大多數(shù)劑型和給藥途徑中有用?？墒褂冒衔锖头前襄e合物(non-inclusioncomplexe)這兩種。作為與藥劑直接錯合的代替方案，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即，可作為載體、稀釋劑或增溶劑。通常用于該等目的的大多數(shù)環(huán)糊精為alpha-、beta-及gamma-環(huán)糊精，該等環(huán)糊精的例子可在國際公開專利wo91/11172、wo94/02518、wo98/55148及evrard，b.,etal.,journalofcontrolledrelease96(3)，403-410頁，2004中找到。劑量為了治療或預(yù)防如胃腸疾病等由5-ht4受體活性介導(dǎo)的疾病病狀，本發(fā)明的鹽形式的合適的劑量水準(zhǔn)為約0.0001mg/天至1000mg/天的活性化合物，優(yōu)選約0.001mg/天至100mg/天的活性化合物，約0.005mg/天至50mg/天的活性化合物，最優(yōu)選1mg/天至50mg/天的活性化合物。化合物可以每天一次至四次的方案給藥。然而，在一些情況下，可使用該等范圍之外的劑量。該等劑量基于體重為約60kg至70kg的一般人類受治者。內(nèi)科醫(yī)生能夠輕松地確定體重在該范圍之外的受治者的劑量，例如，嬰兒和老年人的劑量。為了避免產(chǎn)生疑問，本申請中所提及的“治療”包括治愈性、緩解性及預(yù)防性治療。尤其在治療由5-ht4受體活性介導(dǎo)的疾病病癥方面，本發(fā)明的鹽形式(化合物a)也可任意地與另一藥學(xué)上的活性化合物聯(lián)合使用，或者與兩種以上其他藥學(xué)上的活性化合物聯(lián)合使用。例如，如上所定義，本發(fā)明的鹽形式可與一種以上藥劑同時給藥、根據(jù)次給藥或分開給藥，所述一種以上藥劑選自以下：-阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、羥甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾菲、布托啡諾、納布啡或戊唑辛；-非甾體類抗炎藥劑(nsaid)，例如阿司匹林、雙氯高滅酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟聯(lián)苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙拉嗪、惡丙嗪、苯基丁氮酮、吡羅昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；-巴比妥類鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；-具有鎮(zhèn)靜作用的苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸鹽、苯甲二氮卓、氟胺安定、蘿拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮(zhèn)靜作用的h1拮抗劑，例如苯海拉明、吡拉明、異丙嗪、氯屈米或氯環(huán)嗪；-鎮(zhèn)靜劑，例如格魯米特、甲丙胺酯、安眠酮或氯醛比林；-骨骼肌肉松弛劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫或奧芬那君；-nmda受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-n-甲基嗎啡烷)或其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-n-甲基嗎啡烷)、克他命、美金剛、吡咯并喹啉奎寧、順-4-(膦?；谆?-2-呱啶羧酸、布地品、en-3231(morphidex(注冊商標(biāo))、嗎啡與右美沙芬的組合劑型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括nr2b拮抗劑在內(nèi)的伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地爾、曲索羅地或(-)-(r)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-呱啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1h)-喹啉酮；-alpha-腎上腺素，例如多沙唑嗪、坦舒羅新、氯壓定、胍法新、右美托咪定、莫達(dá)非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三環(huán)抗抑郁劑，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥劑，例如卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鹽；-速激肽(nk)拮抗劑，尤其是nk-3、nk-2或nk-1拮抗劑，例如(alphar,9r)-7-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7h-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮雜萘-6,13-二酮(tak-637)、5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3h-1,2,4-三唑-3-酮(mk-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達(dá)匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基呱啶(2s,3s)；-毒蕈堿拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達(dá)非那新、索非那新、替米維林及異丙托銨；-cox-2選擇性抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或羅美昔布；-煤焦油鎮(zhèn)痛劑，尤其是撲熱息痛；-精神抑制藥，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、甲硫噠嗪、美索達(dá)嗪、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奧氮平、利哌酮、齊拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、聯(lián)苯蘆諾(bifeprunox)、阿莫沙平、鹽酸魯拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多(palindore)、依利色林、奧沙奈坦、利莫那班、美蘭那坦、miraxion(注冊商標(biāo))或沙立佐坦；-辣椒素受體激動劑(例如，樹膠脂毒素)或拮抗劑(例如，抗辣椒堿)；-瞬態(tài)受體電位陽離子通道亞型(v1、v2、v3、v4、m8、a1)激動劑或拮抗劑；-beta-腎上腺素，例如普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如美西律；-皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；-5-ht受體激動劑或拮抗劑，尤其是5-ht1b/1d激動劑，例如依來曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；-5-ht2a受體拮抗劑，例如r(+)-alpha-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-呱啶甲醇(mdl-100907)；-膽堿能(煙堿酸)鎮(zhèn)痛劑，例如伊普尼可林(tc-1734)、(e)-n-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(rjr-2403)、(r)-5-(2-氮雜環(huán)丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(abt-594)或尼古??；-tramadol(注冊商標(biāo))-pdev抑制劑，例如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、(6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(ic-351或他達(dá)拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[(2s)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]-n-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氫-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-n-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；-alpha-2-delta配體，例如加巴噴丁、普加巴林、3-甲基加巴噴丁、(1alpha，3alpha，5alpha)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3s,5r)-3氨基甲基-5甲基-庚酸、(3s,5r)-3氨基-5甲基-庚酸、(3s,5r)-3氨基-5甲基-辛酸、(2s,4s)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2s,4s)-4-(3-氟芐基)-脯胺酸、[(1r,5r,6s)-6-(胺基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4h-[1,2,4]惡二唑-5-酮；c-[1-(1h-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺；(3s,4s)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸、(3s,5r)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3s,5r)-3氨基-5甲基-壬酸、(3s,5r)-3氨基-5甲基-辛酸、(3r,4r,5r)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸及(3r,4r,5r)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；-大麻素；-代謝型谷胺酸亞型1受體(mglur1)拮抗劑；-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依他普侖、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、西克拉明及曲拉唑酮；-去甲腎上腺素(降腎上腺素)再吸收抑制劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非拉酮、諾米芬新和維洛沙嗪(vivalan(注冊商標(biāo)))，特別是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀，尤其是(s,s)-瑞波西?。?雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛、文拉法辛代謝物o-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普倫及丙咪嗪；-可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(inos)抑制劑，例如s-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-l-高半胱胺酸、s-[2-[(1-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-l-半胱胺酸、s-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-l-半胱胺酸、(2s,5z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈；2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、(2s,4r)-2-氨基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、n-[4-[2-(3-氯芐基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或胍基乙基二硫化物；-乙?；憠A酯酶抑制劑，例如多奈哌齊；-前列腺素e2亞型4(ep4)拮抗劑，例如n-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1s)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；-白三烯b4拮抗劑，例如1-(3-聯(lián)苯基-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環(huán)戊烷羧酸(cp-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5e-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ono-4057)或dpc-11870；-5-脂加氧酶抑制劑，例如棄留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2h-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(zd-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(cv-6504)；-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因；-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽、唑尼沙胺、米貝地爾；-5-ht3拮抗劑，例如昂丹司瓊；-化療藥劑，例如奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶、瘤可維、紫杉酚；-降鈣素基因相關(guān)肽(cgrp)拮抗劑；-緩激肽(bk1和bk2)拮抗劑；-電壓門控鈉依賴性通道阻斷劑(nav1.3、nav1.7、nav1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻斷劑(n-型、t-型)；-p2x(離子通道型atp受體)拮抗劑；-酸-敏感離子通道(asic1a、asic3)拮抗劑；-血管緊張素at2拮抗劑；-趨化因子ccr2b受體拮抗劑；-組織蛋白酶(b，s，k)抑制劑；-sigma1受體激動劑或拮抗劑；及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑化物。該種組合在治療中提供包括協(xié)同活性在內(nèi)的顯著優(yōu)點。組合的藥劑及試劑盒本發(fā)明的一實施方式為本發(fā)明的鹽形式與不同于本發(fā)明的鹽形式的用于胃腸疾病的藥劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的“組合”可作為“固定組合(fixcombination)”或“部件組合的試劑盒(kitofpartscombination)”存在。“固定組合”的定義為其中(i)至少一種不同于本發(fā)明的鹽形式的用于胃腸疾病的藥劑和(ii)鹽形式存在于一個單元中的組合?！安考M合的試劑盒”定義為其中(i)至少一種不同于本發(fā)明的鹽形式的用于胃腸疾病的藥劑和(ii)鹽形式存在于一個以上單元中的組合?！安考M合的試劑盒”中的成分可同時給藥、依次給藥或分開給藥。不同于本發(fā)明的鹽形式的用于胃腸疾病的藥劑與根據(jù)本發(fā)明使用的鹽形式的摩爾比例為1:100至100:1，例如1:50至50:1或1:20至20:1或1:10至10:1。兩種藥劑可以相同的比例分開給藥。酸分泌抑制劑的例子為其他5-ht4激動劑、質(zhì)子泵抑制劑、h2受體拮抗劑及用于ibs或便秘的藥劑。該等例子為h2阻斷劑(例如西咪替丁、雷尼替丁)和質(zhì)子泵抑制劑(例如，吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥?例如奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑)或相關(guān)物質(zhì)(例如，來明拉唑))。本發(fā)明延伸為在治愈性、預(yù)防性或緩解性治療由5-ht4受體活性介導(dǎo)的疾病病癥中同時使用、分開使用或順序使用的含有4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽形式以及一種以上治療劑的組合，所述治療劑例如為上面列舉的該等藥劑。實施例下面的實施例僅供參考。分析核磁共振(nmr)nmr資料是在270mhz(jeoljnm-la270分光儀)或300mhz(jeoljnm-la300分光儀)下，使用氘代二甲基亞碸(99.9％d)作為溶劑，相對于四甲基硅烷(tms)以百萬分之一(ppm)作為內(nèi)標(biāo)來進(jìn)行確定。所使用的常規(guī)的縮寫如下：s＝單線、d＝雙重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、br＝廣域等。粉末x-射線衍射(pxrd)pxrd分析是由使用cu-k-alpha放射線的rigakurint-ttrx-射線粉末衍射儀來實施。樣品也可通過使用溫度可變型樣品架的附件在高溫度/低溫度條件下測量。儀器裝配有細(xì)焦x-射線管。所述管的電壓和電流分別設(shè)定為50kv和300ma。發(fā)散及散射狹縫設(shè)定為0.5°，并且接收狹縫設(shè)定為0.15mm。衍射的放射線通過nai閃爍探測器進(jìn)行檢測。以4°/分鐘(步長0.02°)的速度從3至40(°)2-theta使用theta-2theta連續(xù)掃描。分析硅標(biāo)準(zhǔn)以檢查儀器對準(zhǔn)。收集資料并使用rigakux-射線系統(tǒng)進(jìn)行分析。通過將樣品置于鋁制樣品架中來制備用于分析的樣品，在資料獲取過程中所述鋁制樣品架以60rpm的速度水平旋轉(zhuǎn)。ft-ir光譜分析紅外光譜是在shimadzuirprestige-21的傅里葉變換紅外光譜儀(ft-ir)上得到，所述光譜儀上裝配有空氣冷卻高能量陶瓷光源、涂布鍺的溴化鉀(kbr)分光器、高靈敏度熱電探測器(dlatgs)及drs-8000漫反射附件。每個光譜代表在4cm-1光譜解析度條件下收集的40個共疊加掃描。在自動進(jìn)樣器(auto-sampler)的板(直徑6mm，深度1.5mm)上放置少量的樣品。背景資料集是通過沒有樣品的樣品板來得到。報導(dǎo)的值為四舍五入值，因此，報導(dǎo)的值應(yīng)視作近似值。差示掃描量熱分析(dsc)dsc分析是使用mettlertoledodsc822來實施。將樣品置于鋁制dsc盤中并且準(zhǔn)確記錄重量。用帶有銷孔的蓋子將盤蓋上，然后卷起。每個樣品在氮氣吹掃的條件下以5℃/分鐘的速度加熱，直至最終溫度成為220～290℃。銦金屬被用作校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。報導(dǎo)的值為四舍五入值，因此，報導(dǎo)的值應(yīng)視作近似值。高效液相色譜法(hplc)測定hplc資料是在下述條件下通過帶有2996pda檢測器的watersalliance2695hplc系統(tǒng)得到；色譜柱：inertsilods-3(3μm，4.6×150mm)洗脫劑：乙腈/10mm乙酸銨＝32/68檢測：在215nm下uv流速：1ml/min色譜柱溫度：40℃資料處理是用waterscorporation提供的empower2軟件實施。熱重分析法/差熱分析法(tg/dta)tg/dta是使用seiko6200r系統(tǒng)來實施。將樣品置于鋁制tg/dta盤中。每個樣品在氮氣吹掃條件下以5℃/min的速度加熱，直至最終溫度成為300℃。銦金屬被用作校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。報道的值為四舍五入值，因此，報道的值應(yīng)視作近似值。室溫是指15至35℃，但只要能夠達(dá)成目標(biāo)則并不限定于此?；瘜W(xué)符號在整個說明書中具有該等通常的含義：m(摩爾/升)、l(升)、ml(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、n(正常濃度)、n-buoh(正丁醇)、etoh(乙醇)、acoet(乙酸乙酯)、mek(甲乙酮)、thf(四氫呋喃)、i-proh(異丙醇)。實施例1按照常規(guī)方法的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的制備在70℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸(1.326kg，2.807mol，白色固體)的漿狀物溶解于乙酸乙酯(18.564l)中。在35分鐘的期間將溶液冷卻至64℃，并將200mg的晶種(0.423mmol)接種于混合物中。在5h的期間將混合物冷卻至40℃并在該溫度下攪拌14.5h。在6h的期間將漿狀物逐漸冷卻至19℃，并在該溫度下將混合物攪拌46h。將所形成的沉淀物通過過濾而收集，并用2.0l乙酸乙酯清洗濾餅。在50℃及減壓條件下干燥濾餅，從而得到1.140kg所希望的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氫-2h-吡喃-4-羧酸(86％)的晶體形式。本說明書中，符號“α”、“θ”、“δ”及“ν”分別標(biāo)記為“alpha”、“theta”、“delta”及“nu”。1h-nmr(dmso-d6)delta：7.59(1h，dd，j＝8.1，8.4hz)，7.25(1h，d，j＝8.4hz)，6.94(1h，d，j＝8.1hz)，4.93(2h，q，j＝8.7hz)，4.19(2h，d，j＝5.9hz)，3.75-3.62(2h，m)，3.48-3.30(2h，m)，2.90-2.74(2h，m)，2.50(2h，s)，2.29-2.13(2h，m)，1.94-1.23(9h，m)。未觀測到由co2h引起的訊號。m.p.(dsc起始)：169℃。溫度具有+/-1℃的誤差幅度。由pxrd得到的結(jié)晶度：晶體(圖1)：2-theta：5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5及24.9(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。irnu(漫反射)(圖6)：4389-4383，3426，2943-2937，2120，1904，1724，1614，1535，1508，1437，1420，1287，1261，1221，1180，1121，1094，1059，1022，991，974，957，934，918，868，827，783，746，731，654，638，615，588，554，542及507cm-1。每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度。c22h27n2o6f3的理論值：c，55.93；h，5.76；n，5.93。實際值：c，55.76；h，5.74；n，5.85。實施例24-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽酸鹽(hcl鹽)的制備在70℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸(244mg，0.516mmol)溶解于n-buoh(4.5ml)中，并添加濃縮hcl(37wt％，35.5μl，0.425mmol)。在70℃下將混合物攪拌一夜之后，逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用etoh清洗并在真空中干燥，從而得到178mg(0.350mmol)白色固體(82％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鹽酸鹽(hcl鹽)。1h-nmrdelta：7.61(t，1h，j＝8.4hz),7.27(d，1h，j＝8.8hz)，6.96(d，1h，j＝8.0hz),4.96(q，2h，j＝8.5hz),4.35-4.15(m，2h)，3.80-3.65(m，2h)，3.65-3.30(m，4h)，3.41(s，2h)，3.25-3.00(m，2h)，2.30-2.05(m，1h)，2.05-1.85(m，4h)，1.85-1.55(m，4h)。pxrd(圖2)：2-theta：5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。irnu(漫反射)(圖7)：4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm-1。每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度。m.p.(dsc起始)：232℃。溫度具有+/-1℃的誤差幅度。c22h28clf3n2o6的理論值：c，51.92；h，5.55；n，5.50；f，11.20；cl，6.97。實際值：c，51.92；h，5.55；n，5.45；f，11.11；cl，6.98。實施例34-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的氫溴酸鹽(hbr鹽)的制備在65℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸(351mg，0.744mmol)溶解于n-buoh(14ml)中，并添加hbr(0.5m，1.51ml，0.759mmol)的etoh溶液。在65℃下將混合物攪拌一夜之后，逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用etoh清洗并在真空中干燥，從而得到254mg(0.459mmol)白色固體(62％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的氫溴酸鹽(hbr鹽)。1h-nmrdelta：7.61(t，1h，j＝8.1hz)，7.27(d，1h，j＝8.8hz)，6.97(d，1h，j＝8.0hz)，4.96(q，2h，j＝8.8hz)，4.40-4.15(m，2h)，3.80-3.65(m，2h)，3.65-3.30(m，4h)，3.43(s，2h)，3.30-3.05(m，2h)，2.30-2.10(m，1h)，2.05-1.85(m，4h)，1.85-1.55(m，4h)。pxrd(圖3)：2-theta：9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。irnu(漫反射)(圖8)：4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm-1。每個峰具有+/-2cm-1誤差幅度。m.p.(dsc起始)：256℃。溫度具有+/-1℃的誤差幅度。c22h28brf3n2o6的理論值：c，47.75；h，5.10；n，5.06；f，10.30；br，14.44。實際值：c，47.88；h，5.21；n，4.98；f，10.15；br，14.13。實施例44-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的對甲苯磺酸鹽(ptsa鹽)的制備在65℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸(211mg，0.477mmol)溶解于acoet(6.33ml)中，并添加對甲苯磺酸一水合物(85.0mg，0.447mmol)的ch3cn(1.48ml)溶液。在65℃下將混合物攪拌3分鐘之后，逐漸冷卻至室溫。將所得的沉淀物通過過濾而收集之后，用acoet清洗并在真空中干燥，從而得到249mg(0.387mmol)白色固體(87％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的對甲苯磺酸鹽(ptsa鹽)。1h-nmrdelta：7.61(t，1h，j＝8.2hz)，7.47(d，2h，j＝7.9hz)，7.27(d，1h，j＝8.6hz)，7.11(d，2h，j＝7.9hz)，6.96(d，1h，j＝8.6hz)，4.95(q，2h，j＝8.6hz)，4.40-4.15(m，2h)，3.80-3.65(m，2h)，3.65-3.30(m，4h)，3.42(s，2h)，3.30-3.05(m，2h)，2.28(s，3h)，2.40-2.05(m，1h)，2.05-1.85(m，4h)，1.80-1.55(m，4h)。pxrd(圖4)：2-theta：5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。irnu(漫反射)(圖9)：4438，4369，3397，3017，2868，27681902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm-1。每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度。m.p.(dsc起始)：207℃。溫度具有+/-1℃的誤差幅度。c25h35f3n2o9s的理論值：c，54.03；h，5.47；n，4.35；f，8.84；s，4.97。實際值：c，54.00；h，5.49；n，4.39；f，8.85；s，4.79。實施例54-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的半乙烷二磺酸鹽(hemi-ethanedisulfonatesalt)(edsa鹽)的制備在65℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸(207mg，0.438mmol)溶解于acoet(6.21ml)中，并添加乙烷二磺酸二水合物(49.6mg，0.219mmol)的etoh(0.311ml)溶液。在65℃下將混合物攪拌3分鐘之后，逐漸冷卻至室溫。過濾所得的沉淀物之后，用acoet清洗并在真空中干燥，從而得到223mg(0.394mmol)白色固體(90％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的半乙烷二磺酸鹽(edsa鹽)。1h-nmrdelta：7.61(t，1h，j＝8.2hz)，7.27(d，1h，j＝7.9hz)，6.96(d，1h，j＝8.6hz)，4.95(q，2h，j＝8.6hz)，4.40-4.15(m，2h)，3.80-3.65(m，2h)，3.65-3.30(m，4h)，3.39(s，2h)，3.25-3.00(m，2h)，2.61(s，2h)，2.30-2.05(m，1h)，2.05-1.85(m，4h)，1.80-1.55(m，4h)。pxrd(圖5)：2-theta：11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。irnu(漫反射)(圖10)：4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm-1。每個峰具有+/-2cm-1的誤差幅度。m.p.(dsc起始)：246℃。溫度具有+/-1℃的誤差幅度。c23h30f3n2o9s的理論值：c，48.67；h，5.33；n，4.94；f，10.04；s，5.65。實際值：c，48.59；h，5.35；n，4.94；f，9.80；s，5.50。實施例6[吸濕性研究]秤取鹽的樣品放入鋁坩堝中，置于樣品夾具之后，在90％rh(bacl2-2h2o)下在濕度室中保管。經(jīng)過5日后，用放大透鏡肉眼觀察樣品，并用分析天平稱量。同樣地，經(jīng)過5日后，分析樣品的pxrd之后，在環(huán)境溫度下平衡一夜，再分析pxrd，在環(huán)境條件下，對對象水合物的穩(wěn)定性進(jìn)行評價。在5日后的肉眼觀測中，雖然未觀測到溶解，但游離形式時重量顯著增加(＞15wt％)。edsa鹽的重量也有所增加(約5wt％)。hcl鹽、hbr鹽及ptsa鹽的重量幾乎未增加。實施經(jīng)過5日的時刻的pxrd分析及在周圍溫度下使4個鹽樣品全部都平衡之后的pxrd分析的結(jié)果，雖然未觀測到晶體形式變化，但游離形式的pxrd圖譜與表示水合物形成的intactbulk不同。將該等結(jié)果總結(jié)示于表1。{表1}實施例7[固態(tài)穩(wěn)定性研究]固態(tài)穩(wěn)定性研究是使用naganoscienceconstant溫度/濕度控制腔室lh-20-11m或lh-21-11m來實施。將樣品置于腔室中并且暴露在40℃/75％rh的條件下。暴露后所得的樣品的晶體形式和熱行為分別通過pxrd和tg/dta進(jìn)行評價。殘留％和純度通過hplc測定來確定。在40℃/75％rh下保管6個月之后，hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽的殘留％分別為97％、99％、98％及99％，游離形式的殘留％為87％(表2)。另外，游離形式的純度(95.6％)明顯低于該等四種鹽(98.8-100.0％)，游離形式中觀測到大量的降解產(chǎn)物。在四種鹽中，edsa鹽最穩(wěn)定。{表2}在40℃/75％rh下保管6個月之后的固態(tài)穩(wěn)定性研究結(jié)果在進(jìn)行固態(tài)穩(wěn)定性研究之后，觀測到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的六種降解產(chǎn)物。#表示各降解產(chǎn)物。n.d.是指未被檢測出。在各個鹽樣品中，抗衡離子區(qū)域從計算中除外。參考例1除hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽以外的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸鹽的制備的一般流程：在添加抗衡離子溶液之前，在高溫下(etoh、n-buoh、etoac、mek及ch3cn在65℃下，thf在60℃下)，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸(約20mg)的etoh、n-buoh、acoet、mek、ch3cn或thf(1.0ml)溶液平衡約5分鐘。添加meoh、etoh、i-proh、二惡烷和/或水(1.05摩爾當(dāng)量)中的抗衡離子溶液，將所得的混合物以20℃/小時的速度緩慢冷卻至環(huán)境溫度，并使其平衡一夜。通過真空過濾而分離任何沉淀物，并在環(huán)境溫度的真空中干燥一夜。參考例1(a)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的苯磺酸鹽的制備按照使用etoh溶液中的所述化合物和二惡烷中的苯磺酸溶液的一般流程，實施用苯磺酸形成鹽的試驗。添加抗衡離子之后，混合物變清澈，冷卻后未觀測到固體。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，將溶液濃縮而得到油，但未獲得固體鹽。代替etoh而使用ch3cn，進(jìn)行用苯磺酸形成鹽的試驗之結(jié)果，也只得到油而未獲得固體鹽。參考例1(b)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的對甲苯磺酸鹽的制備按照使用etoh中的所述化合物和二惡烷中的對甲苯磺酸溶液的一般流程，實施用對甲苯磺酸形成鹽的試驗。添加抗衡離子之后，混合物變清澈，冷卻后未觀測到固體。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，將溶液濃縮而得到油，但未獲得固體鹽。按照etoh中的一般流程，只獲得油而未獲得晶體鹽。因此，欲獲得用作藥學(xué)上可接受的鹽的實用用途的對甲苯磺酸鹽，優(yōu)選實施例4中所記載的流程。參考例1(c)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鋅鹽的制備按照使用etoh中的所述化合物和水中的乙酸鋅溶液的一般流程，實施用乙酸鋅形成鹽的試驗。添加抗衡離子之后，混合物變清澈，冷卻后未觀測到固體。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，將溶液濃縮而得到油，但未獲得固體鹽。參考例1(d)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸鹽的制備按照使用etoh中的所述化合物和etoh中的(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸溶液的一般流程，實施用(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸形成鹽的試驗。其結(jié)果所得的固體的pxrd圖譜與所述化合物的游離形式一致。即，只能回收游離形式。代替etoh而使用acoet，進(jìn)行用(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸形成鹽的試驗的結(jié)果，也只能回收游離形式。參考例1(e)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的萘-2-磺酸鹽的制備按照使用etoh中的所述化合物和etoh中的萘-2-磺酸溶液的一般流程，實施用萘-2-磺酸形成鹽的試驗。其結(jié)果所得的固體的pxrd圖譜與所述化合物的游離形式一致。即，只能回收游離形式。代替etoh而使用acoet，進(jìn)行用萘-2-磺酸形成鹽的試驗的結(jié)果，也只能回收游離形式。參考例1(f)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鈉鹽的制備按照使用ch3cn中的所述化合物和meoh中的乙酸鈉溶液的一般流程，實施用乙酸鈉形成鹽的試驗。其結(jié)果所得的固體的pxrd圖譜與所述化合物的游離形式一致。即，只能回收游離形式。參考例1(g)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的甜菜堿鹽的制備按照使用mek中的所述化合物和meoh中的甜菜堿溶液的一般流程，實施用甜菜堿形成鹽的試驗。其結(jié)果所得的固體的pxrd圖譜與所述化合物的游離形式一致。即，只能回收游離形式。參考例1(h)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的二乙胺鹽的制備按照使用n-buoh中的所述化合物和etoh中的二乙胺溶液的一般流程，實施用二乙胺形成鹽的試驗。其結(jié)果所得的固體的pxrd圖譜與所述化合物的游離形式一致。即，只能回收游離形式。代替n-buoh而使用ch3cn，進(jìn)行用二乙胺形成鹽的試驗的結(jié)果，也只能回收游離形式。參考例1(i)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的硫酸鹽的制備按照使用n-buoh中的所述化合物和etoh中的硫酸溶液的一般流程，實施用硫酸形成鹽。與所述化合物的游離形式相比，雖然呈現(xiàn)出獨特的pxrd圖譜，但1h-nmr分析顯示出，n-buoh為14.0wt％，其與單溶劑化物一致。因此，無法用作藥學(xué)上可接受的鹽。代替n-buoh而使用mek，實施用硫酸形成鹽的結(jié)果，1h-nmr分析顯示出etoh為8.5wt％，其與單溶劑化物一致。因此，無法用作藥學(xué)上可接受的鹽。參考例1(j)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的磷酸鹽的制備按照使用n-buoh中的所述化合物和etoh中的磷酸溶液的一般流程，實施用磷酸形成鹽。與所述化合物的游離形式相比，雖然表現(xiàn)出獨特的pxrd圖譜，但1h-nmr分析顯示出etoh為0.1wt％，n-buoh為0.3wt％。因此，無法用作藥學(xué)上可接受的鹽。代替n-buoh而使用ch3cn，實施用硫酸形成鹽的結(jié)果，1h-nmr分析顯示出ch3cn為0.2wt％。因此，無法用作藥學(xué)上可接受的鹽。參考例1(k)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鈉鹽的制備按照使用etoh中的所述化合物和etoh/水中的氫氧化鈉溶液的一般流程，實施用氫氧化鈉形成鹽。與所述化合物的游離形式相比，pxrd圖譜獨特，在1h-nmr光譜中，也未明顯顯現(xiàn)出特定有機溶劑。但是，在吸濕性研究中觀測到，經(jīng)過5日后，在90％rh下水分吸收率為40wt％以上。代替etoh而使用ch3cn，實施用氫氧化鈉形成鹽的結(jié)果，與所述化合物的游離形式相比，pxrd圖譜獨特，其1h-nmr光譜與結(jié)構(gòu)一致，也未明顯顯現(xiàn)出特定有機溶劑。但是，在吸濕性研究中觀測到，經(jīng)過5日后，在90％rh下水分吸收率為40wt％以上。因此，鈉鹽無法用作藥學(xué)上可接受的鹽。參考例1(l)4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異惡唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2h-吡喃-4-羧酸的鉀鹽的制備按照使用n-buoh中的所述化合物和meoh中的乙酸鉀溶液的一般流程，實施用乙酸鉀形成鹽。與所述化合物的游離堿相比，pxrd圖譜獨特。1h-nmr分析顯示出雖然沒有殘留的有機溶劑，但存在0.8當(dāng)量的乙酸鹽，其暗示著能夠用鉀和乙酸這兩者形成雙鹽。代替n-buoh而使用mek，實施用氫氧化鈉形成鹽的結(jié)果，與所述化合物的游離堿相比，pxrd圖譜獨特。1h-nmr分析顯示出雖然沒有殘留的有機溶劑，但存在0.8當(dāng)量的乙酸鹽，其暗示著能夠用鉀和乙酸這兩者形成雙鹽。此時，未觀測到鉀鹽，僅觀測到無法用作藥學(xué)上可接受的鹽的乙酸鉀鹽。參考例2[吸濕性研究]除hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽以外的其他鹽，即包括參考例1(a)-1(l)中所描述的鹽在內(nèi)的鹽不適于實施例6的吸濕性研究。[固態(tài)穩(wěn)定性研究]除hcl鹽、hbr鹽、ptsa鹽及edsa鹽以外的其他鹽，即包括參考例1(a)-1(l)中所描述的鹽在內(nèi)的鹽不適于實施例7的固態(tài)穩(wěn)定性研究。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12