本發(fā)明涉及醫(yī)療領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及新型噻吩化合物及其在治療對絲裂原活化蛋白激酶(mapk)抑制反應(yīng)的疾病或癥狀中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

本文的任何背景技術(shù)參考不應(yīng)被理解為該技術(shù)在澳大利亞或其他地方構(gòu)成普通技術(shù)的進入許可。

一些藥物通常用來治療炎癥，包括非類固醇的抗炎藥(nsaids)，皮質(zhì)類固醇和抗細胞因子生物制劑，nsaids通過抑制環(huán)氧酶(cox-1和cox-2)發(fā)揮它們的抗炎效果，環(huán)氧酶是合成前列腺素的原因。但是，這些藥物是相對非選擇性的，且通常涉及腸胃副作用。盡管研制出選擇性的cox-2抑制劑并致力于降低這些副作用，但因為有關(guān)心血管和血栓形成的副作用的安全考慮，很多從市場上退出。

最廣泛應(yīng)用的抗炎癥藥物是皮質(zhì)類固醇，它在炎癥級聯(lián)反應(yīng)的多個階段起作用，包括抗炎基因的調(diào)控和促炎基因的抑制。但是，皮質(zhì)類固醇的持久使用可涉及包括兒童生長遲緩、免疫抑制、高血壓、創(chuàng)傷修復(fù)損害、骨質(zhì)疏松癥和代謝紊亂的副作用。抵制也被報道，結(jié)果病人反應(yīng)各種各樣，在一些例子中，隨著疾病進展效果降低。

除了更傳統(tǒng)的抗炎療法，使用重組基因和單克隆抗體技術(shù)研發(fā)的抗細胞因子生物制劑已經(jīng)可以用于治療一些慢性炎癥病癥。盡管它們作為抗炎癥藥劑有效，這些生物制劑具有限制它們使用的缺陷。低的細胞滲透和活性、低口服生物利用度導(dǎo)致皮下或靜脈內(nèi)給藥，短半衰期，迅速代謝和高生產(chǎn)成本致使它們成為不值得要的藥物。考慮到現(xiàn)有抗炎藥治療的局限性，有確定治療慢性炎癥疾病的替代藥物靶點的需求。

為了更好地理解炎癥反應(yīng)的分子基礎(chǔ)及其包含的機制，已經(jīng)確定了許多治療炎癥的分子靶標。在炎癥中起重要作用的一個信號網(wǎng)絡(luò)為p38α絲裂原活化蛋白激酶(mapk)途徑。

p38αmapk(也叫p38，反應(yīng)性活化酶(rk)和p40)是絲氨酸/蘇氨酸活化酶，可以變成磷酸化且響應(yīng)包括內(nèi)毒素、高滲血癥、亞砷酸鈉、中暑、白細胞介素-1(il-1)的各種刺激而活化。

p38αmapk的同種型在免疫和炎癥進程中起核心作用。其功能對產(chǎn)生一些蛋白質(zhì)的炎癥響應(yīng)是重要的。尤其重要的是，p38αmapk是炎癥性細胞因子通過轉(zhuǎn)錄-依賴機制和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)的生物合成的原因。除了調(diào)節(jié)細胞因子的生物合成，已經(jīng)知道p38αmapk影響細胞因子的往下流動。因此，p38αmapk抑制不僅可以停止細胞因子的產(chǎn)生而且降低了仍可以產(chǎn)生的任何細胞因子的有害影響，這將比那些僅在介質(zhì)起作用的抑制劑在疾病中提供更大功效。

p38αmapk的藥理學(xué)抑制作用已經(jīng)在一些實驗性的疾病模型中顯示抗炎癥活性，上述實驗性的疾病模型包括關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、哮喘和牛皮癬的模型。在心肌損傷、心臟重塑和腎纖維化、中風(fēng)、癌癥、阿爾茲海默癥和人類免疫缺陷病毒中已經(jīng)建立進一步的聯(lián)系。

迄今為止的p38αmapk抑制劑面臨一些缺陷，包括次優(yōu)的功效、差的物理化學(xué)特性和不受歡迎的副作用。因此，需要替代性藥物，用于治療對mapk一般抑制作用，尤其是對p38αmapk抑制作用反應(yīng)的疾病。

發(fā)明目的

本發(fā)明的目的是提供一種雜環(huán)化合物，適合治療對mapk抑制反應(yīng)的疾病，該化合物克服或改良上文描述的一個或多個缺點或問題，或其至少提供有用的替代物。

本發(fā)明的其他優(yōu)選目的將通過下面的描述變得明顯。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(i)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中，r1選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷氧羰基、酸基、芳基、芳酰基、雜芳基、雜芳酰基、雜環(huán)基、雜環(huán)酰基、環(huán)烷基、o-烷基和o-芳基、o-雜芳基、胺基和酰胺基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2選自由氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、雜環(huán)基、雜芳基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r3和r4獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的。

在一個實施方案中，第一方面的化合物是非自然存在的化合物。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥學(xué)組合物，包括有效量的第一方面化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。

合適地，藥學(xué)組合物用來治療或預(yù)防對mapk抑制，優(yōu)選地p38mapk抑制，更優(yōu)選地p38αmapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀。

本發(fā)明的第三方面在于治療遭受對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀的患者的方法，包括以下步驟：給患者施用有效量的第一方面的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，或第二方面的藥學(xué)組合物。

本發(fā)明的第四方面提供了用于治療對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀的第一方面的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，或第二方面的藥學(xué)組合物。

本發(fā)明的第五方面提供了第一方面的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽在藥劑制備中的應(yīng)用，所述藥劑用來治療對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀。

本發(fā)明的第六方面提供了第一方面的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，的帶p38mapk酶的復(fù)合物。

本發(fā)明的在上述各個部分被提及的不同特征和實施方案，根據(jù)情況，適用于其他部分，細節(jié)上作必要的修改。因此，具體在一個部分的特征可以視情況與其他部分的特征結(jié)合。

本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢將通過后面的詳述變得明顯。

附圖說明

為了使本發(fā)明易于理解和進入實際效果，優(yōu)選實施方案將通過實施例參考附圖的方式進行描述，其中：

圖1是顯示測試的化合物對p38αmapk活化(磷酸化)影響的一系列免疫印跡；

圖2是一些本發(fā)明化合物對單核細胞(thp-1)tnf-α基因表達影響的圖示(**p<0.01vs.非刺激對照；#p<0.05，##p<0.01vs.刺激對照(lps))；

圖3為一些本發(fā)明化合物對單核細胞(thp-1)il-6基因表達的影響的圖示(**p<0.01vs.非刺激對照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激對照(lps))；

圖4為一些本發(fā)明化合物對被angll刺激的ncm肥大的影響的圖示(*p<0.05vs.非刺激對照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激對照(angll))；

圖5為一些本發(fā)明化合物對被tnf-α刺激的ncm肥大的影響的圖示(**p<0.01vs.非刺激對照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激對照(tnf-α))；

圖6為一些本發(fā)明化合物對被angll刺激的ncf膠原合成的影響的圖示(***p<0.001vs.非刺激對照；#p<0.05,##p<0.01，###p<0.001vs.刺激對照(angll))；

圖7為來自化合物4.5的急性毒性研究中的血液結(jié)果的圖示；

圖8為4.5對被angll、is、pcs或mcs刺激的rmc膠原合成的影響的圖示(*p<0.05，**>p<0.01，****p<0.0001vs.非刺激對照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001，####p<0.0001vs.刺激對照(angll、is、pcs或mcs))；

圖9為類似物4.1和4.5對ncf生存能力影響的圖示；

圖10(a)和(b)為說明(a)個體的體增重(鼠1-4給藥化合物4.5，鼠5-8表示賦形劑對照組和(b)相對于賦形劑對照組的平均體重差別的一系列圖示；

圖11為平均組織質(zhì)量相對于用于測試化合物4.5的賦形劑對照組的圖示；

圖12為三元取代的噻吩系列的sar的圖形化表示；

圖13為顯示了選擇的化合物對p38αmapk活化(磷酸化)影響的一系列免疫印跡；

圖14為本發(fā)明某些化合物與sb203580-熒光素配體競爭性結(jié)合以鈍化p38αmapk的圖示。

發(fā)明詳述

可以斷定的是，本發(fā)明在某種程度上，發(fā)現(xiàn)了某一取代的噻吩化合物通過p38αmapk酶抑制作用在治療炎癥中顯示有用功效。

定義

在專利說明書中，術(shù)語“包括”(“comprises”、“comprising”)、“包含”(“includes”、“including”)或類似術(shù)語意在表示非排他性包含，因此一個包括一系列要素的方法或組合物不僅僅包括那些要素，但很可能包括其他未列的要素。

除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有被本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。

如本文中使用的，“有效量”指施用相關(guān)活性劑的量足以防止正在治療的癥狀的出現(xiàn)，或?qū)崿F(xiàn)癥狀惡化的停止或治療和減輕或至少降低癥狀的嚴重程度。該有效量將在被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的方式中根據(jù)患者年齡、性別、體重等變化。合適的劑量或藥物治療方案可以通過日常試驗確定。

本文中所使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”，指對于全身的或局部的給藥而言毒理學(xué)安全的鹽，如從藥學(xué)可接受的包括無機或有機堿以及無機或有機酸的無毒堿或酸制備的鹽。藥學(xué)可接受的鹽可選自包括堿和堿土、銨、鋁、鐵、胺、葡萄糖胺、氯化物、硫酸鹽、磺酸鹽、重硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、萘磺酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、苯酸鹽、對苯二酸鹽、巴莫酸鹽、哌嗪、果膠酸鹽、s-甲基蛋氨酸鹽等的組。

術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈烷基取代基，包含從，例如，1至約12個碳原子，優(yōu)選1至約9個碳原子，更優(yōu)選1至約6個碳原子，甚至更優(yōu)選從1至約4個碳原子。這些取代基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、辛基、壬基、葵基、十一烷基、十二烷基等。碳的數(shù)量與碳骨架和碳支化有關(guān)但不包括屬于任何取代基的碳原子，例如，烷氧基取代基的碳原子從主碳鏈上分支出來。

術(shù)語“烯基”指任選地取代的不飽和的直鏈的或支鏈的碳氫基團，具有2至12個碳原子，優(yōu)選2至9個碳原子，更優(yōu)選2至6個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵。在適當?shù)那闆r下，所述烯基可以具有指定數(shù)量的碳原子，例如包括具有2、3、4、5或6個直鏈或支鏈排列的碳原子的烯基的c2-c6烯基。烯基基團的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、仲丁烯基和叔丁烯基、戊烯基、己烯基、庚-1,3二烯基、己-1,3-二烯基、壬-1,3,5三烯基等。

本文中使用的術(shù)語“炔基”是指其中至少一個飽和c-c鍵被三鍵所取代的烷基基團。在具體實施方案中，炔基指包括2至12個碳原子(c2-c12炔基)的基團。更進一步的實施方案中，炔基指包括2至6個碳原子(c2-c6炔基)的基團。在特定實施方案中，炔基可以為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。

術(shù)語“烷氧羰基”指羧酸的烷基酯，其中烷基具有如上文相同的定義。例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基等。

術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選地取代的飽和單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的基團。在適當?shù)那闆r下，環(huán)烷基可具有指定數(shù)量的碳原子，如c3-c6環(huán)烷基是具有3、4、5或6個碳原子的碳環(huán)基團。非限制性例子可包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己二烯基等。

術(shù)語“芳基”指未被取代的或被取代的芳香碳環(huán)取代基，跟本領(lǐng)域通常理解的一樣。應(yīng)理解，根據(jù)休克爾規(guī)則，術(shù)語芳基適用于平面的且包括4n+2π個電子的環(huán)狀取代基。

術(shù)語“雜芳基”指包含從一個或多個(具體地1至4個)非碳原子(多個)(具體地n、o或s)或其組合的芳基基團，這種雜芳基基團任選地在一個或多個碳或氮原子(多個)上被取代。雜芳環(huán)也可與一個或多個環(huán)狀碳氫化合物、雜環(huán)、芳基或雜芳環(huán)稠合。雜芳基包括但不限于，具有一個雜原子的5元雜芳基(例如噻吩、吡咯、呋喃)；在1,2位或1,3位具有兩個雜原子的5元雜芳基(例如惡唑、吡唑、咪唑、噻唑、嘌呤)；具有三個雜原子的5元雜芳基(例如三唑、噻二唑)；具有一個雜原子的6元雜芳基(例如吡啶、喹啉、異喹啉、苯并喹啉、吖啶)；具有兩個雜原子的6元雜芳基(例如噠嗪、噌啉、酞嗪、吡嗪、嘧啶、喹唑啉)；具有三個雜原子的6元雜芳基(例如1,3,5三嗪)；以及具有四個雜原子的6元雜芳基。“取代的雜芳基”指具有一個或多個互不干擾的基團作為取代基的雜芳基。

本文中使用的與某些“r”基團特別相關(guān)的“雜環(huán)基”是指在環(huán)中具有5至7個原子的非芳香環(huán)，且這些原子中的1至4個為雜原子，所述環(huán)與第二環(huán)孤立或稠合，其中所述雜原子獨立地選自o、n和s。雜環(huán)基包括部分地或全部飽和的雜環(huán)基團。雜環(huán)基體系可以經(jīng)任何數(shù)量的碳原子或雜原子連接至另一部分，且可以是飽和的或不飽和的。雜環(huán)基的非限制性例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫化呋喃基、四氫化噻吩基、吡唑啉基、二硫雜環(huán)戊烯基(dithiolyl)、氧硫雜環(huán)戊烯基(oxathiolyl)、dioxanyl、dioxinyl、惡嗪基、azepinyl、diazepinyl、硫雜吖庚因基、氧雜環(huán)庚三烯(oxepinyl)、和thiapinyl、咪唑啉基、硫代嗎啉基等。

如前所描述的，本文使用與芳基、雜芳基和雜環(huán)基有關(guān)的“芳?；薄ⅰ半s芳?；薄ⅰ半s環(huán)?；保斶B接至羰基時，它們也連接至噻吩環(huán)。

本文使用的術(shù)語“鹵”或“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

本文使用的術(shù)語“芳烷基”指芳香基，如前文定義，經(jīng)前文定義的烷基連接至噻吩環(huán)或其他部分。

本文使用的術(shù)語“胺”指用nr10結(jié)構(gòu)表示的基團，并且包括被烷基取代的伯胺、仲胺和叔胺(即烷基胺)。這樣，r10可表示，例如兩個氫原子、兩個烷基基團、或一個氫原子和一個烷基部分。

本文使用的術(shù)語“烷酰基”或“?；笔侵竿ㄟ^從羧酸移動羥基形成的基團，其中基團的非羰基部分選自直的、支化的或環(huán)狀的烷基或低級烷基；包括甲氧基甲基的烷氧基烷基；包括芐基的芳烷基；芳氧基烷基如苯氧甲基；包括任選地被取代的苯基的芳烴基，c1-6烷基或c1-6烷氧基；以及取代的芐基。

本文中使用的關(guān)于取代基團的“取代的”指可被一個或多個部分取代的取代基團，例如，那些選自由任選地取代的c1-8烷基(例如任選地取代的c1-6烷基)；任選地取代的c1-8烷氧基(例如任選地取代的c1-6烷氧基)；任選地取代的c2-8烯基；任選地取代的c2-8炔基；任選地取代的c5-6芳基；芳氧基；任選地取代的雜芳基；任選地取代的雜環(huán)；鹵(例如cl、f、br和i)；羥基、鹵代烷基(例如cf3、2-br-乙基、ch2f、ch2cf3和cf2cf3)；胺基(例如nh2、nr10h和nr10r10)；烷基胺；芳基胺；?；货０坊?；cn；no2；n3；ch2oh；conh2；conr10r10；co2r10；ch2or10；nhcor10；nhco2r10；cf3s和cf3so2組成的組，且每個r10獨立地選自h或任選地取代的c1-6烷基。

每當結(jié)構(gòu)中的原子數(shù)量范圍被指明時(例如c1-c12、c1-c10、c1-c9、c1-c6、c1-c4或c2-c20、c2-c12、c2-c10、c2-c9、c2-c8、c2-c6、c2-c4烷基、烯基等)，可以預(yù)期落入所述確定范圍的任何子區(qū)間或單獨的數(shù)量的碳原子也可以被使用。這樣，例如，像關(guān)于本文引用的任何化學(xué)基團(例如烷基等)一樣使用的1-12個碳原子(例如c1-c12)、1-9個碳原子(例如c1-c9)、1-6個碳原子(例如c1-c6)、1-4個碳原子(例如c1-c4)、1-3個碳原子(例如c1-c3)或2-8個碳原子(例如c2-c8)范圍的敘述包含且特別地描述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，和/或12個碳原子，視情況而定，和其任何的子區(qū)間(例如1-2個碳原子、1-3個碳原子、1-4個碳原子、1-5個碳原子、1-6個碳原子、1-7個碳原子、1-8個碳原子、1-9個碳原子、1-10個碳原子、1-11個碳原子、1-12個碳原子、2-3個碳原子、2-4個碳原子、2-5個碳原子、2-6個碳原子、2-7個碳原子、2-8個碳原子、2-9個碳原子、2-10個碳原子、2-11個碳原子、2-12個碳原子、3-4個碳原子、3-5個碳原子、3-6個碳原子、3-7個碳原子、3-8個碳原子、3-9個碳原子、3-10個碳原子、3-11個碳原子、3-12個碳原子、4-5個碳原子、4-6個碳原子、4-7個碳原子、4-8個碳原子、4-9個碳原子、4-10個碳原子、4-11個碳原子、和/或4-12個碳原子等，視情況而定)。

如本文使用的，術(shù)語“主體”或“個體”或“患者”可指任何主體，具體指脊椎動物主體，且甚至更具體地指哺乳類主體，其希望得到治療。合適的脊椎動物包括但不限于靈長類、鳥類、牲畜動物(例如羊、牛、馬、驢、豬)、實驗室試驗動物(例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、倉鼠)、寵物(例如貓、狗)和圈養(yǎng)的野生動物(例如狐貍、鹿、澳洲野狗)。優(yōu)選的主體是需要治療由炎癥引起或與炎癥有關(guān)的疾病或癥狀的人類。但是，應(yīng)理解前面提及的術(shù)語不隱含癥狀必然存在。

根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供了一種式(i)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中，r1選自由氫、烷基、烯基、炔基、酰基、烷氧羰基、酸基、芳基、芳?；?、雜芳基、雜芳?；?、雜環(huán)基、雜環(huán)酰基、環(huán)烷基、o-烷基和o-芳基、o-雜芳基、胺基和酰胺基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2選自由氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、雜環(huán)基、雜芳基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；以及

r3和r4獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的。

在一個具體實施方案中，r1選自由c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c2-c12?；5-c7芳基、c5-c7芳?；5-c7雜芳基、c5-c7雜芳?；?、c5-c7雜環(huán)基、c5-c7雜環(huán)酰基和c5-c7環(huán)烷基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2選自由氫、c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c5-c7芳基和烷基-c5-c7芳基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r3選自由c5-c7雜芳基和c5-c7雜環(huán)基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的；以及

r4為取代或未被取代的c5-c7芳基或c5-c7雜芳基。

在一個實施方案中，r1選自由c2-c6炔基、c2-c6烷?；5-c6芳基、c5-c6芳?；?、c5-c6雜芳酰基、c5-c6雜環(huán)基和c5-c6雜環(huán)酰基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2為氫；

r3選自由c6氮雜芳基和c6氮雜環(huán)基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的；

r4為取代或未被取代的苯基。

在一個實施方案中，r1選自由c2-c6炔基、c2-c6烷?；?、c5-c6芳基、c5-c6芳?；?、c5-c6雜芳基、c5-c6雜芳酰基、c5-c6雜環(huán)基、c5-c6雜環(huán)酰基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2為氫；

r3選自由由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和噠嗪基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的；

r4為被取代基取代的苯基，所述取代基選自由鹵、鹵代烷基、羥基和硝基組成的組。

在一個具體實施方案中，提供了式(ii)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中r1和r2如前述實施方案中的任意一個或多個所述；het選自由c5-c7雜芳基和c5-c7雜環(huán)基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的；并且

r5、r5’、r6、r6’和r7獨立地選自由氫、鹵、鹵代烷基、羥基和硝基組成的組。

優(yōu)選地，r1選自由c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c2-c12烷酰基、c5-c7芳基、c5-c7芳?；5-c7雜芳基、c5-c7雜芳?；5-c7雜環(huán)基、c5-c7雜環(huán)?；蚦5-c7環(huán)烷基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2為氫；

het選自由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和噠嗪基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的；且

r5、r5’、r6、r6’和r7獨立地選自由氫、鹵素和鹵代烷基組成的組。

優(yōu)選地，r1選自由c2-c6炔基、c2-c6烷酰基、c5-c6芳基、c5-c6芳?；?、c5-c6雜芳基、c5-c6雜芳?；5-c6雜環(huán)基和c5-c6雜環(huán)?；M成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2為氫；

het選自由吡啶基、哌啶基和嘧啶基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的；

r5、r5’、r6、r6’為氫；且

r7選自由鹵素和鹵代烷基組成的組。

在一個實施例中，提供了式(iii)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中，r1、r2、r6、r6’和r7如前述式(i)或式(ii)實施方案中的任意一個或多個所述。

適當?shù)兀谑?iii)化合物的一個實施方案中：

r1選自由c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c2-c12烷?；5-c7芳基、c5-c7芳酰基、c5-c7雜芳基、c5-c7雜芳?；5-c7雜環(huán)基、c5-c7雜環(huán)?；蚦5-c7環(huán)烷基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2為氫；并且

r6、r6’和r7獨立地選自由氫、鹵素、鹵代烷基、羥基和硝基組成的組。

在一個實施方案中，其中，r1選自由c2-c6炔基、c2-c6烷酰基、c5-c6芳基、c5-c6芳?；5-c6雜芳基、c5-c6雜芳?；5-c6雜環(huán)基和c5-c6雜環(huán)?；M成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2為氫；

r6和r6’為氫，且

r7選自由鹵素和鹵代烷基組成的組。

其中r2為氫的式(iii)化合物已經(jīng)被證明作為p38αmapk酶抑制劑特別有效，因此有利于降低對象的炎癥。

在式(iii)化合物的一個實施方案中，該化合物為下式的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中r選自下表中所列的組：

*虛線表示形成的鍵。

在一個優(yōu)選實施方案中，提供了式(i)至式(iii)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，選自由下列組成的組：

其中：

ar1和ar2獨立地為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基，a選自氧、硫或氮，n為1或2，m為0至6，r1如式(i)至式(iii)實施方案中的任意一個所述，

r11選自由羥基、胺基、c1-c6烷基、苯基、呋喃、嗎啉、哌嗪和n-鄰苯二甲酰亞胺組成的組；

r12選自由氫、烷基苯基和羥烷基苯基組成的組，其中苯環(huán)可被r13取代；

r13，當存在時，選自由鹵、胺基、羥基、鹵代烷基、c1-c6烷基和c1-c6烷酰基組成的組，且，

每個出現(xiàn)的r14獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘、胺基和胺基烷基組成的組。

在一個實施方案中，ar1為取代的或未被取代的苯基。

在前述實施方案中的任意一個中，ar2為取代的或未被取代的吡啶基。

在前述實施方案中的任意一個中，a優(yōu)選為氧。

在前述實施方案中的任意一個中，r12優(yōu)選為氫。

在前述實施方案中的任意一個中，優(yōu)選r13不存在。

在前述實施方案中的任意一個中，每個出現(xiàn)的r14獨立地選自由氟或胺。

在前述實施方案中的任意一個中，ar1為4-氟苯基。

在前述實施方案中的任意一個中，ar2為4-吡啶基。

在前述實施方案中的任意一個中，第一方面的化合物選自由：

組成的組，或其藥學(xué)可接受的鹽。

這些化合物可通過一些列于試驗部分的路徑合成。

應(yīng)認識到，本發(fā)明的某些化合物可能具有不對稱中心，因此能以多于一種立體異構(gòu)的形式存在。本發(fā)明因此也涉及在一個或多個不對稱中心下實質(zhì)上純的同質(zhì)異構(gòu)形式的化合物，例如大于約90％ee、例如約95％ee或97％ee或大于99％ee，以及其包括外消旋結(jié)構(gòu)的混合物。這些同分異構(gòu)體可通過不對稱合成獲得，例如使用手性中間體，或通過手性拆分。在一些實例中，本發(fā)明的化合物可以幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明也涉及實質(zhì)上純的順式(z)或反式(e)形式的化合物或其混合物。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了藥學(xué)組合物，它包括有效量的第一方面化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。

合適地，該藥學(xué)組合物用于治療或預(yù)防m(xù)apk抑制，優(yōu)選p38mapk抑制，更優(yōu)選p38αmapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀。

該藥學(xué)組合物可包括多于一種的第一方面化合物。當組合物包括多于一種化合物時，則化合物可以是任何比例的。該組合物還可包括已知的共-活性物、運載劑或助劑。

第一方面的化合物以足以抑制或減輕治療對象的疾病、不適或癥狀的量存在于藥學(xué)組合物中。化合物以及包含所述化合物的藥學(xué)組合物的合適的劑型和加藥率可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。

劑型可包括片劑、分散體、懸浮體、注射劑、溶液、糖漿、糖錠、膠囊、栓劑、噴霧、皮膚貼片等。劑型也可包括專門設(shè)計或改進以控制藥學(xué)組合物的釋放的注射或移植裝置。治療劑的控制釋放可通過對治療劑例如用包括丙烯酸樹脂、蠟、較高脂肪族醇類、聚乳酸和聚乙醇酸和某些纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素的疏水性聚合物進行包衣而受影響。另外，控制釋放可通過使用其他聚合物基體、脂質(zhì)體和/或微球體而起使用。對于全身給藥而言，藥學(xué)上可接受的載體也可成為本發(fā)明組合物的一部分。

合適地，藥學(xué)組合物包括藥學(xué)上可接受的賦形劑?！八帉W(xué)上可接受的賦形劑”是指在全身給藥中可安全使用的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊物質(zhì)。取決于具體的給藥途徑，可以使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的不同的載體。這些載體或賦形劑可選自包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸鹽緩沖溶劑、乳化劑、生理鹽水和無熱原水的組。

任何合適的給藥途徑可被采用以提供給患者本發(fā)明藥學(xué)組合物。例如，可以應(yīng)用口服、直腸、腸胃外、舌下、口腔、靜脈注射、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮膚內(nèi)、皮下注射、吸入、眼內(nèi)、覆膜內(nèi)、腦室內(nèi)、經(jīng)皮膚等。

適合給藥的本發(fā)明藥學(xué)組合物可存在于分立單元中，例如藥瓶、膠囊、小袋或藥片，每個分立單元包含預(yù)定量的一種或多種本發(fā)明藥學(xué)活性化合物，以粉末或顆粒或以溶液或水液、非水液、水包油乳液或油包水乳液中的懸浮的形式。這種組合物可通過任何藥劑學(xué)方法制備但所有方法包括以下步驟：使一種或多種本發(fā)明藥學(xué)活性化合物與構(gòu)成一種或多種必需配料的載體結(jié)合。通常，所述組合物通過使本發(fā)明藥劑與液體載體或精細分開的固體載體或上述兩者均勻和充分混合，然后，如果需要的話，將產(chǎn)物制成希望的外形來制備。

本發(fā)明的第三方面存在于治療患有對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀的患者的方法，所述方法包括以下步驟：給患者施用有效量的第一方面的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，或第二方面的藥學(xué)組合物。

本發(fā)明的第四方面提供了第一方面化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，或第二方面的藥學(xué)組合物在治療對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第五方面提供了第一方面化合物，或其藥學(xué)有效的鹽在制備對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀治療藥劑中的應(yīng)用。

合適地，本發(fā)明第三、第四和第五方面的疾病、不適或癥狀對p38mapk抑制反應(yīng)。

優(yōu)選地，本發(fā)明第三、第四和第五方面的疾病、不適或癥狀對p38αmapk抑制反應(yīng)。

第三方面的方法和第四和第五方面的應(yīng)用可以為在患者中通過抑制mapk、具體地通過抑制p38mapk、更具體地通過抑制p38αmapk降低炎癥的方法，或在治療炎癥中的應(yīng)用。

本發(fā)明第三、第四、第五方面的疾病、不適或癥狀可以為下列中的一種或多種：關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾、哮喘、牛皮癬、心肌損傷、心臟重塑、腎纖維化、中風(fēng)、癌癥、阿爾茲海默癥、艾滋病、慢性阻塞性肺病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性呼吸窘迫綜合癥、冠心病、急性冠脈綜合征、重度抑郁癥、牙痛、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性疼痛和與前面提及的疾病、不適或癥狀中的任意一種或多種相關(guān)的炎癥。

優(yōu)選地，患者為家養(yǎng)的或家畜類動物或人。更優(yōu)選地，患者或主體為需要治療或減輕炎癥的人。

本發(fā)明第六方面提供了第一方面化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，的帶p38mapk酶的復(fù)合物，。

在一個實施方案中，p38mapk酶為p38αmapk酶。

下面的實驗部分詳細描述了本發(fā)明某些化合物的特性和它們對p38αmapk的鍵連。目的是說明本發(fā)明化合物的某些具體實施方案和它們的功效而非以任何方式限制本發(fā)明。

合成方法和結(jié)果

合成上可得到的3-碘噻吩3.6作為起始材料親核試劑用在金屬-鹵素交換反應(yīng)中。3-碘噻吩3.6與異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物在-78℃的四氫呋喃中處理。噻吩3.6的有機鎂鹽提供了可在很多有機金屬反應(yīng)中使用的重要中間物。

噻吩化合物4.3和4.6的合成：

有機鎂化合物與氫化肉桂醛的反應(yīng)提供了64％產(chǎn)率的羥基化類似物4.4和被還原的副產(chǎn)物4.3?；衔?.3和4.4與氟化銨的tbs去保護，如下圖中所示，給出了化合物4.5和4.6。

羥基化的類似物4.6的合成(ar¹＝4-f-ph；ar²＝pyr)。試劑和條件：(a)iprmgcl.licl，thf，-78℃，30min，氫化肉桂醛，0℃，1h，4.3：36％，4.4：64％；(b)nh4f，meoh，回流，16h，4.5：95％，4.6：99％。

化合物4.17從二-碘噻吩3.3在兩步中合成(下圖)。首先，在噻吩α位進行脫鹵反應(yīng)以避免該位置取代?；衔?.3用異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物在-78℃處理，隨后用甲醇淬滅以提供95％產(chǎn)率的單碘化化合物4.16?；衔?.16再次被金屬化，與氫化肉桂醛反應(yīng)以形成63％產(chǎn)率的羥基化類似物4.17。

類似物4.17的合成(ar¹＝4-f-ph；ar²＝pyr)。試劑和條件：(a)iprmgcl.licl，thf，-78℃，30min，95％；(b)iprmgcl.licl，thf，-78℃，30min，氫化肉桂醛，0℃，1h，63％。

為了合成3-苯基丙基噻吩4.18，進行了與3-碘噻吩中間體4.16的sonogashira交叉耦合反應(yīng)，然后進行氫化作用。3-碘噻吩4.16、3-苯基-1-丙炔和二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)催化劑在堿性條件下的反應(yīng)提供了28％產(chǎn)率的炔屬烴4.19(如下圖所示)。使用標準氫化條件進行三鍵的還原以提供定量的3-苯基丙基噻吩4.18。噻吩在α位使用硝酸銀和碘化鉀的碘化反應(yīng)形成了定量的2-碘噻吩4.20。2-碘噻吩4.20的合成允許與tbs保護的丁-3-炔-1-醇sonogashira反應(yīng)以提供58％產(chǎn)率的保護的噻吩4.2。化合物4.2與氟化銨在回流甲醇中的反應(yīng)給出了96％產(chǎn)率的最終產(chǎn)物4.1

4.1的合成(ar¹＝4-f-ph；ar²＝pyr)。試劑和條件：(a)3-苯基-1-丙炔，cui，pph3，pdcl2(pph3)2,，et3n，thf，120℃，2h，28％；(b)h2，pd/c，etoh，室溫，3d，定量；(c)agno3，l2，mecn，室溫，1.5h，定量；(d)(丁-3-炔-1-氧基)(叔丁基)二甲基硅烷3.5，cui，pph3，pdcl2(pph3)2，et3n，thf,120℃，2h，58％；(e)nh4f，meoh，回流，16h，96％。

化合物4.1和相關(guān)噻吩類似物的生物學(xué)評價

化合物4.1噻吩及其類似物的生物學(xué)研究的目的是確定對非活性和活性形式的p38αmapk的親合力和隨后的抑制活性。在體外活化作用試驗中也選擇某些化合物進行研究以確定它們是否也抑制p38αmapk的磷酸化。進行了細胞試驗中的進一步評估以確認化合物是否抑制前炎性細胞活素tnf-α和il-6的產(chǎn)生。已知這些炎癥介質(zhì)在心臟重塑和心力衰竭發(fā)展中起重要作用，因此進行了關(guān)于心肌細胞和纖維母細胞的細胞試驗以研究化合物對心肌肥厚和心肌纖維化的影響。一個重要因素是測定合成的化合物的新陳代謝和毒性特性。

4.1和中間體以及相關(guān)化合物的親合力使用熒光偏振((fp)結(jié)合測定進行確定，利用非活性非磷酸化的和活性磷酸化形式的p38αmapk。也進行了一些化合物抑制p38αmapk活性的評估(www.kinase-screen.mrc.ac.uk)，其中放射性的(³³p-標記的atp)過濾結(jié)合測定用來直接測量磷酸鹽融合。表1總結(jié)了合成的化合物對兩種形式的酶的親合力以及對p38αmapk的抑制活性。通過可與非噻吩化合物比較的方式，也對已知的抑制劑rwj67657進行生物學(xué)測試，示于表1中。

表1：n.d.不確定。對于具有ki值低于3μμ的化合物；結(jié)合測定使用非活性p38αmapk以n＝3次試驗重復(fù)三次和使用活性p38αmapk以n＝2-3次試驗重復(fù)兩次實施。ic50值通過取兩次試驗的平均值測定。

可以觀察到，噻吩化合物對酶的磷酸化形式的親合力相比于對非磷酸化形式通常強2-至4倍。一些結(jié)構(gòu)活性關(guān)系可以從這些數(shù)據(jù)中推出。對于具有ic50值4.72μμ的化合物4.6，芐羥基基團的加入導(dǎo)致一些活性的喪失。有趣的是，化合物4.17中炔屬烴取代基的移除，相比于四-取代的化合物4.6，顯著提高了活性，提供了0.26μμ的ic50值?；衔?.18能力相當，具有0.27μμ的ic50值?；衔?.19中在噻吩的3-位具有炔屬烴導(dǎo)致親合力的完全喪失，說明在此位置炔屬烴的剛性對活性是有害的。但是，在3-位移除取代基同時保留丁炔醇部分引起好的結(jié)合，化合物4.5對活性p38αmapk具有0.56μμ的ki值和適度的0.16μμ值的ic50的抑制活性?？傊瑑蓚€最好的化合物4.1和4.5的抑制活性值中的相似性說明第四取代基添加至噻吩中心對活性不是必需的。具有適當?shù)膇c50值的化合物4.17和4.18，也說明噻吩中心周圍的3個取代基對結(jié)合和抑制是優(yōu)選的。

體外活性試驗

最有效的化合物也在體外活性試驗中使用公開的方法進行了評估。該試驗使用抗panp38mapk抗體和活化的(磷酸化的)p38αmapk通過免疫印跡法進行分析。該試驗評估了化合物是否連接至非活性非磷酸化的p38α酶上并其通過上游的mkk6阻止活化。這個方案涉及用測試化合物在10和1μμ濃度預(yù)培養(yǎng)非活性非磷酸化p38αmapk30分鐘。反應(yīng)通過添加atp和mkk6被引發(fā)且進行15分鐘。乙二胺四乙酸(edta)用來停止反應(yīng)，隨后進行免疫印跡分析以定性測定p38αmapk活化(磷酸化)的抑制作用程度。圖1顯示了活化試驗的免疫印跡。發(fā)現(xiàn)所有化合物在10μμ濃度抑制了p38αmapk的磷酸化。最初的配體結(jié)合試驗顯示這些化合物微弱地連接至非活性非磷酸化形式的p38αmapk(表1)。這將說明，這些化合物在一定程度上占有引起構(gòu)像變化的非膦酸化酶的活性點上，這阻止了其活性。

細胞試驗

通過細胞因子基因表達的抑制進行試驗以測定合成的噻吩4.1和其相似物的抗炎癥效果。也進行了進一步的下游效應(yīng)研究。已知促炎性細胞因子通過刺激包括過度肥大和膠原合成(纖維化)的心臟重塑對心臟功能有不利影響。因此，合成化合物對心臟重塑的影響也被測定。

4.1和類似物的抗炎癥效果

某些化合物在細胞試驗中被測試了單核(thp-1)細胞中的tnf-α和il-6基因表達抑制，試驗結(jié)果示于圖2和3。使用公開的方法，在該方法中處理帶lps的thp-1細胞誘發(fā)了tnf-α和il-6基因表達。圖2和3包括被這兩個最有效的合成化合物，化合物4.1和三-取代的噻吩4.5，抑制的細胞因子。三-取代的噻吩4.5在1μμ和更高濃度顯示了tnf-α基因表達的抑制(圖2)。所有這些測試的類似物顯示了lps-誘發(fā)的il-6基因表達的強烈抑制，包括4.1和4.5，如圖3中所示。

對與心臟重塑相關(guān)的細胞功能的影響

新生鼠心肌肥大測試

新生鼠心肌(ncm)肥大使用或者血管緊張素ii(angll,100nm)或者tnf-α(10ng/ml)作為刺激物，根據(jù)前文關(guān)于合成的化合物的公開方案通過³h-亮氨酸融合進行測定。³h水平在閃爍液中β計數(shù)器上計數(shù)以測定³h-亮氨酸融合的水平。angll和tnf-α均是已知的p38αmapk活化劑，正與預(yù)期的，angll和tnf-α明顯刺激ncm肥大。所有測試的類似物劑量依賴地抑制angll和tnf-α刺激的ncm肥大。圖4和圖5顯示通過一些本發(fā)明的化合物的ncm肥大的抑制，包括化合物4.1和4.5。

新生鼠心肌成纖維細胞膠原合成測試

化合物對新生鼠心肌成纖維細胞(ncf)膠原合成的影響使用angll(100nm)作為刺激物，根據(jù)公開的方法通過測定³h-脯氨酸融合進行測定。³h-脯氨酸融合在與前文描述的心肌肥大試驗相同的方式中測定。angll明顯刺激ncf膠原合成?；衔?.5顯示了angll-刺激的ncf膠原合成的劑量依賴抑制(圖6)。但是，化合物4.1在1μμ濃度不抑制angll-刺激的ncf膠原合成。

在新生鼠心肌成纖維細胞中的細胞活性測試

ncf細胞活性測試使用公開方法，3-(4,5-二甲基噻唑-2基)-2,5-二苯基四唑溴(mtt)試驗進行?；衔?.1和4.5分別在10和25μμ濃度上(圖9)均顯示了良好毒性特性，對ncf細胞活性沒有影響。

對腎纖維化相關(guān)的細胞功能的影響

鼠系膜細胞膠原合成測試

化合物對鼠系膜細胞(rmc)膠原合成的影響使用angll(100nm)、尿毒癥的毒素：羥基吲哚硫酸鹽(is,10μμ)、對-甲酚硫酸鹽(pcs,100μμ)和間-甲酚硫酸鹽(mcs,100μμ)作為刺激物根據(jù)公開的方案通過測定³h-脯氨酸融合進行。³h-脯氨酸融合在與前文描述的ncf膠原合成試驗相同的方式中測定。angll、is、pcs和mcs明顯刺激rmc膠原合成?；衔?.5顯示了angll-、is-、pcs-和mcs-刺激的rmc膠原合成的劑量依賴抑制(圖8)。

化合物4.1和4.5的體外新陳代謝

化合物4.1和4.5的新陳代謝穩(wěn)定性在一個使用肝微粒的體外試驗中測試。肝微粒對肝清除率測定而言是有價值的模型因為它們包含大量藥物新陳代謝酶，如cyp450酶。進行了體外新陳代謝穩(wěn)定性研究，使用人、大鼠和小鼠肝微粒作為體外新陳代謝清除的預(yù)測。表2顯示了兩個化合物的新陳代謝穩(wěn)定性參數(shù)。從這些結(jié)果可以看出，對化合物4.1和4.5兩者而言，人、大鼠和小鼠肝微粒中的表觀化合物降解速率與中至高微粒體預(yù)測的提取率(eh)均一致?；衔?.5在所有三種肝微粒中具有較好的新陳代謝穩(wěn)定性特性?；衔镌谌烁挝⒘Ｖ芯哂锌山邮艿膬?nèi)在清除率和eh值，盡管其半衰期相對較短。

表2：人、大鼠和小鼠肝微粒中基于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)-依賴的降解特性的化合物4.1和4.5的新陳代謝穩(wěn)定性參數(shù)。^*值是一個作為濃度的近似值，該濃度僅高于分析的定量下限(llq)高至5min，降解參數(shù)僅使用最初的兩個時間點(即2和5min)估測。

急性毒性研究

進行了化合物4.5的急性毒性研究。在該毒性研究中，四只雄性斯普拉斯-杜勒鼠(sd)在兩周的周期內(nèi)通過口填喂每日兩次接受了150mg/kg的化合物4.5。對照組由接受水中1％羧甲基纖維素(cmc)的四只雄性sd組成。收集第一劑量后的1小時和12小時以及在第7和14天低谷期的血樣用于分析。然后將鼠殺死且收集器官用于分析。個體體重在第1、2、4、7、10和14天進行測量。圖7顯示了4.5的急性毒性研究的血液結(jié)果。圖10a顯示了在兩周進程中每個老鼠個體體重增加。相比于賦形劑對照組(圖10b)，平均體重沒有差別。腎、心臟和肝臟的重量與賦形劑對照組相同但觀察到脾臟的重量損失(圖11)。

全血、血紅蛋白、血細胞比容、紅細胞數(shù)、平均血紅蛋白量、平均紅細胞容積、細胞體積分布寬度、平均血紅蛋白濃度和肝功能都進行了評估。在處理的和賦形劑對照組之間沒有觀察到差別。既然肝毒性已經(jīng)導(dǎo)致很多p38αmapk抑制劑的失效，看到肝功沒有改變是有前途的。使用hplc-ms進行血樣cdco分析以測定化合物4.5在不同時間點在大鼠血漿中的濃度(表3)。每天300mg/kg化合物4.5的攝取量導(dǎo)致比酶ic50值高2至9倍的峰值血漿水平。這說明，循環(huán)中有足夠量的化合物?？傮w上，急性毒性研究的結(jié)果說明化合物4.5在大鼠中是耐受的。

表3：化合物4.5在大鼠血漿中的濃度(nm)。^*表示鼠2的濃度特性表現(xiàn)不合規(guī)則但該數(shù)據(jù)通過來自該動物的第二(副本)樣品組的分析驗證。鼠2的數(shù)據(jù)從分析中剔除。

化合物4.1和相關(guān)化合物總結(jié)

上文測試的大部分合成類似物對p38αmapk顯示了有效的抑制活性，因此，期望他們顯示抗炎特性。在體外，合成的噻吩類似物都在劑量依賴方式中顯示了抑制從lps-刺激的thp-1細胞產(chǎn)生il-6。也觀察到產(chǎn)生tnf-α的一些抑制作用。實施了其它的試驗以測定這些化合物是否影響心臟重塑。對心臟重塑、心肌肥大和心肌成纖維細胞膠原合成的兩個主要機制的研究，已經(jīng)提供了積極結(jié)果。angll和tnf-α兩者誘導(dǎo)的心肌肥大在一個劑量依賴模式中被所有合成的類似物抑制。在高濃度，這些化合物也抑制心肌成纖維細胞膠原合成。既然已知炎癥性細胞因子對心臟重塑有不利影響，p38αmapk抑制途徑對衰減與心臟疾病有關(guān)的心肌重塑是一個有效的手段。作為一個實例，化合物4.5劑量依賴地抑制了血管緊張素ii和尿毒癥毒素(is，pcs和mcs)刺激的大鼠系膜細胞膠原合成。既然已知腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、炎癥性細胞因子和尿毒癥毒素對腎纖維化有不利影響，p38αmapk抑制途徑對衰減與腎病有關(guān)的腎纖維化是一個有效手段。

進一步地，兩個最好化合物的新陳代謝穩(wěn)定性特性發(fā)現(xiàn)化合物4.1和4.5均具有高降解速率且對高微粒體-預(yù)測的提取率是適合的?；衔?.5在人、大鼠、小鼠肝微粒中比化合物4.1具有更好的新陳代謝穩(wěn)定性特性，隨后進行了急性毒性研究。該化合物在大鼠模型中耐受性好。每天300mg/kg的劑量導(dǎo)致325和1357nm之間的峰值循環(huán)濃度，這遠高于需要的抑制p38αmapk濃度，說明循環(huán)中有足夠量的化合物。

關(guān)于改進的噻吩p38αmapk抑制劑的研究

更多試驗集中于通過降低分子量和親油性來有效改進噻吩化合物的物理化學(xué)性質(zhì)。為了指導(dǎo)這更深層工作，以圍繞噻吩核心為基礎(chǔ)進行的分子建模如下所示：

一系列潛在取代基列于1bl7和2ewa晶體結(jié)構(gòu)中以預(yù)測在p38αmapk活性點中的結(jié)合構(gòu)象。結(jié)果示于下表4中。

表4：列于1bl7和2ewa晶體結(jié)構(gòu)中的設(shè)計的化合物的得分。虛線表示形成的鍵。

從表4中所列結(jié)構(gòu)的得分可以看出，最佳得分的化合物包含替代羥基的末端胺。該類似物能與周圍的asp168和asn155側(cè)鏈形成氫鍵結(jié)合作用。通常，具有不同鏈長度的炔基胺類似物在總體對接上表現(xiàn)良好。其中的羥基用哌嗪或嗎啉部分取代的類似物也排名靠前。使用從總體列舉研究的排名，該方法試圖去分析一系列具有不同鏈長度、末端氫鍵施體、α位氫鍵受體的化合物，以及那些具有增強的靈活性以提高能力同時也控制物理化學(xué)性能如親油性的化合物。

三取代的噻吩類似物的合成

鏈長度的調(diào)整和羥基的取代

為了研究具有不同鏈長度的類似物，化合物4.5的合成被簡化(下面的方案)。首先，化合物3.2使用硝酸銀和分子碘在α位的碘化反應(yīng)提供了2-碘噻吩5.1，白色粉末，產(chǎn)率74％。2-碘噻吩5.1與適當?shù)娜不嫉膕onogashira反應(yīng)使用碘化銅、三苯基膦、二(三苯基膦)二氯化鈀ii和三乙胺而提供了高產(chǎn)率的交叉耦合產(chǎn)物。丙炔醇5.2、丁炔醇4.5和戊炔醇5.3分別以76％、87％和85％的產(chǎn)率合成。從列舉研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)炔基胺能夠在一個低能量的構(gòu)象中連接到p38αmapk結(jié)構(gòu)上。因此，合成的炔基醇類似物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的炔基胺(如下面的方案中所示)。為了合成這些類似物，實施了mitsunobu反應(yīng)，其中n,n-二異丙基偶氮二羧酸酯被添加至炔基醇、鄰苯二甲酰亞胺和三苯基膦的混合物中。反應(yīng)確保鄰苯二甲酰亞胺的醇部分的取代分別以51％和93％的產(chǎn)率制備了炔丙基鄰苯二甲酰亞胺5.4和丁炔基鄰苯二甲酰亞胺5.5。用肼一水化合物裂解鄰苯二酰基分別以78％和75％的產(chǎn)率提供了胺5.6和5.7。

炔基醇4.5、5.2和5.3以及炔基胺5.6和5.7的合成。反應(yīng)試劑和條件：(a)agno3，i2，mecn，室溫，16h，74％，(b)pdcl2(pph3)2，炔基醇，pph3,cui，et3n,thf，回流，2h，5.2：76％，4.5：87％，5.3：85％；(c)鄰苯二甲酰亞胺，diad，pph3，thf，室溫，20h，5.4：51％，5.5：93％；(d)nh2nh2.h2o，meoh/etoh，5.6：65％，5.7：69％。

化合物4.5的醇基也用嗎啉取代(下面的方案)?；衔?.5用甲磺酰氯處理然后在100℃嗎啉中加熱以在32％的產(chǎn)率產(chǎn)生嗎啉類似物5.8。

類似物5.8的合成。反應(yīng)試劑和條件：(a)mscl，chcl3，0℃，1h，嗎啉，100℃，1h，32％。

炔基功能團的調(diào)整

為了確定炔屬烴功能是否為p38αmapk結(jié)合所必須的，丁炔取代基被還原以增加靈活性。丁炔取代基的還原使用碳鈀在氫氣氛中實施以提供40％產(chǎn)率的丁醇類似物5.9(下面的方案)。化合物4.5的炔屬烴也使用硫酸被水化成酮以提供高產(chǎn)率(90％)的類似物5.10。

類似物5.9和5.10的合成。反應(yīng)試劑和條件：(a)pd/c，h2，etoh，室溫，3d，40％；(b)h2so4，(ch3)2co，0℃-室溫，1.5h，71％。

羰基衍生物

羧基哌嗪類似物5.14位列歸類研究的第二十一名。為了在噻吩的α-位引入羰基，化合物3.2與正丁基鋰反應(yīng)(下面的方案)。鋰化的噻吩與氯甲酸乙酯反應(yīng)以形成55％產(chǎn)率的乙酯5.11。乙酯5.11與乙醇中氫氧化鈉水溶液的水解提供了85％產(chǎn)率的酸5.12。酸5.12使用乙二酰氯和催化量n,n-二甲基甲酰胺轉(zhuǎn)化成?；?，然后立即與1-叔丁氧羰基-哌嗪反應(yīng)以形成61％產(chǎn)率的保護的羧基哌嗪類似物5.13。在二氯甲烷中使用三氟乙酸進行叔丁氧羰基去保護提供了72％產(chǎn)率的想要的羧基哌嗪5.14。

羧基哌嗪5.14的合成。反應(yīng)試劑和條件：(a)nbuli，thf，-78℃，30min，clco2et，室溫，3h,55％；(b)naoh，etoh，h2o，50℃，2h，85％；(c)(cocl)2，dmf，dcm，室溫，2h，1-叔丁氧羰基-哌嗪，dipea，dcm，室溫，4h，61％；(d)tfa，dcm，室溫，2h，72％。

其他羰基衍生物用friedel-crafts?；磻?yīng)(下面方案)合成。?；仍诙燃淄橹杏寐然X處理，然后與化合物3.2回流。在這些反應(yīng)條件下，乙酰氯、苯甲酰氯和呋喃甲酰氯一起提供了高產(chǎn)率的想要的類似物5.15、5.16和5.17。

?；愃莆?.15-5.17的合成。反應(yīng)試劑和條件：(a)酰基氯，alcl3，dcm，回流，16h，5.15：67％，5.16：86％，5.17：85％。

芳香族取代物

呋喃類似物5.18使用試驗部分描述的suzuki耦合反應(yīng)以高產(chǎn)率(91％)合成(下面的方案)。

類似物5.18的合成。反應(yīng)試劑和條件：(a)呋喃-2-硼酸，pd(pph3)2cl2，na2co3，thf，μw，100攝氏度，90min，91％。

化合物3.2與正丁基鋰反應(yīng)，然后通過五氟吡啶以提供高產(chǎn)率(65％)的類似物5.19。在一個封閉試管中120℃進行1小時，使用n-甲基-2-吡咯烷酮作為共溶劑在氨水中很容易發(fā)生單胺化作用。這定量地生產(chǎn)了類似物5.20。四氟吡啶5.19的二胺化進行的慢得多，需要嚴苛的反應(yīng)條件，在150℃加熱反應(yīng)3天之后僅得到70％轉(zhuǎn)化率。二胺化類似物5.12以36％的產(chǎn)率被分離出來。

吡啶類似物5.19-5.21的合成。反應(yīng)試劑和條件：(a)nbuli，thf，-78℃，30min，五氟吡啶，室溫，2h，65％；(b)nh3(aq.)，nmp，5.20：120℃，1hour，定量，5.21：150℃，d，50％。

三取代噻吩化合物的生物學(xué)評估

對p38α的親合力

合成的三取代類似物在與上文討論的相同的熒光偏振結(jié)合測定中評估，親合力提供于表5中。化合物對酶的活性形式顯示強的結(jié)合，與前文的描述一致。通常，類似物越強地結(jié)合到非活性蛋白質(zhì)，它們就越強地結(jié)合到活性磷酸化的p38αmapk。圖12描述了合成的類似物的sar。當調(diào)整炔基醇取代基的鏈長度，使3、4和5碳間隔具有0.63、0.56和0.80μμ的ki值時，可以觀察到親合力中的小差別。當與雙取代的噻吩3.2比較時，在親合力上沒有明顯改進，這說明額外的炔基醇功能團在結(jié)合袋中沒有導(dǎo)致重要的相互作用。但是，當將丁炔醇4.5轉(zhuǎn)化成其中的ki值達到0.19μμ的丁炔胺5.7時，觀察到親合力的三倍增強。末端氫鍵施體的喪失降低了親合力，這被嗎啉類似物5.8(ki2.5μμ)例證。

炔屬烴功能團還原至完全飽和的丁基基團5.9提高了多于兩倍(ki0.25μμ)的親合力。另外，炔屬烴水化成酮5.10維持了ki值0.67μμ的親合力。這說明炔屬烴對p38α結(jié)合不是必需的且提高靈活性改進了親合力。只有含氫鍵施體功能團的芳香族取代物被發(fā)現(xiàn)提高了親合力。四氟吡啶類似物5.19具有0.80μμ的ki值，這通過用胺取代氟基進一步提高。單胺基吡啶類似物5.20具有0.20μμ的ki值。雙胺基吡啶類似物5.21是合成的最有效的類似物，具有0.16μμ的ki值。

表5：對非活性和活性p38αmapk親合力。n.d.沒有測定。對非活性p38αmapk具有ki＜10μμ的化合物，結(jié)合測定重復(fù)3次，n＝3次試驗。對活性p38αmapk具有ki＜1μμ的化合物，結(jié)合測定重復(fù)兩次，n＝2-3次試驗。

選擇一些化合物進行競爭試驗以證明它們與sb203580-熒光素配體競爭結(jié)合，且不是結(jié)合至變構(gòu)部位。劑量響應(yīng)曲線示于圖14中。使用不同濃度的非活性非磷酸化p38αmapk(0.03to1000nm)，能測定熒光標記配體的kd值的變化。sb203580-熒光素對非活性形式p38α酶的親合力可觀察到隨著測試的相似物濃度的增加而降低，這說明合成的相似物與熒光探測素競爭相同結(jié)合點。所有測試的化合物顯示了p38αmapk的atp袋競爭性結(jié)合。

體外活化試驗

為了測試本發(fā)明的化合物是否也抑制p38αmapk的活化，一些選擇的化合物按照公開的方法在體外活化試驗中進行了測試。如前文討論的，非活性非磷酸化的p38αmapk在添加atp和mkk6之前用測試化合物在10μμ和1μμ濃度預(yù)培養(yǎng)30分鐘。免疫印跡分析顯示了這些化合物是否能夠抑制p38α活化。圖13顯示了化合物4.5、5.9、5.10、5.16、5.20、5.21和rwj67657(1.49)的免疫印跡。試驗使用抗panp38mapk抗體和磷酸化的p38mapk通過免疫印跡法進行分析。所有測試的化合物在10μμ濃度顯示了p38αmapk活化抑制。化合物5.21顯示明顯抑制，能夠在1μμ濃度預(yù)防p38αmapk的mkk6活化。這與結(jié)合試驗數(shù)據(jù)一致，說明化合物5.21是類似物系列中最強結(jié)合劑，對非活性非磷酸化p38αmapk具有0.47μμ的ki值。

第一方面的化合物，尤其是那些在2-位(r1位)具有取代基和在3-位(r2位)具有氫的化合物，在結(jié)合至p38αmapk酶中已經(jīng)顯示是特別有效的，在它們的物理化學(xué)特性方面展示出好的“類藥”特性，這進一步在實驗部分說明。

實驗

一般試驗

所有的反應(yīng)劑從sigmaaldrich、fluka、merck、boronmolecular和matrixscientific獲取且使用時沒有進行進一步純化?？焖偕V使用scharlau硅膠60,0.06-0.20mm(70-230目astm)進行。熔點使用mettlertoledomp50熔點設(shè)備進行測定。nmr光譜記錄在300mhzbrukeravancedpx的dpx300nmr分光儀上或400mhzbrukeravanceultrashieldplusnmr分光儀上或600mhzvarianunityinova的nmr分光儀上?；瘜W(xué)位移(δ)以百萬分(ppm)記錄剩余蛋白溶劑的內(nèi)標物(¹hnmr，¹³cnmr)：cdcl3(7.26,77.16),cd3od(3.31,49.00)或d6-dmso(2.50,39.52)。多樣性以app.(表觀)、br.(寬的)、s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、p(五峰)和m(多峰)引述。耦合常數(shù)(j)以赫茲(hz)給出?？赡艿闹丿B處，非等價的¹³c尖峰通過¹³c-¹hhsqc和hmbcnmr加以標識且在被識別的重疊信號之后用(2c)指出。低分辨率質(zhì)譜(lrms)分析使用配備大氣壓強(esi/apci)離子源的質(zhì)譜儀平臺ii單四極質(zhì)譜儀進行分析。樣品管理使用masslynx版本3.5軟件的安捷倫1100系列高性能液相色譜(hplc)系統(tǒng)。高分辨率質(zhì)譜(hrms)分析在結(jié)合到使用masslynx版本4.1軟件的alliance2795分離模塊的watersmicromasslctpremierxe正交加速渡越時間(orthogonalaccelerationtime-of-flight)(tof)質(zhì)譜儀上進行。液相色譜質(zhì)譜(lcms)在安裝有6120四級桿探測器和lunac8(2)(50×4.6mm，內(nèi)直徑)5μm柱的安捷倫1200系列分離模塊上進行。樣品在0.5ml/min的流速下在緩沖液a中的在5-100％緩沖液b的漸變中運轉(zhuǎn)(緩沖液a:0.1％甲酸水溶液；緩沖液b:80％乙腈，19.9％水，0.1％甲酸)超過4分鐘，然后再在等度的100％緩沖液b中運轉(zhuǎn)3分鐘，再在100-0％的緩沖液b漸變中運轉(zhuǎn)超過3分鐘。安捷倫化學(xué)工作站軟件(版本b.04.01)管理樣品的運轉(zhuǎn)和過程。解析rp-hplc在安裝有lunac8(50×4.6mm，內(nèi)直徑)5μm柱和254nm紫外探測的watersmillenium2690上獲得。樣品在1.0ml/min的流速下在緩沖液a中的在20-100％緩沖液b的漸變中運轉(zhuǎn)(緩沖液a:0.1％三氟乙酸水溶液；緩沖液b:80％乙腈，19.9％水，0.1％三氟乙酸)超過10分鐘，然后再在等度的100％緩沖液b中運轉(zhuǎn)1分鐘，再在100-20％的緩沖液b漸變中運轉(zhuǎn)超過1分鐘，接著在等度的20％緩沖液b中運轉(zhuǎn)10分鐘。empowerpro管理樣品的運轉(zhuǎn)和過程。使用biotageinitiator微波反應(yīng)器根據(jù)制造說明書進行微波分析。

4-(2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.2)

向二甲基甲酰胺(160ml)中的2,3-二溴噻吩(2.38ml，20.7mmol)溶液中添加4-氟苯硼酸(2.89g，20.7mmol)、一水合碳酸鈉(12.3g，99.2mmol)和水(40ml)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢15分鐘。添加二(三苯基膦)氯化鈀ii(0.725g，1.03mmol)，反應(yīng)混合物在70℃加熱3小時。添加吡啶-4-硼酸(3.81g，31.0mmol)和二(三苯基膦)氯化鈀ii(0.725g,1.03mmol)，反應(yīng)混合物在120℃加熱16小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)過二氧化硅塞且用乙酸乙酯(160ml)洗滌。有機層用水洗滌(5×100ml)，然后用鹽水洗滌(50ml)、在硫酸鎂上干燥，過濾。蒸發(fā)有機層，二甲基甲酰胺通過與甲苯的共沸混合物被移除以提供黃色油。產(chǎn)物使用梯度洗脫劑(0-50％乙酸乙酯/石油精)通過柱色譜法純化以提供淡黃色固體。在二乙醚中的再結(jié)晶給出了白色粉末形式的噻吩3.2(3.81g，71％)。3.2：c15h10fns(mr＝255.31)；mp95.8-97.6℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.51(br.app.d,j＝5.6hz,2h),7.37(d,j＝5.2hz,1h),7.28-7.23(m,2h),7.18(d,j＝5.3hz,1h),7.16-7.15(m,2h),7.04-6.98(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.3(d,¹jcf＝248.5hz),149.8,143.6,139.7,135.1,130.9(d,³jcf＝8.1hz),129.33(d,⁴jcf＝3.4hz),129.27,125.0,123.4,115.6(d,2jcf＝21.7hz)；(m+h)⁺計算值256.0591的c15h11fns的esi-hrms-tof發(fā)現(xiàn)為256.0589；esi-lcmsrt＝4.9min,256.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.5min,99％。

4-(2-(4-氟苯基)-4,5-二碘噻吩-3-基)吡啶(3.3)

向乙酸(18ml)中的化合物3.2(0.861g，3.37mmol)溶液中添加醋酸汞(3.23g，10.1mmol)。溶液在70℃加熱16小時。同時，在單獨分開的圓底燒瓶中，碘(5.14g，20.2mmol)和碘化鉀(3.36g,20.2mmol)在水中(38ml)溶解超過16小時。16小時之后，乙酸混合物在真空中濃縮，倒入冰/水(100ml)中。所得的白色沉淀物用水然后用二乙醚過濾和洗滌以提供白色粉末形式的醋酸汞中間體。該中間體添加至三碘化鉀溶液中。添加四氫呋喃(1ml)以打破表面張力，混合物在室溫攪拌16小時。添加飽和硫代硫酸鈉(100ml)，所得的黃色固體用水(50ml)過濾和洗滌。固體溶解于四氫呋喃/乙酸乙酯(100ml)中，用飽和硫代硫酸鈉進一步洗滌(3×50ml)。有機萃取物在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮以提供噻吩3.3。從四氫呋喃/乙醇(1:1)中的再結(jié)晶提供了黃色晶體形式的化合物3.3(1.39g，81％)。3.3：c15h8fi2ns(mr＝507.10)；mp212.8℃(分解)；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.59-8.58(m,2h),7.20-7.12(m,6h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)162.0(d,¹jcf＝247.0hz),149.7,145.1,145.0,140.1,130.9(d,³jcf＝8.5hz),128.4(d,⁴jcf＝3.2hz),125.5,115.8(d,²jcf＝21.9hz),101.8,87.6；esi-hrms-tof計算c15h9fi2ns⁺(m+h)⁺為507.8524，發(fā)現(xiàn)為507.8521；esi-lcmsrt＝6.4min,507.9(m+h)⁺；rp-hplcrt＝8.4min,>99％。

(丁-3-炔-1-烷氧)(叔丁基二甲基硅烷)(3.5)

化合物3.5使用與nadeau等人相似的工藝合成。向二氯甲烷(60ml)中的3-丁炔-1-醇(3.00g,42.8mmol)溶液中加入咪唑(7.28g，107mmol)并冷卻至5℃。添加叔丁基二甲基氯硅烷(6.45g,42.8mmol)，反應(yīng)混合物在25℃攪拌16小時。添加二氯甲烷(100ml)，混合物用水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機層在硫酸鎂干燥，在真空中過濾和濃縮以得到無色油狀的化合物3.5(7.73g，98％)。3.5：c10h20osi(mr＝184.35)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)3.74(t,j＝7.1hz,2h),2.40(td,j＝7.1,2.7hz,2h),1.95(t,j＝2.7hz,1h),0.90(s,9h),0.07(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)81.6,69.4,61.9,26.0,23.0,18.4,-5.2。在esi-ms中不電離。值得注意的是¹hnmr與文獻數(shù)據(jù)一致。

4-(5-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-烷基)-2-(4-氟苯基)-4-碘噻吩-3-基)吡啶(3.6)

negishi耦合：在0℃，向四氫呋喃(15ml)中的炔屬烴3.5(2.06ml,9.97mmol)溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.2m,8.3ml,10mmol)。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。添加氯化鋅(1.63g,12.0mmol)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在15分鐘升溫至室溫，在這個時間內(nèi)鋅已經(jīng)溶解。同時，化合物3.3(1.23g，2.43mmol)溶解于四氫呋喃(18ml)中，并將氮氣充溢溶液30分鐘。金屬化的炔屬烴溶液逐滴添加至噻吩溶液，然后添加四-順式(三苯基膦)鈀(0)(0.283g，0.245mmol)。混合物在25℃攪拌70小時。添加飽和氯化胺(7.5ml)，混合物攪拌15分鐘。添加乙酸乙酯(150ml)，混合物用飽和碳酸鈉(3×40ml)和鹽水(3×40ml)洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和干燥。產(chǎn)物使用梯度洗脫劑(0-50％乙酸乙酯/石油精)通過柱色譜純化，以得到淡黃色固體形式的噻吩3.6(1.27g，94％)。

sonogashira耦合：向四氫呋喃(13ml)中的化合物3.3(1.30g,2.56mmol)的溶液中添加炔屬烴3.5(800μl，3.88mmol)、三苯基膦(0.010g,0.038mmol)、碘化銅(i)(0.027g,0.142mmol)和二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(0.093g,0.132mmol)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢15分鐘，在120℃加熱2小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。所得的油使用梯度洗脫劑(0-50％乙酸乙酯/石油精)通過柱色譜純化以得到白色固體狀化合物3.6。用石油精磨碎得到了白色粉末狀的化合物3.6(1.19g,82％)。3.6：c25h27finossi(mr＝563.54)；mp96.6-97.7℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.60(br.app.d,j＝4.8hz,2h,h2,h6),7.13-7.11(m,2h),7.10-7.05(m,2h),6.94-6.89(m,2h),3.87(t,j＝6.9hz,2h),2.73(t,j＝6.9hz,2h),0.92(s,9h,,0.11(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.8(d,¹jcf＝249.8hz),150.1,144.9,140.1,138.3,130.9(d,³jcf＝8.3hz),128.6(d,⁴jcf＝3.4hz),125.7,115.9(d,²jcf＝21.9hz),96.9,91.8,75.7,61.6,26.1,24.5,18.5,-5.1；c25h28finossi⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為564.0684，發(fā)現(xiàn)為564.0701；esi-lcmsrt＝7.8min,564.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.9min,97％。

suzuki耦合的通用方法

在一個2-5ml的微波瓶中向四氫呋喃(3ml)中的噻吩化合物3.6(100mg,1.0當量)的溶液中添加硼酸/頻哪醇酯(3.0當量)和碳酸鈉(1m,1ml)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢15分鐘。添加二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(0.10當量)，蓋住瓶子，混合物在微波中100℃加熱90分鐘?；旌衔镉枚颐演腿∏以谡婵罩袧饪s。產(chǎn)物通過柱色譜純化。

甲基2-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸鹽(3.7)

化合物3.7使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(67mg,0.12mmol)和2-(甲酯基)苯基硼酸(65mg,0.36mmol)合成。反應(yīng)時間和溫度改變至在微波中100℃加熱1小時，然后在110℃再加熱一個小時。使用梯度柱色譜(0-50％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色油狀化合物3.7(14mg,21％)。3.7:c33h34fno3ssi(mr＝571.78)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.31(br.app.d,j＝4.7hz,2h),7.84-7.82(m,1h),7.39(app.td,j＝7.5,1.6hz,1h),7.34(app.td,j＝7.6,1.5hz,1h),7.19-7.14(m,2h),7.10-7.08(m,1h),6.97-6.91(m,2h),6.83-6.81(m,2h),3.69(s,3h),3.62(app.td,j＝7.3,3.9hz,2h),2.49(t,j＝7.2hz,2h),0.87(s,9h),0.03(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)167.4,162.6(d,¹jcf＝248.9hz),149.6,145.5,143.9,139.1,136.3,134.9,132.0,131.6,131.4,131.3(d,³jcf＝8.2hz),130.2,129.3(d,⁴jcf＝3.4hz),127.9,125.5,120.1,115.8(d,²jcf＝21.7hz),94.7,73.8,61.6,52.3,26.0,24.2,18.4,-5.2；c33h35fno3ssi⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為572.2086，發(fā)現(xiàn)為572.2111；esi-lcmsrt＝7.4min,572.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝11.1min,95％。

甲基3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸酯(3.8)

化合物3.8使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(250mg,0.444mmol)和3-(甲酯基)苯基硼酸(240mg,1.33mmol)合成。使用梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色固體化合物3.8(226mg,89％)。3.8:c33h34fno3ssi(mr＝571.78)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.38-8.36(m,2h),7.96-7.95(m,1h),7.94-7.91(m,1h),7.29(app.td,j＝7.7,0.5hz,1h),7.23-7.21(m,1h),7.15-7.10(m,2h),6.98-6.92(m,2h),6.83-6.82(m,2h),3.87(s,3h),3.70(t,j＝7.1hz,2h),2.56(t,j＝7.1hz,2h),0.87(s,9h),0.04(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)166.7,162.7(d,¹jcf＝249.3hz),149.7,144.1,143.8,139.9,135.1,134.7,134.3,131.4,131.2(d,³jcf＝8.2hz),130.1,129.0(d,⁴jcf＝3.4hz),128.7,128.1,125.7,121.1,115.9(d,²jcf＝21.8hz),94.9,74.0,61.6,52.2,25.9,24.3,18.3,-5.2；c33h35fno3ssi⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為572.2086，發(fā)現(xiàn)為572.2103；esi-lcmsrt＝7.6min,572.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.9min,95％。

甲基4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸酯(3.9)

化合物3.9使用suzuki耦合的常用方法從噻吩3.6(295mg,0.523mmol)和4-(甲酯基)苯基硼酸(290mg,1.61mmol)合成。使用梯度柱色譜(0-50％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色固體化合物3.9(299mg，定量)。3.9：c33h34fno3ssi(mr＝571.78)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.38(br.app.d,j＝4.8hz,2h),7.94-7.91(m,2h),7.23-7.20(m,2h),7.15-7.10(m,2h),7.00-6.93(m,2h),6.85-6.83(m,2h),3.91(s,3h),3.71(t,j＝6.9hz,2h),2.57(t,j＝6.9hz,2h),0.88(s,9h),0.05(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)166.9,162.8(d,¹jcf＝249.4hz),149.8,144.1,143.7,140.2,139.6,134.7,131.3(d,³jcf＝8.2hz),130.1,129.4,129.2,129.0(d,⁴jcf＝3.5hz),125.7,121.4,116.0(d,²jcf＝21.8hz),95.2,73.9,61.6,52.2,26.0,24.4,18.4,-5.2；esi-lrms572.5(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.1min,95％。

(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)甲醇(3.10)

化合物3.10使用suzuki耦合的常用方法從噻吩3.6(200mg,0.355mmol)和3-(羥甲基)苯基硼酸(162mg,1.06mmol)合成。使用梯度柱色譜(10-50％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色固體化合物3.10(160mg,83％)。3.10:c32h34fno2ssi(mr＝543.77)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.36-8.35(m,2h),7.26-7.19(m,3h),7.15-7.10(m,2h),7.02(app.dt,j＝7.0,1.8hz,1h),6.98-6.92(m,2h),6.84-6.82(m,2h),4.58(s,2h),3.73(t,j＝6.9hz,2h),2.57(t,j＝6.9hz,2h),0.88(s,9h),0.06(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.6(d,¹jcf＝248.6hz),149.4,145.1,144.3,141.3,139.8,134.9,134.7,131.3(d,³jcf＝7.8hz),129.1,128.7,128.1,126.1,125.8,120.6,115.8(d,²jcf＝21.8hz),94.4,74.3,64.8,61.6,26.0,24.3,18.4,-5.2；c32h35fno2ssi⁺(m+h⁾⁺的esi-hrms-tof計算值為544.2136，發(fā)現(xiàn)為544.2153；esi-lcmsrt＝6.9min,544.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.6min,98％。

4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-)-4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧)甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.11)

化合物3.11使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(110mg，0.195mmol)和(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧)甲基)苯基)硼酸(160mg,0.601mmol)合成。使用梯度柱色譜(0-40％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色固體化合物3.11(113mg,88％)。3.11：c38h48fno2ssi2(mr＝658.04)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.36-8.35(m,2h),7.19(br.app.d,j＝8.5hz,2h),7.15-7.08(m,4h),6.97-6.91(m,2h),6.82-6.81(m,2h),4.72(s,2h),3.72(t,j＝7.0hz,2h),2.57(t,j＝7.0hz,2h),0.94(s,9h),0.90(s,9h),0.09(s,6h),0.06(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.7(d,¹jcf＝249.0hz),149.8,145.2,144.1,140.8,139.7,135.0,133.4,131.3(d,³jcf＝8.2hz),130.0,129.3(d,⁴jcf＝3.4hz),125.8,125.7,120.5,115.8(d,²jcf＝21.7hz),94.3,74.4,64.9,61.7,26.1,26.0,24.4,18.6,18.5,-5.08,-5.13；esi-lrms658.5(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝10.2min,658.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝14.1min,99％。

4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酰胺(3.12)

化合物3.12使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(87mg，0.15mmol)和4-胺甲?；交鹚?76mg，0.46mmol)合成。使用梯度柱色譜(50-100％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色固體化合物3.12(69mg，80％)。3.12：c32h33fn2o2ssi(mr＝556.77)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)8.39-8.37(br.app.d,j＝4.2hz,2h),7.69(app.d,j＝7.7hz,2h),7.23(app.d,j＝7.7hz,2h),7.14-7.10(m,2h),6.98-6.93(m,2h),6.81(br.app.d,j＝4.4hz,2h),6.04(br.s,1h),5.70(br.s,1h),3.72(t,j＝6.7hz,2h),2.57(t,j＝6.7hz,2h),0.89(s,9h),0.06(s,6h)；¹³cnmr(76mhz,cdcl3)δ(ppm)169.1,162.7(d,¹jcf＝249.5hz),149.9,143.9,143.7,140.2,138.7,134.7,132.3,131.3(d,³jcf＝8.1hz),130.4,128.9(d,⁴jcf＝3.2hz),127.2,125.7,121.4,116.0(d,²jcfjcf＝21.8hz),95.2,73.9,61.6,26.0,24.4,18.5,-5.1；esi-lrms557.1(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝9.2min,557.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.8min,83％。

3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯胺(3.13)

化合物3.13使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(598mg，1.06mmol)和3-胺基苯硼酸(430mg,3.14mmol)合成。純化在乙酸乙酯中使用柱色譜進行提供黃色固體化合物3.13(403mg,72％)。3.13：c31h33fn2ossi(mr＝528.76)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.37-8.36(m,2h),7.14-7.09(m,2h),7.00(app.t,j＝7.8hz,1h),6.97-6.91(m,2h),6.85-6.83(m,2h),6.56(ddd,j＝8.0,2.4,1.0hz,1h),6.50-6.49(m,1h),6.48-6.45(m,1h),3.74(t,j＝7.0hz,2h),3.56(br.s,2h),2.58(t,j＝7.0hz,2h),0.90(s,9h),0.07(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.6(d,¹jcf＝248.9hz),149.6,146.1,145.5,144.0,139.6,135.8,134.9,131.3(d,³jcf＝8.2hz),129.3(d,⁴jcf＝3.4hz),128.9,125.7,120.6,120.3,116.8,115.8(d,²jcf＝21.7hz),114.4,94.3,74.4,61.7,26.0,24.4,18.4,-5.1；esi-lrms529.3(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝9.1min,529.3(m+h)⁺。

4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯胺(3.14)

化合物3.14使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(335mg,0.594mmol)和4-胺基苯硼酸頻那醇酯(392mg，1.79mmol)合成。使用梯度柱色譜(50-100％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到淺褐色固體化合物3.14(124mg,39％)。3.14:c31h33fn2ossi(mr＝528.76)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.37-8.36(m,2h),7.13-7.08(m,2h),6.95-6.89(m,4h),6.85-6.83(m,2h),6.54-6.51(m,2h),3.74(t,j＝7.0hz,2h),3.70(br.s,2h),2.58(t,j＝7.0hz,2h),0.90(s,9h),0.07(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.6(d,¹jcf＝248.7hz),149.6,145.8,145.5,144.4,139.5,134.9,131.3(d,³jcf＝8.2hz),131.1,129.4(d,⁴jcf＝3.4hz),125.9,124.8,119.4,115.8(d,²jcf＝21.7hz),114.6,93.9,74.7,61.8,26.0,24.4,18.4,-5.1；esi-lrms529.4(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝6.4min,529.2(m+h)⁺。

n-(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.15)

向吡啶(2ml)中的噻吩3.13(82mg,0.16mmol)溶液中添加乙酸酐(0.41ml,4.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。添加水，沉淀物用水過濾和洗滌。粗產(chǎn)物在真空下干燥以得到淺黃色粉末狀化合物4.15(73mg,82％)。3.15:c33h35fn2o2ssi(mr＝570.80)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)8.38-8.36(m,2h),7.51-7.49(m,1h),7.26-7.05(m,5h),6.98-6.90(m,2h),6.87-6.81(m,3h),3.73(t,j＝6.8hz,2h),2.58(t,j＝6.6hz,2h),2.13(s,3h),0.89(s,9h),0.07(s,6h)；¹³cnmr(76mhz,cdcl3)δ(ppm)168.5,162.6(d,¹jcf＝249.6hz),149.5,144.7,144.0,139.8,138.0,135.5,134.6,131.3(d,³jcf＝7.9hz),129.1,128.6,125.9,125.8,12.2,120.8,119.0,115.8(d,²jcf＝21.8hz),94.6,74.2,61.6,26.0,24.6,24.3,18.4,-5.1；esi-lrms572.0(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝7.0min,571.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝9.5min,93％。

n-(4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.16)

化合物3.16使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(100mg,0.177mmol)和4-乙酰胺基苯硼酸頻哪醇酯(140mg,0.536mmol)合成。在5％甲醇/二氯甲烷中使用柱色譜進行純化得到黃色固體化合物3.16(90mg,89％)。3.16：c33h35fn2o2ssi(mr＝570.79)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.35(app.d,j＝5.7hz,2h),8.06(br.s,1h),7.40(app.d,j＝8.5hz,2h),7.14-7.09(m,2h),7.06(app.d,j＝8.5hz,2h),6.96-6.91(m,2h),6.83-6.82(m,2h),3.72(t,j＝6.9hz,2h),2.57(t,j＝6.9hz,2h),2.15(s,3h),0.89(s,9h),0.06(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)168.6,162.6(d,¹jcf＝249.1hz),149.6,144.6,144.5,139.8,137.7,134.7,131.3(d,³jcf＝8.2hz),130.7,130.4,129.2(d,⁴jcf＝3.4hz),125.9,120.4,119.0,115.9(d,²jcf＝21.8hz),94.6,74.2,61.7,26.0,24.7,24.4,18.4,-5.1；esi-lrms571.5(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝7.1min,571.3(m+h)⁺；rp-hplc9.4min,95％。

n-(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)苯甲酰胺(3.17)

向乙酸乙酯(3ml)中的噻吩3.13(100mg,0.189mmol)溶液中添加三乙胺(28μl,0.20mmol)。在0℃添加苯甲酰氯(23μl，0.20mmol)至反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。添加乙酸乙酯(20ml)，有機萃取物用水(3×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。從甲醇中的再結(jié)晶得到了淺粉色晶體化合物3.17(105mg,88％)。3.17:c38h37fn2o2ssi(mr＝632.87)；mp195.3-196.8℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.39-8.37(m,2h),7.84-7.81(m,2h),7.67(br.s,1h),7.61-7.44(m,5h),7.26-7.22(m,1h),7.16-7.11(m,2h),7.00-6.93(m,2h),6.89-6.86(m,3h),3.73(t,j＝7.0hz,2h),2.59(t,j＝7.0hz,2h),0.87(s,9h),0.04(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)165.8,162.6(d,¹jcf＝249.0hz),149.7,144.7,143.9,139.7,138.0,135.8,135.1,134.8,131.9,13.3(d,³jcf＝8.2hz),129.2(d,⁴jcf＝3.4hz),128.8,128.7,127.2,126.3,125.7,121.7,120.9,119.4,115.8(d,²jcf＝21.8hz),94.7,74.2,61.7,26.0,24.4,18.4,-5.2；c38h38fn2o2ssi⁺(m+h⁾⁺的esi-hrms-tof計算值為633.2402，發(fā)現(xiàn)為633.2404；esi-lcmsrt＝7.2min,633.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.8min,98％。

n-(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)間苯酰胺(3.18)

向乙酸乙酯(6ml)中的噻吩3.14(150mg,0.284mmol)溶液中添加三乙胺(42μl,0.30mmol)。在0℃添加苯甲酰氯(35μl，0.30mmol)至反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。添加乙酸乙酯(30ml)，有機萃取物用水(3×15ml)、鹽水(15ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。從甲醇/水(9:1)中的再結(jié)晶得到了黃色晶體化合物3.18(162mg,90％)，3.18:c38h37fn2o2ssi(mr＝632.87)；mp168.9-169.6℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.40-8.38(m,2h),7.87-7.84(m,2h),7.76(br.s,1h),7.59-7.48(m,5h),7.17-7.10(m,4h),6.98-6.92(m,2h),6.86-6.85(m,2h),3.74(t,j＝7.0hz,2h),2.59(t,j＝7.0hz,2h),0.90(s,9h),0.07(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)166.0,162.6(d,¹jcf＝249.1hz),149.7,144.6,144.1,139.8,137.6,135.1,134.8,13.9,131.3(d,³jcf＝8.2hz),130.8,129.2(d,⁴jcf＝3.3hz),128.8,127.2,125.8,120.5,119.5,115.8(d,²jcf＝21.8hz),94.6,74.3,61.7,26.0,24.4,18.4,-5.1；c38h38fn2o2ssi⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為633.2402，發(fā)現(xiàn)為633.2409；esi-lcmsrt＝7.2min,633.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝12.1min,97％。

n-(4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)4-甲苯磺酰胺(3.19)

向二氯甲烷(5ml)中的噻吩3.14(100mg,0.189mmol)溶液中添加吡啶(137μl,1.70mmol)和對甲苯磺酰氯(59mg,0.31mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌20小時。添加鹽酸水溶液(2.7m,20ml)?；衔镉枚燃淄?3×20ml)萃取。有機部分在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。通過梯度柱色譜(0-50％乙酸乙酯/石油精)的純化得到了淺褐色噻吩3.19(119mg,92％)。3.19:c38h39fn2o3s2si(mr＝682.94)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)8.33(app.d,j＝4.0hz,2h),7.64(app.d,j＝7.5hz,2h),7.59(br.s,1h),7.24(app.d,j＝7.8hz,2h),7.12-7.08(m,2h),7.00-6.92(m,6h),6.76(app.d,j＝4.4hz,2h),3.72(t,j＝6.7hz,2h),2.56(t,j＝6.6hz,2h),2.41(s,3h),0.90(s,9h),0.07(s,6h)；¹³cnmr(76mhz,cdcl3)δ(ppm)162.7(d,¹jcf＝249.2hz),149.5,144.2,144.1,144.0,140.0,136.4,136.2,134.6,131.5,131.3(d,³jcf＝8.1hz),131.1,129.7,129.0(d,⁴jcf＝2.8hz),127.4,125.8,120.7,120.6,115.9(d,²jcf＝21.7hz),94.6,74.1,61.6,26.0,24.4,21.7,18.4,-5.1；esi-lcmsrt＝7.3min,683.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝9.9min,95％。

3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基))苯甲腈(3.20)

化合物3.20使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(154mg,0.273mmol)和3-對腈基苯硼酸(119mg,0.810mmol)合成。使用梯度柱色譜(10-50％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色固體噻吩3.20(130mg,88％)。3.20：c32h31fn2ossi(mr＝538.76)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)8.42-8.40(m,2h),7.60(br.s,1h),7.58-7.52(m,1h),7.32(app.t,j＝7.7hz,1h),7.26-7.21(m,1h),7.15-7.10(m,2h),6.99-6.94(m,2h),6.82-6.80(m,2h),3.73(t,j＝6.7hz,2h),2.59(t,j＝6.8hz,2h),0.88(s,9h),0.06(s,6h)；¹³cnmr(76mhz,cdcl3)δ(ppm)162.8(d,¹jcf＝249.6hz),150.0,143.3,142.5,140.4,136.2,134.4,133.6,131.3(d,³jcf＝8.4hz),131.2,129.0,128.7(d,⁴jcf＝3.1hz),125.6,121.8,118.6,116.0(d,²jcf＝21.8hz),112.4,95.7,73.6,61.5,26.0,24.3,18.4,-5.2；esi-lrms538.9(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝7.7min,539.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝9.9min,95％。

4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-2-(4-氟苯基)-4-(間-甲苯基)-噻吩-3-基)吡啶(3.21)

化合物3.21使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(158mg,0.280mmol)和3-甲基苯硼酸(114mg,0.838mmol)合成。使用梯度柱色譜(0-40％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到黃色固體化合物3.21(144mg,97％)。3.21：c32h34fnossi(mr＝527.77)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)8.38-8.36(m,2h),7.17-7.02(m,4h),6.99-6.87(m,4h),6.84-6.82(m,2h),3.73(t,j＝7.1hz,2h),2.58(t,j＝7.1hz,2h),2.24(s,3h),0.90(s,9h),0.07(s,6h)；¹³cnmr(76mhz,cdcl3)δ(ppm)162.6(d,¹jcf＝248.9hz),149.7,145.4,144.1,139.6,137.4,134.9,134.6,131.3(d,³jcf＝8.1hz),130.8,129.3(d,⁴jcf＝3.1hz),128.3,127.9,127.1,125.7,120.3,115.8(d,²jcf＝21.7hz),94.1,74.4,61.7,26.0,24.4,21.4,18.4,-5.2；esi-lcmsrt＝7.6min,528.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.4min,90％。

4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-n,n-二甲基苯胺(3.22)

化合物3.22使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(158mg,0.280mmol)和4-(二甲氨基)苯硼酸(139mg,0.841mmol)合成。使用梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行純化得到黃色固體化合物3.22(130mg,83％)。3.22:c33h37fn2ossi(mr＝556.81)；¹hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.40-8.38(m,2h),7.22-7.12(m,4h),6.95-6.93(m,4h),6.57(d,j＝8.9hz,2h),3.70(t,j＝6.4hz,2h),2.87(s,6h),2.58(t,j＝6.4hz,2h),0.87(s,9h),0.05(s,6h)；esi-lrms557.7(m+h)⁺。

4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-2,4-二(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.23)

化合物3.23使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(151mg,0.268mmol)和4-氟苯硼酸(112mg,0.804mmol)合成。使用梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行純化得到黃色固體化合物3.23(123mg,86％)。3.23：c31h31f2nossi(mr＝531.73)；¹hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.40-8.38(m,2h),7.25-7.07(m,8h),6.96-6.94(m,2h),3.67(t,j＝6.3hz,2h),2.58(t,j＝6.3hz,2h),0.85(s,9h),0.02(s,6h)；esi-lrms532.1(m+h)⁺。

4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.24)

化合物3.24使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(135mg,0.240mmol)和對氯苯硼酸(112mg,0.719mmol)合成。使用梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行純化得到黃色固體化合物3.24(80mg,61％)。3.24:c31h31clfnossi(mr＝548.19)；¹hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.41-8.39(m,2h),7.34(d,j＝8.5hz,2h),7.25-7.14(m,6h),6.97-6.95(m,2h),3.67(t,j＝6.2hz,2h),2.59(t,j＝6.2hz,2h),0.84(s,9h),0.02(s,6h)；esi-lrms548.0(m+h)⁺。

4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-2-(4-氟苯基)-4-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.25)

化合物3.25使用suzuki耦合的常用方法從噻吩3.6(125mg,0.222mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(126mg,0.665mmol)合成。使用梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行純化得到黃色固體化合物3.25(90mg,70％)。3.25：c32h31f4nossi(mr＝581.74)；¹hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.41-8.39(m,2h),7.65(d,j＝8.2hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.26-7.15(m,4h),6.99-6.97(m,2h),3.65(t,j＝6.2hz,2h),2.59(t,j＝6.2hz,2h),0.82(s,9h),-0.01(s,6h)；esi-lrms582.0(m+h)⁺。

1-(4-(2-(4-(叔丁基二甲基氯硅氧)丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酮(3.26)

化合物3.26使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(142mg,0.252mmol)和4-乙?；脚鹚?124mg,0.756mmol)合成。使用梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行純化得到黃色固體化合物3.26(63mg,45％)。3.26:c33h34fno2ssi(mr＝555.78)；¹hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.39(br.app.d,j＝4.6hz,2h),7.85(app.d,j＝7.8hz,2h),7.29-7.15(m,6h),6.98-6.96(m,2h),3.66(t,j＝6.1hz,2h),2.58(t,j＝6.3hz,2h),2.54(s,3h),0.83(s,9h),0.01(s,6h)；esi-lrms556.3(m+h)⁺。

(4-(2-(4-(叔丁基二甲基氯硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酚(3.27)

化合物3.27使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.6(101mg,0.179mmol)和4-羥基苯硼酸(76mg,0.55mmol)合成。使用梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/石油精)進行純化得到白色固體噻吩3.27(67mg,71％)。3.27:c31h32fno2ssi(mr＝529.75)；¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)9.90(br.s,1h),8.36-8.34(m,2h),7.16-7.10(m,2h),6.99-6.89(m,6h),6.65-6.61(m,2h),3.75(t,j＝7.0hz,2h),2.60(t,j＝7.0hz,2h),0.90(s,9h),0.08(s,6h)；¹³cnmr(76mhz,d6-dmso)δ(ppm)161.9(d,¹jcf＝246.1hz),156.9,149.5,145.2,143.3,138.5,135.4,131.3(d,³jcf＝8.3hz),130.8,128.9(d,⁴jcf＝2.7hz),125.5,124.7,118.3,115.8(d,²jcf＝21.8hz),114.8,94.9,74.0,61.1,25.8,23.6,18.0,-5.3；esi-lrms530.0(m+h)⁺；esi-lcmsr,＝7.1min,530.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝9.5min,95％。

甲基2-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸鹽(3.28)

化合物3.28使用suzuki耦合的通用方法從噻吩3.55(50mg,0.11mmol)和2-(甲酯基)苯硼酸(65mg，0.36mmol)合成。在微波中100℃加熱90分鐘后，反應(yīng)沒有徹底完成。因此，反應(yīng)在120℃微波中再加熱一個小時。使用梯度柱色譜(0-6％甲醇/氯仿)進行純化，然后進行制備型高效液相色譜，得到黃色油狀化合物3.28(13mg,26％)。3.28:c27h20fno3s(mr＝457.52)；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)8.24(br.app.d,j＝4.7hz,2h),7.84-7.81(m,1h),7.47(app.td,j＝7.5,1.5hz,1h),7.41(app.td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.27-7.22(m,2h),7.17-7.14(m,1h),7.08-7.02(m,2h),6.97-6.95(m,2h),3.70(s,3h),3.55(td,j＝6.9,1.6hz,2h),2.49(t,j＝6.9hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,cd3od)δ169.1,164.1(d,¹jcf＝247.8hz),149.7,146.7,146.2,140.6,137.2,136.1,133.2,132.9,132.8,132.6(d,³jcf＝8.4hz),131.1,130.5(d,⁴jcf＝3.5hz),129.2,127.3,121.4,116.7(d,²jcf＝22.1hz),95.7,74.3,61.3,52.8,24.4；c27h21fno3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為458.1221，發(fā)現(xiàn)為458.1222；esi-lcmsrt＝5.3min,458.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.0min,97％。

tbs去保護的通用過程

向甲醇(10ml)中的tbs去保護的初始材料(100mg,1.0當量)中添加氟化銨(3.0-4.0當量)。反應(yīng)混合物回流16個小時。粗產(chǎn)物被濃縮，萃取進入乙酸乙酯中，用水洗滌。有機部分在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化。

甲基3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸鹽(3.29)

化合物3.29根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.8(462mg,0.808mmol)合成。通過柱色譜法在10％甲醇/氯仿中純化，得到白色粉末狀噻吩3.29(361mg,98％)。3.29:c27h20fno3s(mr＝457.52)；mp148.6-150.1℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.39-8.37(m,2h),7.86-7.82(m,2h),7.41(app.t,j＝7.7hz,1h),7.32(app.dt,j＝7.7,1.6hz,1h),7.26-7.21(m,2h),7.19-7.14(m,2h),6.97-6.96(m,2h),4.87(t,j＝5.6hz,1h),3.81(s,3h),3.47(td,j＝6.9,5.7hz,2h),2.52-2.48(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)165.8,162.0(d,¹jcf＝247.0hz),149.6,143.8,142.9,139.0,135.1,134.6,134.3,131.3(d,³jcf＝8.5hz),130.5,129.4,128.6,128.6(d,⁴jcf＝5.4hz),128.3,125.5,119.9,115.9(d,²jcf＝21.9hz),96.2,73.3,59.4,52.2,23.6；c27h21fno3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為458.1221，發(fā)現(xiàn)為458.1236；esi-lcmsrt＝5.4min,458.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.3min,>99％。

甲基4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸鹽(3.30)

化合物3.30根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.9(593mg,1.04mmol)合成。通過柱色譜法在10％甲醇/氯仿中純化，得到白色粉末狀化合物3.30(478mg,99％)。3.30:c27h20fno3s(mr＝457.52)；mp218.3-219.2℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.38-8.37(m,2h),7.95-7.92(m,2h),7.24-7.21(m,2h),7.15-7.10(m,2h),6.99-6.93(m,2h),6.81-6.80(m,2h),3.90(s,3h),3.71(app.q,j＝6.2hz,2h),2.64(t,j＝6.3hz,2h),1.64(t,j＝6.4hz,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)166.9,162.8(d,¹jcf＝249.3hz),149.8,144.5,143.6,140.4,139.5,134.7,131.3(d,³jcf＝8.2hz),130.1,129.4,129.3,128.8(d,⁴jcf＝3.6hz),125.6,121.0,116.0(d,²jcf＝21.8hz),94.4,74.7,60.9,52.3,24.3；的c27h21fno3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為458.1221，發(fā)現(xiàn)為458.1212；esi-lcmsrt＝5.4min,458.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.4min,99％.

3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸(3.31)

初始噻吩3.29(200mg,0.47mmol)溶解于乙醇(10ml)中。添加水(10ml)，然后添加氫氧化鈉(70mg,1.75mmol)。反應(yīng)混合物在50℃加熱2小時。反應(yīng)混合物在真空中濃縮以移除乙醇?；旌衔镉名}酸(1m)酸化至ph2。所得的沉淀物在真空下過濾和干燥以得到白色粉末狀化合物3.31(155mg,80％)。3.31:c26h18fno3s(mr＝443.49)；mp257.4-259.2℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.43-8.42(m,2h),7.84(app.dt,j＝7.7,1.4hz,1h),7.78-7.76(m,1h),7.40(app.t,j＝7.7hz,1h),7.34(app.dt,j＝7.8,1.4hz,1h),7.26-7.23(m,2h),7.20-7.16(m,2h),7.04-7.03(m,2h),3.47(t,j＝6.9hz,2h),2.52-2.49(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,tf6-dmso)δ(ppm)166.8,162.1(d,¹jcf＝246.8hz),148.9,144.0,143.7,139.1,135.0,134.3,133.9,131.4(d,³jcf＝8.5hz),130.6,130.6,128.6(d,⁴jcf＝3.3hz),128.5,128.4,125.8,119.9,115.9(d,²jcf＝21.8hz),96.1,73.3,59.4,23.6；c26h19fno3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為444.1064，發(fā)現(xiàn)為444.1075；esi-lcmsrt＝5.1min,444.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.7min,>99％。

4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸(3.32)

初始噻吩3.30(100mg,0.219mmol)溶解于乙醇(5ml)中。添加水(5ml)，然后添加氫氧化鈉(35mg,0.87mmol)。反應(yīng)混合物在50℃加熱2小時。反應(yīng)混合物在真空中濃縮以移除乙醇。混合物用鹽酸(1m)酸化至ph2。所得的沉淀物在真空下過濾和干燥以得到白色粉末狀化合物3.32(89mg,92％)。3.32:c26h18fno3s(mr＝443.49)；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.71(br.app.d,j＝5.3hz,2h),7.87(app.d,j＝8.2hz,2h),7.48(br.app.d,j＝5.9hz,2h),7.30-7.26(m,4h),7.23-7.18(m,2h),3.50(t,j＝6.7hz,2h),2.53(t,j＝6.7hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)166.9,162.4(d,¹jcf＝247.7hz),150.3,143.6,143.2,141.1,137.8,133.2,131.8(d,³jcf＝8.7hz),130.11,130.07,129.2,128.1,127.8(d,⁴jcf＝3.0hz),120.8,116.2(d,²jcf＝21.9hz),97.1,72.8,59.3,23.6；c26h19fno3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為444.1064，發(fā)現(xiàn)為444.1071；esi-lcmsrt＝5.1min,444.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.7min,98％。

4-(5-(4-氟苯基)-3-(3-羥甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.33)

化合物3.33根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.10(119mg,0.219mmol)合成。通過柱色譜法在5％甲醇/氯仿中純化，得到白色粉末狀化合物3.33(78mg,83％)。3.33:c26h20fno2s(mr＝429.51)；mp189.0-190.6℃；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)8.29-8.28(m,2h),7.27-7.20(m,5h),7.07-7.01(m,2h),6.99-6.96(m,3h),4.53(s,2h),3.63(t,j＝6.7hz,2h),2.57(t,j＝6.7hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,cd3od)δ(ppm)164.1(d,¹jcf＝247.9hz),149.8,146.7,146.5,142.7,141.1,136.2,136.1,132.7(d,³jcf＝8.4hz),130.5(d,⁴jcf＝3.5hz),130.0,129.8,129.0,127.6,127.2,121.8,116.7(d,²jcf＝22.1hz),95.5,74.9,64.9,61.4,24.5；c26h21fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為430.1272，發(fā)現(xiàn)為430.1259；esi-lcmsrt＝5.0min,430.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.7min,>99％。

4-(5-(4-氟苯基)-3-(4-羥甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.34)

化合物3.34根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.11(98mg,0.15mmol)合成。從甲醇中再結(jié)晶，得到白色晶體狀噻吩3.34(37mg,58％)。3.34:c26h20fno2s(mr＝429.51)；mp235-236.7℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.39-8.38(m,2h),7.24-7.14(m,6h),7.09(app.d,j＝8.2hz,2h),6.96-6.95(m,2h),5.18(br.s,1h),4.88(br.s,1h),4.46(s,2h),3.50(t,j＝6.8hz,2h),2.53-2.49(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)162.0(d,¹jcf＝246.6hz),149.3,144.8,143.5,141.9,138.8,135.3,132.4,131.3(d,³jcf＝8.5hz),129.4,128.8(d,⁴jcf＝3.0hz),126.0,125.6,119.3,115.8(d,²jcf＝21.9hz),95.5,73.6,62.6,59.5,23.6；c26h21fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為430.1272，發(fā)現(xiàn)為430.1285；esi-lcmsrt＝5.0min,430.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.2min,>99％。

3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酰胺(3.35)

向二甲基甲酰胺(2ml)中的酸3.31(80mg,0.18mmol)懸浮液中添加苯并三唑-1-氧)三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(119mg,0.269mmol)、n,n-二異丙基乙胺(46μl,0.27mmol)和碳酸銨(90mg,0.93mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。溶劑在真空中蒸發(fā)。在5％甲醇/氯仿中通過柱色譜純化，然后從甲醇中再結(jié)晶，得到白色結(jié)晶化合物3.35(44mg,55％)。3.35:c26h19fn2o2s(mr＝442.51)；mp239.4-240.8℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.38-8.37(m,2h),7.88(br.s,1h),7.78-7.75(m,2h),7.35-7.31(m,2h),7.26-7.15(m,5h),6.95-6.94(m,2h),4.88(br.s,1h),3.47(t,j＝6.8hz,2h),2.51-2.48(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)167.4,162.0(d,¹jcf＝247.2hz),149.6,144.6,142.9,138.8,135.3,134.2,134.0,132.3,131.3(d,³jcf＝8.5hz),129.1,128.7(d,⁴jcf＝3.3hz),127.9,126.7,125.5,119.7,115.9(d,²jcf＝21.9hz),95.9,73.4,59.4,23.6；c26h20fn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為443.1224，發(fā)現(xiàn)為443.1244；esi-lcmsrt＝4.9min,443.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.4min,99％。

4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酰胺(3.36)

化合物3.36根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.12(49mg,0.09mmol)合成。在5％甲醇/氯仿中通過柱色譜法純化，得到白色粉末狀噻吩3.36(27mg,70％)。3.36:c26h19fn2o2s(mr＝442.51)；mp251.3-254.2℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.40-8.39(m,2h),7.95(br.s,1h),7.77-7.74(m,2h),7.37(br.s,1h),7.25-7.15(m,6h),6.97-6.95(m,2h),4.89(t,j＝5.6hz,1h),3.49(td,j＝6.9,5.6hz,2h),2.54-2.49(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)167.5,162.0(d,¹jcf＝246.6hz),149.6,144.2,143.0,138.9,137.0,135.2,133.2,131.4(d,³jcf＝8.4hz),129.6,128.6(d,⁴jcf＝3.2hz),127.2,125.5,119.9,115.9(d,²jcf＝21.9hz),96.1,73.4,59.4,23.6；c26h2ofn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為443.1224，發(fā)現(xiàn)為443.1242；esi-lcmsrt＝4.9min,443.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.4min,97％。

3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-n-(2-羥乙基)苯甲酰胺(3.37)

向乙腈(2ml)中的化合物3.31(80mg,0.18mmol)懸浮液中添加苯并三唑-1-氧)三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(120mg,0.271mmol)、n,n-二異丙基乙胺(47μl,0.27mmol)和乙醇胺(50μl,0.90mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(10ml)，混合物用水(3×10ml)洗滌，水部分進一步用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有機部分在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。通過梯度柱色譜(0-10％甲醇/氯仿)純化，得到白色粉末狀化合物3.37(50mg,57％)。3.37:c28h23fn2o3s(mr＝486.56)；mp140.0-142.5℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.38-8.34(m,3h),7.80(s,1h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.33(app.t,j＝7.7hz,1h),7.25-7.14(m,5h),6.96-6.94(m,2h),4.88(t,j＝5.6hz,1h),4.71(t,j＝5.6hz,1h),3.51-3.44(m,4h),3.34-3.28(m,2h),2.51-2.48(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)165.8,162.0(d,¹jcf＝246.7hz),149.6,144.5,142.9,138.8,135.3,134.3,134.2,132.1,131.3(d,³jcf＝8.5hz),128.8,128.7(d,⁴jcf＝3.1hz),127.9,126.4,125.5,119.8,115.9(d,²jcf＝21.8hz),96.0,73.4,59.7,59.4,42.2,23.6；c28h24fn2o3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為487.1486，發(fā)現(xiàn)為487.1508；esi-lcmsrt＝4.9min,487.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.2min,>99％。

4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-n-(2-羥乙基)苯甲酰胺(3.38)

向乙腈(1.5ml)中的化合物3.32(60mg,0.14mmol))懸浮液中添加苯并三唑-1-氧)三(二甲氨基)磷六氟磷酸鹽(90mg,0.20mmol)、n,n-二異丙基乙胺(35μl,0.20mmol)和乙醇胺(38μl,0.68mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。添加乙酸乙酯(10ml)，混合物用水(3×10ml)洗滌，水部分進一步用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有機部分在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。通過梯度柱色譜(0-10％甲醇/氯仿)純化，得到白色粉末狀化合物3.38(30mg,45％)。3.38:c28h23fn2o3s(mr＝486.56)；mp218.7-220.9℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.43-8.39(m,3h),7.74(app.d,j＝8.5hz,2h),7.25-7.15(m,6h),6.96-6.95(m,2h),4.88(t,j＝5.6hz,1h),4.70(t,j＝5.7hz,1h),3.52-3.46(m,4h),3.35-3.28(m,2h),2.53-2.49(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)165.8,162.0(d,¹jcf＝247.0hz),149.6,144.1,142.9,138.9,136.8,135.2,133.5,131.3(d,³jcf＝8.5hz),129.5,128.6(d,⁴jcf＝3.2hz),126.9,125.5,119.8,115.9(d,²jcf＝21.8hz),96.1,73.3,59.7,59.4,42.2,23.6；c28h24fn2o3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為487.1486，發(fā)現(xiàn)為487.1483；esi-lcmsrt＝4.9min,487.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.1min,97％。

4-(3-(3-胺基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.39)

化合物3.39根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.13(100mg,0.189mmol)合成。使用梯度柱色譜(0-5％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到黃色粉末狀化合物3.39(48mg,62％)。3.39:c25h19fn2os(mr＝414.50)；mp142.5-143.8℃；¹hnmr(300mhz,cd3od)δ(ppm)8.29-8.27(m,2h),7.22-7.16(m,2h),7.05-6.93(m,5h),6.64-6.61(m,2h),6.37(d,j＝7.5hz,2h),3.64(t,j＝6.8hz,2h),2.58(t,j＝6.8hz,2h)；¹³cnmr(76mhz,cd3od)δ(ppm)164.1(d,¹jcf＝247.8hz),149.7,148.5,147.3,146.6,140.9,136.9,136.2,132.6(d,³jcf＝8.3hz),130.6(d,⁴jcf＝3.1hz),129.6,127.5,121.5,121.0,118.2,116.7(d,²jcf＝22.1hz),115.8,95.2,75.0,61.4,24.6；⁺(m+h)⁺計算值為415.1275的c25h20fn2os⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為415.1275，發(fā)現(xiàn)為415.1293；esi-lcmsrt＝4.9min,415.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝5.5min,96％。

4-(3-(4-胺基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.40)

化合物3.40根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.14(83mg,0.16mmol)合成。通過梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到黃色粉末狀化合物3.40(56mg,86％)。3.40:c25h19fn2os(mr＝414.49)；¹hnmr(300mhz,cd3od)δ(ppm)8.30-8.28(m,2h),7.23-7.16(m,2h),7.06-6.96(m,4h),6.90-6.86(m,2h),6.61-6.56(m,2h),3.65(t,j＝6.9hz,2h),2.58(t,j＝6.9hz,2h)；¹³cnmr(76mhz,d6-dmso)δ(ppm)161.9(d,¹jcf＝246.3hz),149.4,148.1,145.8,143.6,138.2,135.3,131.3(d,³jcf＝8.4hz),130.4,129.1(d,⁴jcf＝2.6hz),125.6,121.2,117.5,115.8(d,²jcf＝21.8hz),113.1,94.7,74.2,59.6,23.7；c25h20fn2os⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為415.1275，發(fā)現(xiàn)值為415.1273；rp-hplcrt＝5.3min,90％。

n-3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.41)

化合物3.41根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.15(65mg,0.11mmol)合成。通過梯度柱色譜(0-10％甲醇/氯仿)純化，得到白色粉末狀化合物3.41(47mg,90％)。3.41:c27h21fn2o2s(mr＝456.54)；mp139.4-143.2℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)9.89(s,1h),8.38-8.36(m,2h),7.53(s,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.24-7.13(m,5h),6.93-6.91(m,2h),6.69(d,j＝7.7hz,1h),4.87(t,j＝5.6hz,1h),3.48(app.q,j＝6.5hz,2h),2.51(t,j＝6.9hz,2h),2.00(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)168.3,162.0(d,¹jcf＝246.8hz),149.5,145.0,143.0,139.1,138.7,135.3,134.6,131.4(d,³jcf＝8.4hz),128.8(d,⁴jcf＝3.2hz),128.2,125.4,124.3,120.2,119.4,118.1,115.8(d,²jcf＝21.9hz),95.7,73.5,59.5,24.0,23.6；c27h22fn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為457.1381，發(fā)現(xiàn)為457.1394；esi-lcmsrt＝5.0min,457.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.5min,>99％。

n-4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.42)

化合物3.42根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.16(84mg,0.15mmol)合成。通過梯度柱色譜(0-10％甲醇/氯仿)純化，得到白色粉末噻吩3.42(52mg,77％)。3.42:c27h21fn2o2s(mr＝456.53)；mp251.4-253.3℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)9.96(s,1h),8.39-8.38(m,2h),7.46(app.d,j＝8.7hz,2h),7.23-7.14(m,4h),7.04(app.d,j＝8.7hz,2h),6.94-6.92(m,2h),4.88(t,j＝5.6hz,1h),3.50(app.q,j＝6.3hz,2h),2.53-2.49(m,2h),2.02(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)168.4,162.0(d,¹jcf＝246.7hz),149.5,144.8,143.2,138.7,138.6,135.3,131.3(d,³jcf＝8.4hz),130.1,128.8(d,⁴jcf＝3.2hz),128.7,125.5,118.9,118.2,115.8(d,²jcf＝21.9hz),95.5,73.7,59.5,24.0,23.6；c27h22fn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為457.1381，發(fā)現(xiàn)為457.1390；esi-lcmsrt＝5.1min,457.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.6min,>99％。

n-3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)苯甲酰胺(3.43)

化合物3.43根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.17(100mg,0.158mmol)合成。通過梯度柱色譜(0-5％甲醇/氯仿)純化，得到白色粉末噻吩3.43(78mg,95％)。3.43:c32h23fn2o2s(mr＝518.61)；mp204.4-206.3℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)10.23(s,1h),8.40-8.38(m,2h),7.92-7.90(m,2h),7.82(br.s,1h),7.67(br.d,j＝8.1hz,1h),7.61-7.51(m,3h),7.26-7.15(m,5h),6.97-6.96(m,2h),6.75(d,j＝7.7hz,1h),4.86(t,j＝5.6hz,1h),3.50(app.q,j＝6.4hz,2h),2.53(t,j＝7.0hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)165.6,162.0(d,¹jcf＝246.5hz),149.5,145.0,143.0,139.0,138.7,135.3,135.0,134.6,131.6,131.4(d,³jcf＝8.4hz),128.8(d,⁴jcf＝3.2hz),128.4,128.1,127.7,125.4,124.9,121.5,119.5,119.4,115.8(d,²jcf＝21.9hz),95.8,73.5,59.5,23.7；c32h24fn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為519.1537，發(fā)現(xiàn)為519.1525；esi-lcmsrt＝5.4min,519.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝8.1min,99％。

n-4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)苯甲酰胺(3.44)

化合物3.44根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.18(150mg,0.237mmol)合成。通過梯度柱色譜(0-5％甲醇/氯仿)純化，得到白色粉末噻吩3.44(110mg,89％)。3.44:c32h23fn2o2s(mr＝518.61)；mp248.6-250.5℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)10.28(s,1h),8.42-8.40(m,2h),7.93-7.91(m,2h),7.68(app.d,j＝8.6hz,2h),7.61-7.50(m,3h),7.27-7.15(m,4h),7.12(app.d,j＝8.6hz,2h),6.98-6.96(m,2h),4.90(t,j＝5.5hz,1h),3.52(app.q,j＝6.4hz,2h),2.54(t,j＝6.8hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)165.7,162.0(d,¹jcf＝246.8hz),149.6,144.7,143.2,138.6,138.5,135.3,134.9,131.6,131.3(d,³jcf,j＝8.5hz),130.0,129.4,128.8(d,⁴jcf＝3.3hz),128.4,127.6,125.6,119.6,119.1,115.8(d,²jcf＝21.9hz),95.6,73.7,59.5,23.7；c32h24fn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為519.1537，發(fā)現(xiàn)為519.1559；esi-lcmsrt＝5.4min,519.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.1min,98％。

n-3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺(3.45)

向二氯甲烷(5ml)中的噻吩3.13(98mg,0.19mmol))溶液中添加吡啶(91μl,1.1mmol)和對甲苯磺酰氯(45mg,0.23mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。添加鹽酸水溶液(2.7m,20ml)?；旌衔镉枚燃淄?3×20ml)萃取。合并有機部分，并在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。通過梯度柱色譜(0-50％乙酸乙酯/石油精)純化，得到淺褐色粉末狀化合物3.45(62mg,59％)。3.45:c32h25fn2o3s2(mr＝568.68)；mp212.7-214.6℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)10.18(s,1h),8.34-8.33(m,2h),7.51(app.d,j＝8.3hz,2h),7.34(app.d,j＝8.0hz,2h),7.23-7.14(m,4h),7.08(app.t,j＝7.9hz,1h),7.00(br.app.t,j＝1.8hz,1h),6.95(ddd,j＝8.1,2.1,0.9hz,1h),6.83-6.82(m,2h),6.71(app.dt,j＝7.7,1.2hz,1h),4.88(br.s,1h),3.47(t,j＝6.9hz,2h),2.50-2.46(m,2h),2.36(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)162.0(d,¹jcf＝246.6hz),149.3,144.4,143.2,142.9,138.8,137.6,136.6,135.2,135.1,131.3(d,³jcf＝8.5hz),129.6,128.7,128.7(d,⁴jcf＝3.4hz),126.6,125.4,125.3,121.4,119.6,119.0,115.8(d,²jcf＝21.8hz),95.8,73.2,59.5,23.6,21.0；c32h26fn2o3s2⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為569.1363，發(fā)現(xiàn)為569.1370；esi-lcmsrt＝5.6min,569.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.6min,>99％。

n-4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺(3.46)

化合物3.46根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.19(119mg,0.174mmol)合成。通過梯度柱色譜(20-100％乙酸乙酯/石油精)純化，然后從甲醇中再結(jié)晶，得到白色晶體化合物3.46(68mg,69％)。3.46:c32h25fn2o3s2(mr＝568.68)；mp244.3-246.4℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)10.24(s,1h),8.34(br.app.d,j＝3.9hz,2h),7.59(app.d,j＝8.3hz,2h),7.33(app.d,j＝8.1hz,2h),7.21-7.13(m,4h),6.99-6.94(m,4h),6.87(br.app.d,j＝5.6hz,2h),4.90(br.s,1h),3.45(t,j＝6.9hz,2h),2.51-2.46(m,2h),2.36(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)162.0(d,¹jcf＝246.7hz),149.4,144.5,143.3,143.0,138.6,137.2,136.5,135.2,131.3(d,³jcf＝8.4hz),130.5,129.7,129.6,128.7(d,⁴jcf＝3.2hz),126.7,125.4,119.2,119.1,115.8(d,²jcf＝21.8hz),95.6,73.5,59.4,23.6,21.0；c32h26fn2o3s2⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為569.1363，發(fā)現(xiàn)為569.1382；esi-lcmsrt＝5.7min,569.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.3min,95％。

3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)芐腈(3.47)

化合物3.47根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.20(53mg,0.10mmol)合成。純化通過在3％甲醇/二氯甲烷)進行柱色譜進行，得到黃色固體化合物3.47(40mg,96％)。3.47:c26h17fn2os(mr＝424.49)；mp184.0-185.9℃；¹hnmr(300mhz,cd3od)δ(ppm)8.34(app.d,j＝3.5hz,2h),7.65-7.61(m,2h),7.46-7.39(m,2h),7.25-7.21(m,2h),7.07-7.01(m,4h),3.65(t,j＝6.5hz,2h),2.59(t,j＝6.5hz,2h)；¹³cnmr(76mhz,cd3od)δ(ppm)164.2(d,¹jcf＝248.2hz),150.1,145.9,144.1,141.7,137.5,135.9,135.8,134.7,132.7(d,³jcf＝8.4hz),132.3,130.3,130.1(d,⁴jcf＝2.5hz),127.5,122.9,119.3,116.8(d,²jcf＝22.2hz),113.3,96.6,74.2,61.3,24.5；c26h18fn2os⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為425.1118，發(fā)現(xiàn)為425.1118；esi-lcmsrt＝5.5min,425.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.2min,99％。

4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-3-(間甲苯基)噻吩-2-基)丁-3炔-1-醇(3.48)

化合物3.48根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.21(50mg,0.10mmol)合成。純化通過在3％甲醇/二氯甲烷進行柱色譜進行，得到黃色粉末狀噻吩3.48(37mg,94％)。3.48:c26h20fnos(mr＝413.51)；mp177.1-179.0℃；¹hnmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)8.30-8.28(m,2h),7.24-7.19(m,2h),7.14-7.00(m,5h),6.98-6.96(m,2h),6.89(d,j＝7.4hz,1h),3.63(t,j＝6.8hz,2h),2.57(t,j＝6.8hz,2h),2.24(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cd3od)δ(ppm)164.1(d,¹jcf＝247.7hz),149.8,146.9,146.6,141.1,138.8,136.2,136.0,132.6(d,³jcf＝8.4hz),131.8,130.5(d,⁴jcf＝3.4hz),129.3,128.9,128.2,127.6,121.6,116.7(d,²jcf＝22.1hz),95.2,75.0,61.4,24.5,21.3；c26h21fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為414.1322，發(fā)現(xiàn)為414.1317；esi-lcmsrt＝5.5min,414.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.0min,98％。

4-(3-(4-二甲胺基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.49)

化合物3.49根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.22(63mg,0.11mmol)合成。純化通過梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行，得到黃色粉末狀化合物3.49(31mg,62％)。3.49:c27h23fn2os(mr＝442.55)；¹hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.40-8.38(m,2h),7.22-7.12(m,4h),6.96-6.93(m,4h),6.57(d,j＝8.9hz,2h),4.88(t,j＝5.5hz,1h),3.52(app.q,j＝6.4hz,2h),2.87(s,6h),2.55-2.49(m,2h)；c27h24fn2os⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為443.1588，發(fā)現(xiàn)為443.1566。

4-(3,5-二(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.50)

化合物3.50根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.23(110mg,0.207mmol)合成。純化通過梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行，得到黃色粉末狀化合物3.50(81mg,94％)。3.50:c25h17f2nos(mr＝417.47)；¹hnmr(300mhz,cd3od)δ(ppm)8.33-8.31(m,2h),7.25-7.15(m,4h),7.08-6.97(m,6h),3.66(t,j＝6.8hz,2h),2.60(t,j＝6.8hz,2h)；¹³cnmr(151mhz,cd3od)δ(ppm)164.1(d,¹jcf＝247.8hz),163.6(d,¹jcf＝246.3hz),149.9,146.4,145.6,141.2,136.1,133.1(d,³jcf＝8.2hz),132.6(d,³jcf＝8.5hz),132.3(d,⁴jcf＝3.3hz),130.4(d,⁴jcf＝3.4hz),127.6,122.0,116.7(d,²jcf＝22.0hz),115.9(d,²jcf＝21.8hz),95.7,74.7,61.3,24.5；c25h18f2nos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為418.1072，發(fā)現(xiàn)為418.1063；rp-hplcrt＝6.9min,95％。

4-(3-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.51)

化合物3.51根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.24(81mg,0.15mmol)合成。純化通過梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行，得到黃色粉末狀化合物3.51(60mg,94％)。3.51:c25h17clfnos(mr＝433.93)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.42-8.40(m,2h),7.37-7.33(m,2h),7.24-7.13(m,6h),6.96(dd,j＝4.4,1.6hz,2h),4.89(br.s,1h),3.50(dd,j＝10.2,6.4hz,2h),2.54-2.49(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,dmso)δ162.0(d,¹jcf＝246.8hz),149.6,143.6,142.9,138.9,135.1,133.0,132.4,131.5,131.3(d,³jcf＝8.5hz),128.6(d,⁴jcf＝3.1hz),128.1,125.5,119.7,115.9(d,²jcf＝21.9hz),96.2,73.2,59.4,23.6；c25h18clfnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為434.0776，發(fā)現(xiàn)為434.0784；rp-hplcrt＝7.2min,95％。

4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.52)

化合物3.52根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.25(91mg,0.16mmol)合成。純化通過梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行，得到黃色粉末狀化合物3.52(58mg,79％)。3.52:c26h17f4nos(mr＝467.48)；¹hnmr(300mhz,cd3od)δ(ppm)8.33(br.app.d,j＝5.1hz,2h),7.58(app.d,j＝8.3hz,2h),7.37(app.d,j＝8.1hz,2h),7.25-7.21(m,2h),7.08-6.99(m,4h),3.64(t,j＝6.7hz,2h),2.59(t,j＝6.7hz,2h)；¹³cnmr(76mhz,meoh)δ164.2(d,¹jcf＝248.0hz),150.1,146.1,144.9,141.6,140.1,136.0,132.7(d,³jcf＝8.5hz),131.8,130.6(d,²jcf＝32.3hz),130.1(d,⁴jcf＝3.5hz),127.5,126.0(q,³jcf＝3.8hz),125.6(d,¹jcf＝271.2hz),122.8,116.8(d,²jcf＝22.1hz),96.3,74.3,61.3,24.5；c26h18f4nos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為468.1040，發(fā)現(xiàn)為468.1051；rp-hplcrt＝7.4min,>99％.

1-(4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁-3-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酮(3.53)

化合物3.53根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.26(60mg,0.11mmol)合成。純化通過梯度柱色譜(20-50％乙酸乙酯/己烷)進行，得到黃色粉末狀化合物3.53(31mg,65％)。3.53:c27h20fno2s(mr＝441.52)；¹hnmr(300mhz,cd3od)δ(ppm)8.31(br.app.d,j＝5.3hz,2h),7.92-7.88(m,2h),7.34-7.30(m,2h),7.26-7.20(m,2h),7.09-6.99(m,4h),3.64(t,j＝6.7hz,2h),2.60-2.56(m,2h)；¹³cnmr(151mhz,cd3od)δ(ppm)199.9,164.2(d,¹jcf＝248.0hz),150.0,146.1,145.3,141.7,141.1,137.3,135.9,132.7(d,³jcf＝8.3hz),131.5,130.2(d,⁴jcf＝3.3hz),129.2,127.5,122.6,116.8(d,²jcf＝22.1hz),96.3,74.5,61.3,26.7,24.5；c27h21fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為442.1272，發(fā)現(xiàn)為442.1288；rp-hplcrt＝6.6min,95％。

4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羥丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酚(3.54)

化合物3.54根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.27(53mg,0.10mmol)合成。純化通過柱色譜在3％甲醇/二氯甲烷中進行，得到白色粉末狀化合物3.54(40mg,96％)。3.54:c25h28fno2s(mr＝415.48)；mp248.1-251.0℃；¹hnmr(300mhz,d6-dmso)δ(ppm)9.53(s,1h),8.37(app.d,j＝4.3hz,2h),7.21-7.11(m,4h),6.98-6.87(m,4h),6.62(app.d,j＝8.5hz,2h),4.87(t,j＝5.5hz,1h),3.48(app.q,j＝6.7hz,2h),2.52-2.48(m,2h)；¹³cnmr(76mhz,cd3od)δ(ppm)162.0(d,¹jcf＝246.8hz),156.9,149.5,145.2,143.4,138.5,135.4,131.4(d,³jcf＝8.4hz),130.9,129.0(d,⁴jcf＝2.4hz),125.6,124.8,118.4,115.9(d,²jcf＝21.8hz),114.9,95.2,73.9,59.6,23.7；c25h19fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為416.1115，發(fā)現(xiàn)為416.1120；esi-lcmsrt＝5.1min,416.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.6min,99％。

4-(5-(4-氟苯基)-3-碘-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.55)

化合物3.55根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物3.6(155mg,0.275mmol)合成。純化通過梯度柱色譜(0-10％甲醇/氯仿)進行，然后從甲醇中再結(jié)晶，得到黃色晶體狀化合物3.55(117mg,95％)。3.55:c19h13finos(mr＝449.28)；mp187.2-189.3℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.61-8.59(m,2h),7.22-7.12(m,6h),4.98(t,j＝5.6hz,1h),3.63(td,j＝6.8,5.7hz,2h),2.67(t,j＝6.8hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)162.1(d,¹jcf＝247.2hz),149.8,144.3,139.2,138.9,131.0(d,³jcf＝8.6hz),128.2(d,⁴jcf＝3.3hz),125.5,124.2,115.9(d,²jcf＝21.9hz),97.6,94.8,75.1,59.5,23.8；c19h14finos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為449.9819，發(fā)現(xiàn)為449.9833；esi-lcmsrt＝5.4min,450.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.5min,99％。

4-(5-(4-叔丁基二甲基硅烷)氧)丁-1-炔-1-基)-2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(4.3)

在-78℃向無水四氫呋喃(1ml)中的噻吩3.6(50mg,0.089mmol)溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物溶液(四氫呋喃中0.83m，0.12ml,0.10mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時。添加甲醇(1ml)，混合物被二乙醚(10ml)稀釋，用水(3×10ml)洗滌，水層進一步用二乙醚(3×10ml)萃取。有機部分在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過梯度柱色譜(0-50％乙酸乙酯/石油精)純化，以得到黃色油狀化合物4.3(30mg,77％)。4.3:c25h28fnossi(mr＝437.65)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.51(app.d,j＝5.8hz,2h),7.25-7.19(m,2h),7.17(s,1h),7.12-7.10(m,2h),7.03-6.97(m,2h),3.83(t,j＝6.9hz,2h),2.68(t,j＝6.9hz,2h),0.93(s,9h),0.11(s,6h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)162.9(d,¹jcf＝247.9hz),150.2,143.5,140.1,135.0,133.3,131.3(d,³jcf＝8.2hz),129.1(d,⁴jcf＝3.4hz),123.8,123.7,116.1(d,²jcf＝21.7hz),93.4,74.1,61.6,26.1,24.3,18.5,-5.1；c25h29fnossi⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為438.1718，發(fā)現(xiàn)為438.1724。

1-(2-(4-叔丁基二甲基硅烷)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-3苯丙-1-醇(4.4)

在-78℃向四氫呋喃(0.4ml)中的噻吩3.6(0.22g,0.39mmol)溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物溶液(四氫呋喃中0.83m，0.53ml)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘。添加氫化肉桂醛(55μml,0.42mmol)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時。添加飽和氯化氨，混合物用二乙醚萃取，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。得到的油狀物使用(0-70％乙酸乙酯/己烷)通過快速色譜純化，以得到黃色油狀化合物4.4(0.14g,64％)。4.4:c34h38fno2ssi(mr＝571.83)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)5(ppm)8.46-8.45(m,2h),7.24-7.14(m,3h),7.06-7.01(m,4h),6.99-6.97(m,2h),6.93-6.82(m,2h),4.54(td,j＝8.8,5.2hz,1h),3.83(t,j＝6.6hz,2h),2.70(t,j＝6.6hz,2h),2.69-2.52(m,2h),2.29-2.18(m,1h),2.04-1.95(m,1h),0.93(s,9h),0.11(s,6h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.5(d,¹jcf＝247.7hz),149.8,147.6,144.1,141.4,140.0,135.0,131.0(d,³jcf＝8.1hz),128.9(d,⁴jcf＝3.3hz),128.4(s,2c),126.0,125.7,119.5,115.7(d,²jcf＝21.6hz),97.9,73.6,68.8,61.6,38.6,32.2,26.0,24.5,18.4,-5.1；c34h39fno2ssi⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為572.2449，發(fā)現(xiàn)為572.2462；esi-lcmsrt＝7.2min,572.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝11.9min,96％。

4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(4.5)

向四氫呋喃(26ml)中的芳基碘5.1(2.57g,6.74mmol)溶液中添加3-丁炔-1-醇(0.77ml,10mmol)、三苯基膦(18mg,0.07mmol)、碘化銅(i)(64mg,0.34mmol)和三乙胺(9.4ml,67mmol)。反應(yīng)混合物以氮氣充溢15分鐘。添加二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(237mg,0.338mmol)，反應(yīng)混合物回流2個小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用水(3×10ml)和鹽水(10ml)洗滌,在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。所得粗產(chǎn)物通過梯度柱色譜(50-100％乙酸乙酯/石油精)通過純化，以得到黃色固體狀化合物4.5(1.90g,87％)。4.5:c19h14fnos(mr＝323.39)；mp153.2-155.7℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.52-8.50(m,2h),7.25-7.20(m,3h),7.12-7.10(m,2h),7.03-6.97(m,2h),3.84(app.q,j＝5.5hz,2h),2.75(t,j＝6.3hz,2h),1.82(br.s,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.8(d,¹jcf＝249.4hz),149.9,143.6,140.3,134.8,133.4,131.1(d,³jcf＝8.2hz),128.8(d,⁴jcf＝3.5hz),123.6,123.4,116.0(d,²jcf＝21.8hz),93.1,74.4,60.8,24.3；c19h15fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為324.0853，發(fā)現(xiàn)為324.0862；esi-lcmsrt＝4.9min,324.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.3min,96％。

4-(5-(4-氟苯基)-3-(1-羥基-3-苯丙基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(4.6)

化合物4.6根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物4.4(44mg,0.08mmol)合成。純化通過梯度柱色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)進行，得到黃色油狀4.6(35mg,99％)。4.6:c28h24fno2s(mr＝457.56)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.46-8.45(m,2h),7.26-7.15(m,3h),7.08-7.01(m,4h),6.96-6.94(m,2h),6.92-6.86(m,2h),4.53(dd,j＝9.1,4.6hz,1h),3.85(t,j＝5.9hz,2h),2.74(t,j＝5.6hz,2h,2.73-2.67(m,1h),2.62-2.55(m,1h),2.40-2.30(m,1h),2.04-1.95(m,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.6(d,¹jcf＝249.2hz),150.0,148.1,143.9,141.3,139.8,134.9,131.0(d,³jcf＝8.2hz),128.9(d,⁴jcf＝3.4hz),128.533,128.526,126.1,125.6,119.3,115.9(d,²jcf＝21.8hz),97.6,75.0,68.8,61.1,38.5,32.2,24.5；c28h25fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為458.1585，發(fā)現(xiàn)為458.1599；esi-lcmsrt＝5.5min,458.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.2min,>99％。

4-(2-(4-氟苯基)-4-碘噻吩-3-基)吡啶(4.16)

在-78℃向無水四氫呋喃(5ml)中的噻吩3.3(0.20g,0.39mmol)溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物(四氫呋喃中0.95m，0.45ml,0.43mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時。添加甲醇(5ml)，反應(yīng)混合物在真空中濃縮。反應(yīng)粗產(chǎn)物用二乙醚(10ml)稀釋，用水(10ml)洗滌，用二乙醚萃取(3×10ml)。有機層在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。使用梯度洗脫劑(0-50％乙酸乙酯/石油精)通過快速柱色譜進行純化，以得到黃色粉末狀化合物4.16(0.14g,95％)。4.16:c15h9fins(mr＝381.21)；mp129.3-131.9℃；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ(ppm)8.60-8.58(app.d,j＝4.5hz,2h),7.53(s,1h),7.13-7.07(m,4h),6.94-6.89(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.7(d,¹jcf＝249.3hz),149.9,144.6,140.3,138.2,130.9(d,³jcf＝8.3hz),128.8(d,⁴jcf＝3.4hz),128.6,125.8,115.8(d,²jcf＝21.8hz),83.2；c15h10fins⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為381.9557，發(fā)現(xiàn)為381.9559；esi-lcmsrt＝5.9min,382.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.2min,95％。

4-(2-(4-氟苯基)-4-(3-苯丙-1-炔-1-基)噻吩-3-基)吡啶(4.19)

化合物4.16(0.55g,1.4mmol)溶于四氫呋喃(5.5ml)中。添加碘化銅(i)(15mg,0.079mmol)、三苯基膦(8mg,0.001mmol)、3-苯基-1-丙炔(0.27ml,2.2mmol)和三乙胺(5.5ml)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢30分鐘。添加二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(60mg,0.085mmol)，混合物在回流下加熱4個小時。添加水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。有機層在真空中濃縮，產(chǎn)物使用梯度洗脫劑(0-40％乙酸乙酯/石油精)通過快速柱色譜純化，以得到黃色油狀化合物4.19(0.15g,28％)。4.19:c24h16fns(mr＝369.46)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.49-8.48(m,2h),7.49(s,1h),7.29-7.13(m,9h),6.99-6.93(m,2h),3.71(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.7(d,¹jcf＝248.9hz),149.6,143.4,140.1,136.4,136.3,131.2(d,³jcf＝8.2hz),129.3(d,⁴jcf＝3.4hz),128.7,128.1,128.0,126.9,125.3,124.0,116.0(d,²jcf＝21.8hz),89.8,77.4,25.9；c24h17fns⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為370.1060，發(fā)現(xiàn)為370.1068；esi-lcmsrt＝5.9min,370.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝8.4min,95％。

4-(2-(4-氟苯基)-4-(3-苯丙基)噻吩-3-基)吡啶(4.18)

向干的三頸圓底燒瓶中添加乙醇(20ml)中的噻吩4.19(105mg,0.284mmol)溶液。用氮氣排空并充滿圓底燒瓶。添加鈀碳(10％w/w,大約10mg)，用氮氣排空并充滿圓底燒瓶3次，然后用氫氣排空并充滿圓底燒瓶3次。反應(yīng)混合物在氫氣中、室溫下攪拌3天。產(chǎn)物經(jīng)硅藻土過濾，溶劑在真空中蒸發(fā)以得到黃色油狀噻吩4.18(106mg,定量的)。4.18:c24h20fns(mr＝373.49)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54-8.53(m,2h),7.27-7.23(m,2h),7.19-7.16(m,1h),7.13-7.05(m,7h),6.93-6.88(m,2h),2.57(t,j＝7.6hz,2h),2.50(t,j＝7.8hz,2h),1.79(app.p,j＝7.7hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.2(d,¹jcf＝248.1hz),149.9,145.1,142.2,141.8,140.3,135.8,130.9(d,³jcf＝8.1hz),129.9(d,⁴jcf＝3.4hz),128.39,128.35,125.9,125.3,120.4,115.6(d,²jcf＝21.6hz),35.4,31.4,29.1；c24h21fns⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為374.1373，發(fā)現(xiàn)為374.1380；esi-lcmsrt＝6.1min,374.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝8.7min,97％。

4-(2-(4-氟苯基)-5-碘代-4-(3-苯丙基)噻吩-3-基)吡啶(4.20)

向乙腈(3ml)中的化合物4.18(81mg,0.22mmol)溶液中添加碘(65mg,0.26mmol)。反應(yīng)混合物攪拌至碘溶解。添加硝酸銀(48mg,0.28mmol)至溶液中導(dǎo)致黃色沉淀的形成。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，沉淀被過濾。所得的濾液在真空中蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用飽和硫代硫酸鈉(20ml)洗滌，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有機物層在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮，以得到化合物4.20(108mg,定量)，在甲醇中的再結(jié)晶得到了所得的黃色晶體狀化合物4.20。4.20:c24h19fins(mr＝499.39)；mp140.1-141.9；¹hnmr(400mhz,d6-dmso+naoh)δ(ppm)8.51-8.50(m,2h),7.21-7.08(m,9h),6.99-6.97(m,2h),2.46-2.37(m,4h),1.56-1.49(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)161.8(d,¹jcf＝246.1hz),149.9,145.7,143.7(2c),141.1,136.1,130.8(d,³jcf＝8.4hz),129.1(d,⁴jcf＝3.2hz),128.3,128.1,125.8,125.1,115.8(d,²jcf＝21.8hz),77.6,34.8,30.4,30.3；c24h20fins⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為500.0340，發(fā)現(xiàn)為500.0360；esi-lcmsrt＝6.8min,500.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝10.1min,99％。值得注意的是naoh添加至d6-dmso樣品中以移除吡啶基質(zhì)子信號的增寬。

4-(5-(4-叔丁基二甲基硅烷)氧)丁-1-炔-1-基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-苯丙基)噻吩-3-基)吡啶(4.2)

化合物4.20(80mg,0.16mmol)溶于四氫呋喃(1ml)中。添加碘化銅(i)(3mg,0.02mmol)、三苯基膦(1mg,0.004mmol)、炔屬烴3.5((19μl,0.24mmol))和三乙胺(1ml)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢15分鐘。添加二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(8mg,0.01mmol)，反應(yīng)混合物在回流下加熱2個小時。添加水(10ml)，混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有機層在真空中濃縮，產(chǎn)物使用梯度洗脫劑(0-40％乙酸乙酯/石油精)通過柱色譜純化，以得到黃色固體狀化合物4.2(52mg,58％)。4.2:c34h38fnossi(mr＝555.83)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.52(br.s,2h),7.24-7.20(m,2h),7.17-7.13(m,1h),7.08-7.00(m,6h),6.92-6.86(m,2h),3.82(t,j＝7.0hz,2h),2.68(t,j＝7.0hz,2h),2.60-2.56(m,2h),2.51(t,j＝7.4hz,2h),1.71-1.62(m,2h),0.93(s,9h),0.11(s,6h)；^l3cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.4(d,¹jcf＝248.6hz),150.1,146.0,144.8,141.8,139.2,135.6,130.9(d,³jcf＝8.1hz),129.4(d,⁴jcf＝3.5hz),128.4(2c),125.9,125.2,119.5,115.7(d,²jcf＝21.7hz),95.2,74.0,61.9,35.6,31.2,28.2,26.0,24.4,18.5,-5.1；c34h39fnossi⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為556.2500，發(fā)現(xiàn)為556.2508；esi-lcmsrt＝8.5min,556.3(m+h)⁺；rp-hplcrt＝12.8min,99％。

4-(5-(4-氟苯基)-3-(3-苯丙基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(4.1)

化合物4.1根據(jù)tbs去保護的通用過程從化合物4.2(46mg,0.083mmol)合成。純化通過柱色譜在50％乙酸乙酯/石油精中進行，得到黃色固體狀4.1(35mg,96％)。4.1:c28h24fnos(mr＝441.56)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54(br.s,2h),7.25-7.21(m,2h),7.18-7.14(m,1h),7.08-7.00(m,6h),6.92-6.86(m,2h),3.80(br.s,2h),2.74(t,j＝6.3hz,2h),2.60-2.56(m,2h),2.52(t,j＝7.4hz,1h),1.85(br.s,1h),1.72-1.63(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.5(d,¹jcf＝248.9hz),150.0,146.3,144.8,141.7,139.5,135.5,130.9(d,³jcf＝8.2hz),129.2(d,⁴jcf＝3.4hz),128.4(2c),125.9,125.3,119.1,115.7(d,²jcf＝21.7hz),94.5,74.6,61.1,35.6,31.2,28.2,24.4；c28h25fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為442.1635，發(fā)現(xiàn)為442.1625；esi-lcmsrt＝5.8min,442.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝8.5min,99％。

1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-3-苯基丙-1-醇(4.17)

在-78℃向無水四氫呋喃(1ml)中的噻吩4.16(97mg,0.25mmol)溶液中添加異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物(四氫呋喃中，1.2m,0.24ml,0.29mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30分鐘。添加氫化肉桂醛(36μl,0.28mmol)，反應(yīng)混合物0℃攪拌1小時。添加飽和氯化胺(5ml)，混合物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。有機層在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過梯度柱色譜(20-60％乙酸乙酯/石油精)進行純化，以得到黃色油狀化合物4.17(62mg,63％)。4.17:c24h20fnos(mr＝389.49)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49-8.47(m,2h),7.41(d,j＝0.6hz,1h),7.25-7.13(m,3h),7.12-7.06(m,2h),7.06-7.00(m,4h),6.94-6.87(m,2h),4.56(app.dd,j＝8.4,4.4hz,1h),2.78-2.54(m,2h),2.06-1.85(m,2h),1.66(br.s,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.4(d,¹jcf＝248.5hz),149.7,145.8,144.7,141.4,141.1,134.5,131.0(d,³jcf＝8.1hz),129.6(d,⁴jcf＝3.5hz),128.5,128.4,126.0,125.5,121.1,115.7(d,²jcf＝21.7hz),67.7,39.5,32.1；c24h21fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為390.1322，發(fā)現(xiàn)為390.1342；esi-lrms390.4(m+h)⁺；esi-lcmsrt＝5.3min,390.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.9min,93％。

4-(2-(4-氟苯基)-5-碘噻吩-3-基)吡啶(5.1)

向乙腈(87ml)中的化合物3.2(2.88g,11.3mmol)的溶液中添加碘(3.15g,12.4mmol)。添加硝酸銀(2.30g,13.6mmol)至懸浮液中導(dǎo)致形成黃色沉淀。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16個小時。反應(yīng)混合物過濾，所得的濾液在真空中蒸發(fā)。添加氯仿(100ml)，混合物用硫代硫酸鈉水溶液(100ml)洗滌。有機層在真空中蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在二乙醚中通過柱色譜進行純化，以得到化合物5.1。在甲醇中的再結(jié)晶得到想要的白色晶體化合物5.1(3.20g,74％)。5.1:c15h9fins(mr＝381.21)；mp147.6-149.4℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.52-8.50(m,2h),7.32(s,1h),7.22-7.17(m,2h),7.11-7.09(m,2h),7.03-6.98(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)163.0(d,¹jcf＝249.4hz),150.2,145.8,142.6,139.0,137.2,131.1(d,³jcf＝8.2hz),128.6(d,⁴jcf＝3.5hz),123.5,116.1(d,²jcf＝21.8hz),73.2；c15h10fins⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為381.9557，發(fā)現(xiàn)為381.9568；esi-lcmsr,＝5.6min,381.9(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.8min,99％。

3-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-醇(5.2)

向四氫呋喃(5ml)中的芳基碘5.1(500mg,1.31mmol)的溶液中添加炔丙醇(116μl,1.97mmol)、三苯基膦(3mg,0.01mmol)、碘化銅(i)(13mg,0.068mmol)和三乙胺(5.0ml,36mmol)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢15分鐘。添加二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(46mg,0.066mmol)，反應(yīng)混合物回流2個小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用水(3×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。所得粗產(chǎn)物在50％乙酸乙酯/石油精中通過柱色譜純化，以得到黃色泡沫狀化合物5.2(308mg,76％)。5.2:c18h12fnos(mr＝309.36)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.53-8.51(m,2h),7.24(s,1h),7.24-7.20(m,2h),7.12-7.11(m,2h),7.03-6.98(m,2h),4.54(s,2h),2.17(br.s,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.9(d,¹jcf＝249.7hz),149.9,143.6,141.3,134.9,134.1,131.2(d,³jcf＝8.3hz),128.7(d,⁴jcf＝3.5hz),123.7,122.6,116.1(d,²jcf＝21.8hz),93.7,77.6,51.3；c18h13fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為310.0696，發(fā)現(xiàn)為310.0710；esi-lcmsrt＝4.9min,310.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝5.5min,99％。

5-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)戊-4-炔-1-醇(5.3)

向四氫呋喃(2ml)中的芳基碘5.1(200mg,0.525mmol)的溶液中添加4-戊炔-1-醇(73μl,0.79mmol)、三苯基膦(1.4mg,5.0μmol)、碘化銅(i)(5.0mg,0.026mmol)和三乙胺(2.0ml,14mmol)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢15分鐘。添加二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(18mg,0.026mmol)，反應(yīng)混合物回流2個小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，用水(3×10ml)、鹽水(10ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。所得粗產(chǎn)物在氯仿中通過柱色譜純化，以得到黃色泡沫狀化合物5.3(151mg,85％)。5.3:c20h16fnos(mr＝337.41)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.50(app.d,j＝5.6hz,2h),7.24-7.18(m,2h),7.18(s,1h),7.12-7.10(m,2h),7.03-6.97(m,2h),3.82(br.t,j＝5.9hz,2h),2.60(t,j＝7.0hz,2h),1.92-1.85(m,2h),1.55(br.s,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.8(d,¹jcf＝249.3hz),150.0,143.6,140.0,134.9,133.2,131.2(d,³jcf＝8.2hz),128.9(d,⁴jcf＝3.5hz),123.8,123.7,116.0(d,²jcf＝21.8hz),95.6,73.4,61.4,31.4,16.4；c20h17fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為338.1009，(m+h)⁺發(fā)現(xiàn)為338.1026；esi-lcmsrt＝5.1min,338.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.2min,>99％。

2-(3-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.4)

化合物5.2(188mg,0.608mmol)溶解于四氫呋喃(6.1ml)中。溶液冷卻至0℃。添加鄰苯二甲酰亞胺(179mg,1.22mmol)和三苯基膦(239mg,0.911mmol)。偶氮二甲酯二異丙酯(179μl,0.909mmol)歷經(jīng)15分鐘添加至其中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。添加水(100μl)，溶劑在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中通過柱色譜純化以得到黃色泡沫狀化合物5.4(136mg,51％)。5.4:c26h15fn2o2s(mr＝438.48)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.50-8.49(m,2h),7.91(app.dd,j＝5.5,3.0hz,2h),7.76(app.dd,j＝5.5,3.1hz,2h),7.26(s,1h),7.22-7.17(m,2h),7.09-7.07(m,2h),7.02-6.96(m,2h),4.72(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)167.1,162.8(d,¹jcf＝249.5hz),150.1,143.1,141.3,135.0,134.8,134.3,132.1,131.2(d,³jcf＝8.3hz),128.7(d,⁴jcf＝3.5hz),123.7,123.5,121.8,116.0(d,²jcf＝21.8hz),88.3,75.7,28.0；c26h16fn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為439.0911，發(fā)現(xiàn)為439.0910；esi-lcmsrt＝5.7min,439.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.3min,95％。

2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.5)

化合物4.5(200mg,0.618mmol)溶解于四氫呋喃(6.2ml)中。溶液冷卻至0℃。添加鄰苯二甲酰亞胺(182mg,1.24mmol)和三苯基膦(243g,0.926mmol)。偶氮二甲酯二異丙酯(183μl,0.929mmol)歷經(jīng)15分鐘添加至其中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。添加水(100μl)，溶劑在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中通過柱色譜純化以得到黃色泡沫狀化合物5.5(261mg,93％)。5.5:c27h17fn2o2s(mr＝452.50)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.51-8.49(m,2h),7.88(app.dd,j＝5.5,3.0hz,2h),7.73(app.dd,j＝5.5,3.1hz,2h),7.22-7.17(m,2h),7.13(s,1h),7.10-7.08(m,2h),7.02-6.96(m,2h),3.98(t,j＝7.1hz,2h),2.88(t,j＝7.0hz,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)168.0,162.7(d,¹jcf＝249.3hz),149.7,143.5,140.4,134.8,134.1,133.5,132.0,131.1(d,³jcf＝8.2hz),128.8(d,⁴jcf＝3.5hz),123.6,123.4,123.0,115.9(d,²jcf＝21.8hz),91.7,74.8,36.5,19.7；c27h18fn2o2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為453.1068，發(fā)現(xiàn)為453.1066；esi-lcmsrt＝5.7min,453.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.3min,95％。

3-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-胺(5.6)

化合物5.4(136mg,0.310mmol)溶解于甲醇(6.1ml)中。添加一水合肼(151μl,3.10mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。溶劑在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/甲醇/三乙胺中(15:4:1)通過柱色譜純化，以得到棕色泡沫狀化合物5.6(62mg,65％)。5.6:c18h13fn2s(mr＝308.37)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.52-8.51(m,2h),7.25-7.20(m,3h),7.12-7.11(m,2h),7.03-6.97(m,2h),3.70(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.9(d,¹jcf＝249.4hz),150.2,143.4,140.7,135.1,133.7,131.2(d,³jcf＝8.2hz),128.9(d,⁴jcf＝3.5hz),123.7,123.0,116.1(d,²jcf＝21.8hz),95.8,75.1,32.5；c18h14fn2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為309.0856，發(fā)現(xiàn)為309.0855；esi-lcmsrt＝4.1min,309.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝4.7min,82％。

4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-胺(5.7)

化合物5.5(149mg,0.329mmol)溶解于甲醇(6.6ml)中。添加一水合肼(160ml,3.29mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。溶劑在真空中蒸發(fā)，粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/甲醇/三乙胺中(15:4:1)通過柱色譜純化，以得到黃色泡沫狀化合物5.7(70mg,69％)。5.7:c19h15fn2s(mr＝322.40)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.51(app.d,j＝5.6hz,2h),7.24-7.20(m,3h),7.12-7.10(m,2h),7.02-6.97(m,2h),2.95(br.s,2h),2.61(t,j＝6.4hz,2h)1.59(br.s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.8(d,¹jcf＝249.2hz),150.1,143.4,140.1,135.0,133.5,131.2(d,³jcf＝8.2hz),128.9(d,⁴jcf＝3.5hz),123.6,123.4,116.0(d,²jcf＝21.8hz),93.8,74.4,41.0,24.8；c19h16fn2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為323.1013，發(fā)現(xiàn)為323.1013；esi-lcmsrt＝4.2min,323.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝4.1min,98％。

4-(4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-3-炔-1-基)嗎啉(5.8)

向氯仿(5ml)中的噻吩4.5(195mg,0.603mmol)的溶液中添加三乙胺(112μl,0.804mmol)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，添加甲磺酰氯(57μl,0.74mmol)。反應(yīng)混合物攪拌1個小時。添加飽和碳酸氫鈉(20ml)，混合物用氯仿(3×20ml)萃取。有機層在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。添加嗎啉(2.0ml,23mmol)，反應(yīng)混合物在100℃攪拌1小時?；旌衔镉枚颐?20ml)稀釋和過濾。濾液用鹽酸(3m,20ml)萃取。水層用氫氧化鈉使之變成堿性，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。有機層在在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。產(chǎn)物使用5％甲醇/氯仿通過柱色譜純化，以得到黃色油狀化合物5.8(75mg,32％)。5.8:c23h21fn2os(mr＝392.49)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.50(app.d,j＝5.8hz,2h),7.24-7.17(m,2h),7.17(s,1h),7.11-7.10(m,2h),7.02-6.96(m,2h),3.74-3.72(m,4h),2.71-2.62(m,4h),2.54-2.52(m,4h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.8(d,¹jcf＝249.2hz),150.1,143.4,140.1,135.0,133.3,131.2(d,³jcf＝8.2hz),128.9(d,⁴jcf＝3.5hz),123.6,123.6,116.0(d,²jcf＝21.8hz),94.1,73.9,67.0,57.3,53.5,18.1；c23h22fn2os⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為393.1431，發(fā)現(xiàn)為393.1430；esi-lcmsrt＝4.3min,393.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝5.0min,99％。

(4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-1-醇(5.9)

向干的三頸圓底燒瓶中添加乙醇(20ml)中的噻吩4.5(200mg,0.618mmol)溶液。用氮氣排空并充滿圓底燒瓶。添加鈀碳(10％w/w,大約10mg)，用氮氣排空并充滿圓底燒瓶3次，然后用氫氣排空并充滿圓底燒瓶3次。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。產(chǎn)物經(jīng)硅藻土過濾，溶劑在真空中蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物通過10％甲醇/氯仿的柱色譜純化以得到白色固體噻吩5.9(82mg,40％)。5.9:c19h18fnos(mr＝327.42)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.47(app.d,j＝5.9hz,2h),7.24-7.19(m,2h),7.14-7.12(m,2h),7.01-6.95(m,2h),6.87(br.s,1h),3.71(t,j＝6.4hz,2h),2.88(t,j＝7.4hz,2h),1.86-1.67(m,4h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.6(d,¹jcf＝248.2hz),150.0,145.2,144.3,137.6,134.9,131.1(d,³jcf＝8.1hz),129.9(d,⁴jcf＝3.5hz),126.8,123.7,115.9(d,²jcf＝21.7hz),62.6,32.2,29.9,27.9；c19h19fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為328.1166，發(fā)現(xiàn)為328.1165；esi-lcmsrt＝4.8min,328.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝5.8min,98％。

1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)-4-羥基丁-1-酮(5.10)

化合物4.5(100mg,0.309mmol)溶解于丙酮(10ml)中的溶液逐滴添加至0℃冰浴中的硫酸(10m,0.77ml)中。反應(yīng)混合物允許加熱至室溫，攪拌1.5個小時。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，然后用乙酸乙酯(20ml)稀釋。混合物用水(20ml)洗滌，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有機萃取物在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。粗產(chǎn)物通過10％甲醇/氯仿柱色譜進行純化，以得到淺黃色固體噻吩5.10(75mg,71％)。5.10:c19h16fno2s(mr＝341.40)；mp126.2-128.1℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.56-8.54(m,2h),7.78(s,1h),7.29-7.24(m,2h),7.15-7.14(m,2h),7.06-7.01(m,2h),3.77(br.t,j＝5.7hz,2h),3.10(t,j＝7.0hz,2h),2.08-2.02(m,2h),1.84(br.s,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)193.2,163.1(d,¹jcf＝250.5hz),150.0,147.7,143.1,142.7,136.1,133.7,131.1(d,³jcf＝8.4hz),128.5(d,⁴jcf＝3.5hz),123.6,116.2(d,²jcf＝21.9hz),61.6,35.6,27.3；c19h17fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為342.0959，發(fā)現(xiàn)為342.0960；esi-lcmsrt＝4.5min,342.2(m+h)⁺；rp-hplcrt＝5.0min,95％。

乙基-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸鹽(5.11)

正丁基鋰己烷溶液(1.1m,4.0ml,4.4mmol)在-78℃添加至四氫呋喃(50ml)中的噻吩3.2(1.0g,3.9mmol)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。添加氯甲酸乙酯(0.42ml,4.4mmol)，反應(yīng)混合物攪拌3小時。添加水(50ml)，四氫呋喃在真空下被蒸發(fā)?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×50ml)萃取，合并的有機萃取物用鹽水(50ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和干燥。粗產(chǎn)物在50％乙酸乙酯/石油精中通過柱色譜中純化，以得到黃色油狀化合物5.11(0.71g,55％)。5.11:c18h14fno2s(mr＝327.37)；¹hnmr(400mhz,cdci3)δ(ppm)8.54-8.52(m,2h),7.84(s,1h),7.29-7.24(m,2h),7.15-7.14(m,2h),7.06-7.00(m,2h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)163.1(d,¹jcf＝250.1hz),161.8,150.2,146.2,143.0,135.9,135.0,132.9,131.2(d,³jcf＝8.3hz),128.7(d,⁴jcf＝3.5hz),123.5,116.2(d,²jcf＝21.9hz),61.6,14.4；c18h15fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為328.0802，發(fā)現(xiàn)為328.0800；esi-lcmsrt＝5.4min,328.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.3min,99％。

5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸(5.12)

乙醇/水(1:1,60ml)中的酯5.11(600mg,1.83mmol)和氫氧化鈉(290mg,7.25mmol)的混合物在50℃被加熱2小時。反應(yīng)混合物在真空中濃縮以移除乙醇?；旌衔镉?m鹽酸酸化。所得的沉淀物在真空下過濾和干燥以得到白色粉末5.12(468mg,85％)。5.12:c16h10fno2s(mr＝299.32)；mp294.0-296.2℃；¹hnmr(400mhz,d6-dmso)δ(ppm)8.52-8.51(m,2h),7.89(s,1h),7.40-7.35(m,2h),7.29-7.23(m,4h)；¹³cnmr(101mhz,d6-dmso)δ(ppm)162.5,162.5(d,¹jcf＝247.3hz),150.0,145.1,142.2,136.0,134.8,133.8,131.4(d,³jcf＝8.6hz),128.7(d,⁴jcf＝3.2hz),123.5,116.2(d,²jcf＝21.9hz)；c16h11fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrm-tof計算值為300.0489，發(fā)現(xiàn)為300.0498；esi-lcmsrt＝4.7min,300.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝4.9min,99％。

叔丁基-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-羰基)哌嗪-1羧酸鹽(5.13)

二甲基甲酰胺(20μl)添加至二氯甲烷(10ml)中的化合物5.12(170mg,0.570mmol)中。在氮氣下逐滴加入乙二酰氯(195μl,2.27mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2個小時形成桔色溶液。溶劑在真空下蒸發(fā)以得到酸性氯化物中間體。二氯甲烷(5ml)添加至酸性氯化物中間體中，然后添加n,n-二異丙基乙胺(129μl,0.739mmol)和1-boc-哌嗪(116mg,0.623mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后倒入水中(15ml)，用1m鹽酸酸化至ph1?；旌衔镉枚燃淄?3×20ml)萃取，合并的有機層在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用梯度洗脫劑(0-10％甲醇/氯仿)通過柱色譜進行純化，以得到白色固體化合物5.13(160mg,61％)。5.13:c25h26fn3o3s(mr＝467.56)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54-8.53(m,2h),7.36(s,1h),7.28-7.23(m,2h),7.14-7.12(m,2h),7.06-7.00(m,2h),3.80-3.77(m,4h),3.55-3.52(m,4h),1.48(s,9h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)163.1,163.0(d,¹jcf＝249.9hz),154.6,150.2,143.2,143.1,135.9,135.1,131.2(d,³jcf＝8.3hz),131.0,128.5(d,⁴jcf＝3.4hz),123.6,116.2(d,²jcf＝21.9hz),80.6,43.6,43.4,28.4；esi-lcmsrt＝5.3min,468.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.6min,98％。值得注意的是，¹³cnmr在43.6and43.4ppm的信號從hsqc實驗中被識別。

5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(5.14)

化合物5.13(93mg,0.20mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中。添加三氟乙酸(1ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時?；旌衔锏谷霘溲趸c水溶液(1m,30ml)中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的有機萃取物在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。粗產(chǎn)物用梯度洗脫劑(10-20％甲醇/氯仿)通過快速柱色譜純化，以得到黃色油狀化合物5.14(53mg,72％)。5.14:c20h18fn3os(mr＝367.44)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.54-8.52(m,2h),7.36(s,1h),7.28-7.22(m,2h),7.14-7.12(m,2h),7.06-7.00(m,2h),3.97-3.95(m,4h),3.14-3.10(m,4h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)163.1(d,¹jcf＝250.0hz),163.1,150.2,143.4,143.2,135.6,135.1,131.3(d,³jcf＝8.3hz),131.2,128.5(d,⁴jcf＝3.5hz),123.6,116.3(d,²jcf＝21.9hz),45.3(2c)；c20h19fn3os⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為368.1227，發(fā)現(xiàn)為368.1228；esi-lcmsrt＝3.8min,368.1(m+h)⁺；rp-hplc5.7min,97％。

1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)乙酮(5.15)

乙酰氯(84μl,1.2mmol)和氯化鋁(329mg,2.46mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(5ml)中的噻吩3.2(201mg,0.787mmol)，反應(yīng)混合物回流16個小時。反應(yīng)混合物倒入冰水(100ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有機萃取物用鹽水(50ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。所得產(chǎn)物通過柱色譜(50-70％二乙醚/石油精)純化，以得到化合物5.15(155mg,66％)。5.15:c17h12fnos(mr＝297.35)；mp167.7-168.9℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.56(app.d,j＝5.4hz,2h),7.72(s,1h),7.30-7.25(m,2h),7.16-7.14(m,2h),7.06-7.00(m,2h),2.60(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)190.4,163.3(d,¹jcf＝250.5hz),150.4,147.9,143.14,143.06,136.4,134.2,131.2(d,³jcf＝8.4hz),128.7(d,⁴jcf＝3.6hz),123.6,116.3(d,²jcf＝21.9hz),26.8；c17h13fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof(m+h)⁺計算值為298.0696，發(fā)現(xiàn)為298.0699；esi-lcmsrt＝5.0min,298.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝5.4min,>99％。

(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)甲酮(5.16)

苯甲酰氯(136μl,1.17mmol)和氯化鋁(320mg,2.40mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(5ml)中的噻吩3.2(195mg,0.764mmol)，反應(yīng)混合物回流16個小時。反應(yīng)混合物倒入冰水(100ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有機萃取物用鹽水(50ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。所得產(chǎn)物通過柱色譜(50％二乙醚/石油精)純化，以得到化合物5.16(243mg,89％)。5.16:c22h14fnos(mr＝359.42)；mp151.4-153.2℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.55(app.d,j＝5.2hz,2h),7.93-7.90(m,2h),7.68(s,1h),7.65-7.61(m,1h),7.56-7.51(m,2h),7.34-7.29(m,2h),7.16-7.14(m,2h),7.08-7.02(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)187.8,163.4(d,¹jcf＝250.6hz),150.4,148.3,143.1,142.3,137.7,136.4,136.3,132.7,131.3(d,³jcf＝8.4hz),129.3,128.8,128.7(d,⁴jcf＝3.5hz),123.7,116.4(d,²jcf＝21.9hz)；c22h14fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為360.0853，發(fā)現(xiàn)為360.0860；esi-lcmsrt＝5.6min,360.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.8min,99％。

(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(5.17)

呋喃甲酰氯(116μl,1.18mmol)和氯化鋁(313mg,2.35mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷(5ml)中的噻吩3.2(200mg,0.783mmol)，反應(yīng)混合物回流16個小時。反應(yīng)混合物倒入冰水(100ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有機萃取物用鹽水(50ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。所得產(chǎn)物在50％二乙醚/石油精中純化，以得到化合物5.17(233mg,85％)。5.17:c20h12fno2s(mr＝349.38)；mp157.6-158.9℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.58-8.56(m,2h),8.23(s,1h),7.71(dd,j＝1.7,0.8hz,1h),7.47(dd,j＝3.6,0.8hz,1h),7.34-7.29(m,2h),7.21-7.20(m,2h),7.08-7.02(m,2h),6.65(dd,j＝3.6,1.7hz,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)172.9,163.3(d,¹jcf＝250.5hz),152.5,150.3,148.2,146.8,143.3,140.8,136.5,135.7,131.3(d,³jcf＝8.3hz),128.7(d,⁴jcf＝3.5hz),123.7,119.3,116.3(d,²jcf＝21.9hz),112.9；c20h13fno2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof(m+h)⁺計算值為350.0646，發(fā)現(xiàn)為350.0660；esi-lcmsrt＝5.3min,350.0(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.2min,99％。

4-(2-(4-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)噻吩-3-基)吡啶(5.18)

向四氫呋喃(6ml)中的噻吩5.1(200mg,0.525mmol)的溶液中添加呋喃-2-硼酸(178mg,1.59mmol)和碳酸鈉(1m,2ml)。反應(yīng)混合物用氮氣充溢5分鐘。添加二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(39mg,0.056mmol)。反應(yīng)混合物在100℃微波中加熱1.5小時。添加二乙醚(20ml)，反應(yīng)混合物用水(2×20ml)洗滌。水層進一步用二乙醚(2×20ml)萃取，合并的有機層在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜(50-80％二乙醚/石油精)純化，以得到黃色泡沫狀化合物5.18(154mg,91％)。5.18:c19h12fnos(mr＝321.37)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.53(br.s,2h),7.45(dd,j＝1.8,0.7hz,1h),7.31(s,1h),7.31-7.23(m,2h),7.20-7.18(m,2h),7.04-6.99(m,2h),6.57(dd,j＝3.4,0.6hz,1h),6.48(dd,j＝3.4,1.8hz,1h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.8(d,¹jcf＝249.0hz),150.1,148.6,143.9,142.3,138.3,135.8,133.2,131.1(d,³jcf＝8.2hz),129.3(d,⁴jcf＝3.5hz),124.6,123.7,116.1(d,²jcf＝21.8hz),112.0,105.9；c19h13fnos⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為322.0696，發(fā)現(xiàn)為322.0712；esi-lcmsrt＝5.5min,322.0(m+h¹；rp-hplcrt＝6.9min,95％。

2,3,5,6-四氟-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)吡啶(5.19)

在-78℃向四氫呋喃(13.7ml)中的噻吩3.2(350g,1.37mmol)的溶液中逐滴添加正丁基鋰己烷溶液(1.06m,1.42ml,1.51mmol)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，添加五氟吡啶(180μl,1.65mmol)。反應(yīng)混合物進一步被攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，所得的產(chǎn)物置于水中(40ml)，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并的有機萃取液在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和濃縮。粗產(chǎn)物在50％乙酸乙酯/石油精中通過柱色譜純化，以得到黃色固體狀化合物5.19(365mg,65％)。5.19:c20h9f5n2s(mr＝404.36)；mp137.5-139.4℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.61-8.59(m,2h),7.94(s,1h),7.35-7.30(m,4h),7.12-7.06(m,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)163.4(d,²jcf＝250.7hz),150.2,145.8-143.0(m,2c),143.0,138.5(app.dd,¹jcf＝261.1hz,¹jcf＝35.1hz),136.2,134.7(t,⁴jcf＝7.2hz),131.3(d,³jcf＝8.4hz),128.0(d,⁴jcf＝3.6hz),126.0,123.7,116.4(d,²jcf＝21.9hz)；c20h10f5n2s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為405.0479，發(fā)現(xiàn)為405.0478；esi-lcmsrt＝6.3min,405.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝7.3min,>99％。

3,5,6-三氟-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)吡啶-2-胺(5.20)

在微波瓶中向n-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的化合物5.19(100mg,0.247mmol)的溶液中添加氨水(25％,9ml)。反應(yīng)混合物密封，在120℃的電爐上加熱1小時。過濾和干燥所得沉淀以得到黃色固體狀化合物5.20(99mg,定量的)。5.20:c20h11f4n3s(mr＝401.38)；mp209.7-211.1℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.57-8.55(m,2h),7.84(s,1h),7.36-7.28(m,4h),7.11-7.04(m,2h),4.61(br.s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.2(d,¹jcf＝250.0hz),150.0,147.8-145.2(m),143.9-143.8(m),143.6,143.9-141.2(m),140.0-137.4(m),135.7,133.6(t,⁴jcf＝6.8hz),131.3(d,³jcf＝8.3hz),128.4(d,⁴jcf＝3.5hz),127.41-127.37(m),123.8,121.9,116.3(d,²jcf＝21.9hz)；c20h12f4n3s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為402.0683，發(fā)現(xiàn)為402.0682；esi-lcmsrt＝5.4min,402.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝6.8min,96％。

3,5-二氟-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)吡啶-2,6-二胺(5.21)

在微波瓶中向n-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的化合物5.19(100mg,0.247mmol)的溶液中添加氨水(25％,9ml)。反應(yīng)混合物密封，在150℃的電爐上加熱3天。添加乙酸乙酯(20ml)，混合物用水(3×20ml)洗滌。水部分用乙酸乙酯萃取(20ml)。合并的有機層在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和干燥。粗產(chǎn)物在10％甲醇/氯仿中通過柱色譜純化以得到化合物5.21(35mg,36％)。5.21:c20h13f3n4s(mr＝398.41)；mp228.2-230.1℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.55-8.54(m,2h),7.75(s,1h),7.33-7.28(m,2h),7.21-7.19(m,2h),7.07-7.01(m,2h),4.31(br.s,4h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)163.0(d,¹jcf＝249.4hz),150.2,143.6,142.6-142.2(m),135.5,135.3(d,¹jcf＝245.2hz),132.9(t,⁴jcf＝6.6hz),131.3(d,³jcf＝8.3hz),128.9(d,⁴jcf＝3.5hz),128.6,123.8,118.6,116.2(d,²jcf＝21.8hz)；c20h14f3n4s⁺(m+h)⁺的esi-hrms-tof計算值為399.0886，發(fā)現(xiàn)為399.0883；esi-lcmsrt＝5.0min,399.1(m+h)⁺；rp-hplcrt＝5.8min,99％。

4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)嗎啉(5.23)

化合物5.1(150mg,0.393mmol)、三(二甲氨基芐丙酮)二鈀(0)、(7.2mg,7.9μmol,2mol％)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(4.6mg,7.9pmol,2mol％)、叔丁醇納(53mg,0.55mmol)、甲苯(1.2ml)和嗎啉(41μl,0.47mmol)的混合物在密封的試管中在60℃攪拌32小時。添加乙酸乙酯(10ml)，混合物用水(3×10ml)洗滌。有機層在硫酸鎂上干燥，在真空中過濾和干燥。粗產(chǎn)物通過柱色譜(50-100％乙酸乙酯/石油精，然后1％甲醇/乙酸乙酯)純化，以得到化合物5.23(7.5mg,6％)。5.23:c19h17fn2os(mr＝340.41)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.50-8.48(m,2h),7.21-7.12(m,4h),7.00-6.91(m,2h),6.19(s,1h),3.90-3.83(m,4h),3.20-3.15(m,4h)。

生物化學(xué)

熒光偏振(fp)試驗

fp信號用pherastar酶標儀(bmglabtech)測定，該酶標儀使用黑色、低結(jié)合半-區(qū)域96孔板(康寧公司)。每個結(jié)合數(shù)據(jù)點以重復(fù)兩次或三次實施。數(shù)據(jù)以千分之一偏振(mp)單位記錄，在485nm激發(fā)波長和520nm的發(fā)射波長測定。三(羥甲基)甲胺(tris)試驗緩沖液用在所有結(jié)合試驗中，由10mm的tris、50nm的氯化鉀和3.5mm的3-((3-膽酰胺基丙基)二甲基氨)-1-丙磺酸鈉(chaps)在ph8.0組成。配體結(jié)合試驗中使用的重組的非活性和活性his-tagp38αmapk根據(jù)bukhtiyarova等的描述制備。

熒光示蹤配體的kd測定

用來測定熒光素標記配體的kd的方法與munoz等的方法類似。5nm的熒光探測素在10％二甲亞砜存在下、在逐漸升高的非活性非磷酸化p38αmapk濃度(0-1000nm)中、在室溫下培養(yǎng)1個小時。非活性p38αmapk的kd值從3個獨立的試驗計算，確定為13±1nm。為了測定熒光探測素對活性磷酸化p38αmapk的親合力，5nm的熒光探測素在10％二甲亞砜存在下、在逐漸升高的活性磷酸化p38αmapk濃度(0-500nm)下，于室溫培養(yǎng)2個小時。對活性p38αmapk的kd值從3個獨立的試驗計算，確定為36±2nm。

配體結(jié)合試驗

測試化合物從二甲亞砜原料(10mm)制備。為了測定ki值，添加試驗化合物(最終濃度范圍10nm-500μμ)、5nm熒光探測素和50nm非活性p38αmapk至每個孔中。板在室溫下培養(yǎng)1個小時，記錄fp信號。對于對活性p38αmapk的結(jié)合試驗，fp信號在室溫下培養(yǎng)2小時之后記錄。數(shù)據(jù)以來自兩至三個獨立試驗的平均值±sem表示。合成的類似物的ki值列表示于表6中。

表6：合成的類似物的完整親合力和酶抑制數(shù)據(jù)。

競爭實驗

實施競爭試驗以測定合成的類似物是否與p38αmapk的atp結(jié)合袋的熒光探測素進行競爭。在這些試驗中，試驗化合物在兩個濃度進行分析，一個熒光探測素的恒定濃度，一個是非活性p38αmapk逐漸增加的濃度。試驗化合物從二甲亞砜原料(10mm)制備。添加試驗化合物(配體之間的最終濃度不同)和sb203580-熒光素(5nm)至每個孔中。競爭結(jié)合試驗通過添加非活性p38αmapk(最終濃度0.03-1000nm)開始，fp信號在室溫培養(yǎng)1小時后進行測定，其中每個結(jié)合數(shù)據(jù)點重復(fù)兩次。競爭試驗圖表示于圖14中，說明：所有化合物與sb203580-熒光素配體競爭結(jié)合至非活性p38αmapk。

體外活性試驗(p38αmapk的磷酸化作用)

非活性p38mapk(500ng)在tris緩沖液中用試驗抑制劑(1和10μμ)預(yù)培養(yǎng)30分鐘。反應(yīng)通過添加活性mkk6(5ng)和atp(100μμ)開始。室溫下培養(yǎng)30分鐘之后，反應(yīng)用乙二胺四乙酸(edta)(10mm)停止。p38mapk的磷酸化作用通過免疫印跡進行分析。

免疫印跡

反應(yīng)樣品按1:1與laemmli加樣緩沖液混合，包括β-硫基乙醇(biorad)。樣品在95℃加熱5分鐘，且80ng的蛋白質(zhì)使用十二烷基鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(sds-page)膠(biorad)在200v溶解90分鐘。蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化(100v,1小時)成聚偏二氟乙烯(pvdf)膜(merck)。膜在封閉緩沖液中培養(yǎng)(tris緩沖鹽水和吐溫20(tbst)中的5％脫脂牛奶，1小時，室溫)，在tbst中洗滌。膜用對抗全部和磷酸化p38mapk的原始抗體(1:1,000,細胞信號傳送技術(shù))在4℃培養(yǎng)一夜。膜在tbst中洗滌4×15分鐘，用次級抗鼠抗體在1:2,000稀釋室溫探測1小時，然后在tbst中洗滌(4×15分鐘)。信號檢測用帶化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)(biorad)的免疫發(fā)光加-ecl增強的化學(xué)發(fā)光基質(zhì)(perkinelmer)進行。

上文描述的本發(fā)明各種實施方案用于向相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員描述的目的。不意在徹底地或限制發(fā)明至單一公開的實施方案中。如前文所述，本發(fā)明的許多替代和變體對上文教導(dǎo)的領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。相應(yīng)地，因為一些供選擇的實施方案已經(jīng)詳細地討論，其他實施方案明顯的或相對容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員開發(fā)。相應(yīng)地，本專利說明書意在包含本發(fā)明文中已經(jīng)討論內(nèi)容的所有替代、修正和變化，以及落入上文描述的發(fā)明的實質(zhì)和范圍的其他實施方案。

在本發(fā)明后面的權(quán)利要求書和前面的描述中，除了上下文清楚要求的地方，否則由于表達語言或必需的含義，單詞“包括”或其包括單數(shù)形式或進行時形式的包括的變體，以非排他的意義使用，即，在本發(fā)明的一個或多個實施方案中，用來列舉陳述部分的存在但不排除其他部分的存在或添加

實施方案的詳細清單

1、一種式(i)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中，r1選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷?；?、烷氧羰基、酸基、芳基、芳酰基、雜芳基、雜芳酰基、雜環(huán)基、雜環(huán)?；?、環(huán)烷基、o-烷基和o-芳基、o-雜芳基、胺基和酰胺基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r2選自由氫、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、雜環(huán)基、雜芳基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的；

r3和r4獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的。

2、如第1條所述的化合物，其中化合物為式(ii)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中，r1和r2跟第1條中的相同；

het選自由c5-c7雜芳基和c5-c7雜環(huán)基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的；r5、r5’、r6、r6’和r7獨立地選自由氫、鹵、鹵代烷基、羥基和硝基組成的組。

3、如第1條或第2條所述的化合物，中化合物為式(iii)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中r1、r2、r6、r6’和r7跟第1條或第2條中的式(i)或式(ii)相同。

4、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r1選自由氫、c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c2-c12烷?；5-c7芳基、c5-c7芳?；?、c5-c7雜芳基、c5-c7雜芳酰基、c5-c7雜環(huán)基、c5-c7雜環(huán)?；蚦5-c7環(huán)烷基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的。

5、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r1選自由c2-c6炔基、c2-c6烷酰基、c5-c6芳基、c5-c6芳?；5-c6雜芳基、c5-c6雜芳?；5-c6雜環(huán)基和c5-c6雜環(huán)?；M成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的。

6、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r2選自由氫、c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、c5-c7芳基和烷基-c5-c7芳基組成的組，所有這些基團可以是被取代的或未被取代的。

7、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r2為氫。

8、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r3選自由c5-c7雜芳基和c5-c7雜環(huán)基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的。

9、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r3選自由c6氮雜芳基和c6氮雜環(huán)基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的。

10、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r3選自由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和噠嗪基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的。

11、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r4為取代或未被取代的c5-c7芳基和c5-c7雜芳基。

12、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r4為取代或未被取代的苯基。

13、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中，r4為被取代基取代的苯基，所述取代基選自由鹵、鹵代烷基、羥基和硝基組成的組。

14、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中het選自由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和噠嗪基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的。

15、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中het選自由吡啶基、哌啶基和嘧啶基組成的組，每個基團可以是被取代的或未被取代的。

16、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中r5、r5’、r6、r6’、r7獨立地選自由氫、鹵、鹵代烷基、羥基和硝基組成的組。

17、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中r5、r5’、r6、r6’、r7獨立地選自由氫、鹵和鹵代烷基組成的組。

18、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中r5、r5’、r6和r6’為氫。

19、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中r7選自由鹵和鹵代烷基組成的組。

20、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中化合物為具有下式的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中r選自下表中所示的化合物：

21、前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中化合物或其藥學(xué)可接受的鹽選自由：

組成的組，

其中，ar1和ar2獨立地為被取代的或未被取代的芳基或雜芳基，a選自氧、硫或氮，n為1或2，m為0至6，r1如式(i)至式(iii)中任一實施方案中所述。

r11選自由羥基、胺基、c1-c6烷基、苯基、呋喃、嗎啉、哌嗪和n-鄰苯二甲酰亞胺組成的組；

r12選自由氫、烷基苯基和羥烷基苯基組成的組，其中苯環(huán)可被r13取代；

r13，當存在時，選自由鹵、胺基、羥基、鹵代烷基、c1-c6烷基和c1-c6烷?；M成的組，且

每個出現(xiàn)的r14獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘、胺基和胺烷基組成的組。

22、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中ar2是取代的或未被取代的吡啶基。

23、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中a優(yōu)選為氧。

24、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中r12優(yōu)選為氫。

25、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中優(yōu)選r13不存在，即僅有氫原子連接到環(huán)碳上。

26、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的r14獨立地選自氟或胺。

27、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中ar1為4-氟苯基。

28、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中ar2為4-吡啶基。

29、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中化合物選自由：

組成的組，

或其藥學(xué)可接受的鹽。

30、如前述所列條目中任一條目所述的化合物，其中化合物為非自然存在的化合物。

31、包括有效劑量的條目1-30中任一條目所述化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，及其藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥學(xué)組合物。

32、條目1-30中任一條目的藥學(xué)組合物，其中藥學(xué)組合物是為了治療或預(yù)防對mapk抑制、優(yōu)選p38mapk抑制、更優(yōu)選p38amapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀。

33、治療遭受對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀的患者的方法，包括以下步驟：給患者施用有效量的如條目1至30中任一條目所述的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，或如條目31或32中任一條目所述的藥學(xué)組合物。

34、如條目1-30中任一條目所述的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，或如條目31或32中任一條目所述的藥學(xué)組合物用于對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀的治療中。

35、如條目1-30中任一條目所述的化合物，或其藥學(xué)有效的鹽在制備治療對mapk抑制反應(yīng)的疾病、不適或癥狀的藥劑中的應(yīng)用。

36、條目33-35中任一條目所述的方法、化合物或應(yīng)用，其中疾病、不適或癥狀對p38mapk抑制反應(yīng)。

37、如條目33-36中任一條目所述的方法、化合物或應(yīng)用，其中疾病、不適或癥狀對p38amapk抑制反應(yīng)。

38、如條目33-37中任一條目所述的方法、化合物或應(yīng)用，其中方法為通過抑制mapk，具體地抑制p38mapk，更具體地抑制p38amapk減輕患者炎癥的方法，或應(yīng)用為通過抑制mapk，具體地抑制p38mapk，更具體地抑制p38amapk治療患者炎癥中的應(yīng)用。

39、如條目33-38中任一條目所述的方法、化合物或應(yīng)用，其中所述疾病、不適或癥狀選自由關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾、哮喘、牛皮癬、心肌損傷、中風(fēng)、癌癥、阿爾茲海默癥、艾滋病、慢性阻塞性肺病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性呼吸窘迫綜合癥、冠心病、急性冠脈綜合征、重度抑郁癥、牙痛、動脈粥樣硬化、神經(jīng)性疼痛和任一一種或多種與前面提及的疾病有關(guān)炎癥組成的組。

40、如條目33-39中任一條目所述的方法、化合物和應(yīng)用，其中患者為圈養(yǎng)的或牲畜動物或人。

41、如條目1-30中任一條目所述化合物，或其藥學(xué)有效的鹽，的帶有p38mapk酶的復(fù)合物。

42、如實施方案40所述的絡(luò)合物，其中p38mapk酶為p38αmapk酶。