作為蛋白激酶抑制劑的雜環(huán)化合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白 激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的苯并雜環(huán)化合物及其前藥、溶劑化物、及包含這些物 質的組合物，并且涉及所述苯并雜環(huán)化合物的制備方法，還涉及所述苯并雜環(huán)衍生物作為 蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的用途。
【背景技術】
[0002] 通過生長因子和蛋白激酶控制的細胞信號轉導在細胞的生長、增殖和分化起著重 要的作用。在正常細胞的生長中，生長因子（如roGF或EGF等）通過受體活化（如ErbB2、 EGFRJDGFR 等）激活 MAP (Mitogen-activating protein)激酶信號傳導通道。Ras/Raf/ Mek/Erk信號傳導機制是細胞生長最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長因子受體 或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過度表達，從而導致細胞的生長失去控制，最終導致 癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號傳導機制被持續(xù)的活化，從而導致了 一些生長因子的持續(xù)產生，最后導致了細胞的生長失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計數(shù)據表明， 50 %的結腸癌、90 %以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導致的；60 %以上的惡性黑色素瘤 是由于bRaf基因突變所導致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號傳 導機制被連續(xù)的活化或過度的活化，如胰腺癌、結腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌等等。
[0003] 由于該信號傳導機制的過度活化在癌細胞的增殖和分化中起了重要作用，所以 抑制該途徑有助于對這類過度增殖性疾病的治療。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該 途徑中起著關鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/ Raf/Mek/Erk信號傳導途徑就會被關閉，從而癌細胞的增殖就會被抑制。因此，Mek抑制 劑可以抑制癌細胞的增長，尤其是對于Ras或Raf過度活化導致的癌癥。與此同時Mek 也涉及炎性疾病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。Mek抑制劑已經在裸鼠的藥效學實驗中 顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制劑已經進入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因 此Mek是潛在成藥性的新靶標，正因如此，越來越多的Mek抑制劑正在被開發(fā)和報道出 來。例如，W098/43960 ;W099/01421 ;W099/01426 ;TO00/41505 ;TO00/42002 ;TO00/41003 ; W000/41994 ；W0 00/42022 ；W000/42029 ；W000/68201 ；W001/68619 ；W002/06213 ； W003/077914；W003/077855 ；W003/077914 ；W005/023251 ；W005/023759 ；W005/051300 ； W005/051301；W005/051302 ；W005/051906 ；W005/000818 ；W005/007616 ；W005/009975 ； W005/046665 ；W006/134469 ；W007/044084 ；W007/014011 ；W007/121269 ；W007/121481 ； W007/071951 ；W007/044515 ；W008/021389 ；W008/076415 ；W008/089459 ；W008/078086 ； W008/120004；W008/124085 ；W008/125820 ；W009/018238 ；W009/074827 ；W009/013426 ； W009/093008 ;TO09/093009 ;TO09/093013 ;W009/153554 等等。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的一個方面提供式（I)和（II)的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶 劑化物
[0008] X和W獨立地表示N、0、S或CR5 ;
[0009] Y 為 N 或 CR6 ;
[0010] Z選自C或N
[0011] 并且
[0012] R1、R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、-OR 7、-C(0)R7、-C(0) or7, -nr8c(o)or10, -oc(o)r7, -nr8so2r10, -so2nr7r8, -nr8c(o)r\ -c(o)nr7r8, -nr9c(o) nr7r8、_nr9c (ncn) nr7r8、_nr7r8、c「c10 烷基、c2-c10 烯基、c2-c10 炔基、c3-c10 環(huán)烷基、c3-c10 環(huán) 烷基 CfQ。烷基、-s (0) j (CfQ。烷基）、-s (0) j (CRSR9) "、C6-C14 芳基、C6-C14 芳基 CfQ。烷基、 雜芳基、雜芳基Ci-Ci。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Ci。烷基、-(KCRfh-QrCM芳基、-NRS(CR SR9) m-Q-CM 芳基、-〇(〇?￥*)"-雜芳基、-NRYCRVh-雜芳基、-〇(〇?￥*)"-雜環(huán)基、-NRS(CRSR 9)n-雜環(huán)基；
[0013] 其中所述CfQ。烷基、（^-(^。烯基、（^-(^。炔基、Qj-Q。環(huán)烷基、C6_C 14芳基、 雜芳基和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、 鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-NRSC (0) OR10、-0C (0) r7, -nr8so2r10, -so2nr7r8, -nr8c(o) r7, -c(o)nr7r8, -nr9c(o)nr7r8, -nr9c(ncn)nr7r8, -nr7r8, c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-Ci。烷基、雜芳基、雜芳基Ci-Ci。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Ci。烷基；
[0014] R4 選自雜芳基、雜環(huán)基、-C (0) OR7、-C (0) NR7R8、-C (0) NRs0R7、-C (0) Rs0R7、-C (0) (C3-C10環(huán)烷基）、-c (0) (CfQ。烷基）、-c (o) (c6-c14 芳基）、-c (0)(雜芳基）和-c (0)(雜環(huán)基）；
[0015] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：-NR7R8、-OR 7、 。烷基、。烯基和。炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自-NR7Rs 和-OR7中的基團取代；
[0016] R5選自氫、鹵素、烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c 6烯基、c5-c6環(huán)烯基、c2-c6炔基； 其中，各烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基或炔基基團任選地被獨立選自鹵素、羥基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、雜環(huán)基、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、氰基、氰基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和 苯基的1-3個取代基取代，且所述環(huán)烷基基團的一個或兩個環(huán)碳原子任選地被獨立的0、S 或N代替；
[0017] R6選自氫、鹵素、CfQ。烷基、CfQ。烷氧基、。烯基Χ2-(^。炔基XrQ。環(huán)烷基、 。環(huán)烷氧基、。環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基 烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基未被取代或被獨立選自鹵 素、羥基、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲基的1-3個取代基；
[0018] R7、RS和R9各自獨立地選自氫、CfQ。烷基。烯基。炔基。環(huán)烷基、 。環(huán)烷基Ci-Ci。烷基、c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-Ci。烷基、雜芳基、雜芳基Ci-Ci。烷基、雜 環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0019] 其中所述CfQ。烷基、（VQ。烯基、CfQ。炔基、（VQ。環(huán)烷基、c6-c 14芳基、雜芳 基和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：羥基、氧代、鹵 素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-0C(0) R，、-NR' C(0)R，'，'、-NR，C(0)R，'、-C(0)NR，R，'、-SR，、-S(0)R，'，'、-S02R，'，'、-NR' R，'、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,, ,C6-C14 ^m^^Xe~C14 Q-Qo Q-Qo 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0020] 或者
[0021] R7和R8與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)；
[0022] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-0C(0) R，、-NR' C(0)R""、-NR，C(0)R"、-C(0)NR' R"、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,, ,C6-C14 ^m^^Xe~C14 Q-Qo Q-Qo 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0023] 或者
[0024] R8和R9與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)；
[0025] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-0C(0) R，、-NR' C(0)R""、-NR，C(0)R"、-C(0)NR，R，'、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,, ,C6-C14 ^m^^Xe~C14 Q-Qo Q-Qo 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0026] r10選自氫、c「c10烷基、c3-c10環(huán)烷基、c 6-c14芳基、c6-c14芳基c「c10烷基、雜芳基、 雜芳基Ci-Q。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Q。烷基；
[0027] 其中所述。烷基、（：「(；。環(huán)烷基、C6_C14芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可各自 獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮 基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、_C(0)0R'、-0C(0)R'、-NR' C(0)R""、-NR' C(0)R"、-C(0) NR' R"、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0)NR"R，"、-NR' C(NCN)NR"R，"、-0R，、C6-C14芳基、雜芳基、C6-C14芳基Q-Q。烷基、雜芳基Q-Q。烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Q-Q。烷基；
[0028] R'、R"和R"'獨立地選自氫、CfQ。烷基、C2_C6烯基、C6_C 14芳基和C6_C14芳基CfQ。 烷基；
[0029] R""選自CfQ。烷基、C2_C6烯基、C6_C14芳基和C 6_C14芳基CfQ。烷基；
[0030] 或者
[0031] R'、R"、R"'或R""中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基 或雜環(huán)；
[0032] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰基、硝 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、C6_C14芳基、雜芳基、C6_C 14芳基。烷基、 雜芳基。烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基。烷基；
[0033] m 為 0、1、2、3、4 或 5 ;并且
[0034] J 為 0、1 或 2。
[0035] 依據取代基的不同，式（I)和（II)化合物可以旋光異構體或不同組成的異構體混 合物形式存在，所述混合物如果合適可通過常規(guī)方式分離。本發(fā)明提供了純異構體和異構 體混合物，及其制備方法和用途，以及包括它們的組合物。為簡便起見，下文中將其稱為式 (I)和（II)化合物，其既指純的旋光異構體，如果合適也指不同比例的異構體混合物。
[0036] 當Y和Z為碳時，式⑴和（II)化合物具有以下通式：
[0038] 當W為CR5, Y為CR6時本發(fā)明提供了下式的一些優(yōu)選化合物，
[0040] 其中 X 為 0 或 S ;并且1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、如以上定義；
[0041] 另一方面，本發(fā)明提供了式I和II的一些優(yōu)選的化合物，其中Y為CR6,且R 6為H、 鹵素、炕基、C3_C6環(huán)烷基、C2_C6烯基、C 5_C6環(huán)烯基或C2_C6炔基；其中，各烷基、環(huán)烷 基、烯基、環(huán)烯基或快基基團任選地被獨立選自鹵素、進基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜 環(huán)基、CfC4烷基、CfC4烷氧基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3個取代 基取代，且所述C3-C6環(huán)炕基基團的一個或兩個環(huán)碳原子任選地被獨立的0、N或S代替；或 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構體或前藥。