一種單n-叔丁氧羰基-2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種單N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷鹽酸鹽的合成方法。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷，擁有與DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)類似的環(huán)系，可作為模板小分 子來合成多種多樣的化合物庫，也可能在醫(yī)藥工業(yè)中為未來的先導(dǎo)化合物提供新的藥效基 團(tuán)。但是2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷的合成難度極高，限制了以2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷 為母核的藥物研發(fā)。
[0003] 關(guān)于2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷的合成報(bào)道最早見于Govaert，F(xiàn). J.發(fā) 表 的文獻(xiàn)[Proceedings of the Koninklijke Nederlandse Akademie van 如七6118(*&??611(1934)，37，156-62]，當(dāng)時(shí)2,6-雙氮雜螺[3,3]庚烷作為一個(gè)副產(chǎn)物首次 被發(fā)現(xiàn)。1946 年，Govaert，F(xiàn). ;Beyaert，M.等人發(fā)表的文獻(xiàn)[Bulletin des Societes Chimiques Beiges (1946)，55, 106-17]專門提到了 2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷的合成，但 文獻(xiàn)僅合成到2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷為止，并沒有做單邊氮原子保護(hù)的2, 6-雙氮雜 螺[3,3]庚燒。直到 2008 年，Burkhard, Johannes and Carreira, Erick M.等[Organic Letters, 10(16),3525-3526 ;2008]才第一次報(bào)道了單邊保護(hù)的2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚 烷的合成方法，該路線以3-溴季戊四醇為原料，通過七步反應(yīng)得到單-叔丁氧羰基保護(hù)的 2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷（并做成草酸鹽提純），合成路線如下所示：
[0005] 上述合成路線步驟長(zhǎng)，其中三步用到了柱層析，總收率低于10%，只適合實(shí)驗(yàn)室研 究，不能放大生產(chǎn)。
[0006] W02010108268A1公開了另一種合成單-叔丁氧羰基保護(hù)的2, 6-雙氮雜螺[3, 3] 庚烷草酸鹽的方法，其合成路線如下：
[0007]
[0008] 上述合成路線同樣存在步驟多、收率低的缺點(diǎn)；且高壓胺解反應(yīng)和使用強(qiáng)腐蝕性 的三溴化磷對(duì)設(shè)備要求更高。這些因素都限制了其工業(yè)化。因此找出一條適合放大生產(chǎn) 2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷的合成方法是當(dāng)今科研工作者的研究方向。
[0009] 目前已知的單-叔丁氧羰基保護(hù)的2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷的合成方法在提純 時(shí)都做成了草酸鹽，而單-叔丁氧羰基保護(hù)的2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷鹽酸鹽的合成并無 文獻(xiàn)報(bào)道。（草酸鹽在某些情況下要重新游離使用，而胺的鹽酸鹽在使用時(shí)可完美代替游離 態(tài)，有更廣泛的應(yīng)用，而且相較于游離態(tài)更利于儲(chǔ)存。） (三）
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種單N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷鹽酸鹽 的合成方法，具有產(chǎn)物收率高、純度好、提純方便、直接得到易于使用的鹽酸鹽等優(yōu)點(diǎn)，適合 工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0012] -種式（III)所示的單N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷鹽酸鹽的合成 方法，包括以下步驟：
[0013] (1)以式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷為原料，在催化劑 和二碳酸二叔丁酯（(B〇c)20)存在下通入氫氣進(jìn)行氫化和Boc保護(hù)反應(yīng)，得到式（II)所示 的雙N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷；所述的催化劑選自下列之一：鈀炭、二氧化 鉬、鉬碳、氫氧化鈀/碳；
[0014] (2)在由甲醇和非質(zhì)子性溶劑組成的混合溶液中加入乙酰氯，攪拌后加入雙N-叔 丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷，室溫下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，所得反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到 式（III)所示的N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷鹽酸鹽；
[0016] 進(jìn)一步，步驟（1)所述氫化和Boc保護(hù)反應(yīng)在質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，所述的質(zhì)子性溶 劑優(yōu)選甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或任意幾種的組合。
[0017] 進(jìn)一步，步驟（1)所述的催化劑優(yōu)選鈀碳催化劑或氫氧化鈀/碳，最優(yōu)選鈀碳催化 劑。
[0018] 進(jìn)一步，步驟（1)中，所述2, 6-二苯甲基-2, 6-雙氮雜螺[3,3]庚烷與二碳酸二 叔丁酯的投料摩爾比為1 :2-2. 5,所述2, 6-二苯甲基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷與催化劑 的投料質(zhì)量比為1 :0.05-0. 2。
[0019] 進(jìn)一步，步驟（1)中，所述氫化和Boc保護(hù)反應(yīng)在室溫、氫氣壓力為0· 1-0. 3MPa下 進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為4-16小時(shí)。
[0020] 進(jìn)一步，步驟（1)中，所述氫化和Boc保護(hù)反應(yīng)完畢后，所得反應(yīng)混合物過濾回收 催化劑，濾液濃縮得到固體，所得固體用石油醚打漿即可得到雙N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮 雜螺[3, 3]庚烷。
[0021] 進(jìn)一步，步驟（2)中，雙N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3,3]庚烷、乙酰氯、甲醇 的摩爾比為 1 :〇· 8-0. 9 :0· 8-0. 9。
[0022] 進(jìn)一步，步驟（2)中，所述的非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選下列一種或幾種的組合：乙醚、甲 基叔丁基醚、乙酸乙酯。
[0023] 進(jìn)一步，步驟（2)中，在由甲醇和非質(zhì)子性溶劑組成的混合溶液中加入乙酰氯，攪 拌10-30min后加入雙N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷，室溫下攪拌反應(yīng)1-3天。
[0024] 進(jìn)一步，步驟（2)中，所述的后處理為本領(lǐng)域常規(guī)處理步驟，具體可按照如下操 作：所得反應(yīng)混合物經(jīng)過濾、乙醚洗滌、干燥或者經(jīng)濃縮、PE打漿得到式（III)所示的N-叔 丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷鹽酸鹽。
[0025] 進(jìn)一步，式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷采用如下方法制 備：
[0026] 在乙腈中以及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，季戊四醇和三氟甲磺酸酐（Tf20)在二異丙基乙胺 (DIPEA)的作用下反應(yīng)生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯，然后不經(jīng)分離再加入二苯甲胺和二 異丙基乙胺進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-雙氮雜螺[3,3]庚烷； 反應(yīng)式如下所示：
[0028] 更進(jìn)一步，生成季戊四醇的三氟甲磺酸酯的反應(yīng)在-30°C~-10°C°C條件下進(jìn)行， 反應(yīng)時(shí)間在0. 5~2小時(shí)；所述關(guān)環(huán)反應(yīng)在70°C~90°C條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間在2~16小 時(shí)。
[0029] 更進(jìn)一步，季戊四醇、三氟甲磺酸酐、二異丙基乙胺、二苯甲胺的投料摩爾比為1 : 4 :8 :2,其中二異丙基乙胺為分兩批加入，每批加入4當(dāng)量。
[0030] 更進(jìn)一步，關(guān)環(huán)反應(yīng)完畢，所得反應(yīng)混合物經(jīng)分離純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物，所述分 離純化方法為：反應(yīng)混合物濃縮掉乙腈，然后加入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和 食鹽水洗，干燥，濃縮得粗品，粗品經(jīng)過柱層析得到2, 6-二苯甲基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚 燒。
[0031 ] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0032] 1)本發(fā)明通過由式（I)所示的2, 6-二苯甲基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷合成式 (III)所示的N-叔丁氧羰基-2, 6-雙氮雜螺[3,3]庚烷鹽酸鹽的反應(yīng)路線，直接得到了易 于使用的鹽酸鹽，提純方便，所得產(chǎn)物收率高、純度好。
[0033] 2)本發(fā)明提供了由季戊四醇經(jīng)三步反應(yīng)合成式（III)所示的N-叔丁氧羰 基-2, 6-雙氮雜螺[3, 3]庚烷鹽酸鹽的路線，使用的原料廉價(jià)易得，步驟短，工藝簡(jiǎn)單，對(duì)生 產(chǎn)設(shè)備要求不高，收率高，提純方便，可直接得到易于使用的鹽酸鹽，適于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè) 化生產(chǎn)。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局 限于下述實(shí)施例。
[0035] 本發(fā)明實(shí)施例中使用的鈀碳采購自浙江冶