專利名稱：一種叔丁氧羰基-n-4-氧代-脯氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸(Boc-4-oxo-Pio-OH)的制備方法。
背景技術(shù)：
瓊斯氧化是一個(gè)經(jīng)典的反應(yīng)，在經(jīng)過研究和試驗(yàn)之后，選擇了這種方法來制備Boc-4-oxo-Pro-OH,生產(chǎn)中未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)文獻(xiàn)有具體報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種Boc-4-oxo-Pro-OH的制備方法，主要解決現(xiàn)在缺少Boc-4-oxo-Pro-OH簡(jiǎn)易制備方法的技術(shù)問題。 本發(fā)明的技術(shù)方案一種Boc-4-oxo-Pro-OH的制備方法,首先由H-Hyp-OH制備為Boc-Hyp-OH,再由 Boc-Hyp-OH 氧化成為 Boc-4-oxo-Pro-OH ；
氧化步驟中氧化劑使用瓊斯試劑；在研究過程中曾使用次氯酸作為氧化劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)次氯酸在氧化的過程中不穩(wěn)定，不易控制，不易得到產(chǎn)品。由H-Hyp-OH制備為Boc-Hyp-OH具體步驟為將H-Hyp-OH與碳酸氫鈉按物質(zhì)的量1:廣3比例混合，加入水將其溶解，加入與水體積比為1:0. 6 1. 6體積的丙酮，室溫下，將(BOC)2O以物質(zhì)的量相對(duì)于H-Hyp-OH I: f I. 2滴入混合溶液，反應(yīng)過夜(12-16小時(shí))，將反應(yīng)混合溶液減壓濃縮至體積減小到一半，將混合溶液傾倒出來，石油醚萃取2次，水層加入乙酸乙酯，調(diào)PH到酸性，乙酸乙酯再提取兩次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗乙酸乙酯層3次，無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過濾乙酸乙酯層，將乙酸乙酯層減壓旋蒸旋干，得到Boc-Hyp-OH ;收率 70-90%。將得到的Boc-Hyp-OH溶于丙酮中，冰鹽浴，將瓊斯試劑按照以物質(zhì)的量相對(duì)于Boc-Hyp-OH為I :1 2的比例滴加到溶液中去，滴加后繼續(xù)反應(yīng)O. 5飛小時(shí)，加入甲醇至溶液顏色變青綠色，3(T45°C濃縮溶液，加入乙酸乙酯，萃取三次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯層過濾出來，濃縮，Boc-4-oxo-Pro-OH析出。收率60 85%。本發(fā)明的有益效果步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，溫和，易操作，產(chǎn)率較好。以上涉及化合物的英文名稱對(duì)應(yīng)的中文名稱為
(BOC)2O二碳酸二叔丁酯，
H-Hyp-OH輕脯氨酸，
Boc-Hyp-OH叔丁氧羰基-N-輕脯氨酸，
Boc-4-oxo-Pro-OH叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I將H-Hyp-OH與碳酸氫鈉按物質(zhì)的量I: I比例混合，加入水將其溶解，加入與水體積比為1:0. 6體積的丙酮，室溫下，將(BOC)2O以物質(zhì)的量相對(duì)于H-Hyp-OH I: I滴入混合溶液，反應(yīng)過夜，將反應(yīng)混合溶液減壓濃縮至體積減小到一半，將混合溶液傾倒出來，石油醚萃取2次，水層加入乙酸乙酯，調(diào)PH到酸性，乙酸乙酯再提取兩次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗乙酸乙酯層3次，無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過濾乙酸乙酯層，將乙酸乙酯層減壓旋蒸旋干，得到Boc-Hyp-OH ;收率70%。將得到的Boc-Hyp-OH溶于丙酮中，冰鹽浴，將瓊斯試劑按照I :1的比例滴加到溶液中去，滴加后繼續(xù)反應(yīng)O. 5小時(shí)，加入甲醇至溶液顏色變青綠色，30 V濃縮溶液，加入乙酸乙酯，萃取三次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯層過濾出來，濃縮，Boc-4-oxo-Pro-OH析出。收率60%。Boc-4-oxo-Pro-OH產(chǎn)品的定性分析
純度高效液相色譜，98. 2%。
質(zhì)譜化合物分子量為，229. 23負(fù)離子實(shí)測(cè)為227. 9和457. 2.符合計(jì)算規(guī)則。熔點(diǎn)158 159 。核磁氫譜STANDARDIH OBSERVE blank line Fl 300. 084 F2 75.463 Sffl8000 OFl: 2349.2 PTSld: 15984 16384 EX:s2pul Pff: 5.9us PD: 1.0 see NA :24 LB: 0.0 PPM I. 397 I. 376 積分 10.35 PPM 2.487 2.528 積分 1.63 PPM3· 070 3· 101 積分 I. 18 PPM 3.613 3.675 積分 I. 218 PPM 3.758 3.792 積分I. 112 PPM 4. 500 2.523 積分 1.08 PPM 12.970 積分 0.92。實(shí)施例2
將H-Hyp-OH與碳酸氫鈉1: 3比例混合，加入水將其溶解，加入與水體積比為1: 1.6體積的丙酮，室溫下，將(BOC)2O以物質(zhì)的量相對(duì)于H-Hyp-OH I: 1.2滴入混合溶液，反應(yīng)過夜，將反應(yīng)混合溶液減壓濃縮至體積減小到一半，將混合溶液傾倒出來，石油醚萃取2次，水層加入乙酸乙酯，調(diào)PH到酸性，乙酸乙酯再提取兩次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗乙酸乙酯層3次，無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過濾乙酸乙酯層，將乙酸乙酯層減壓旋蒸旋干，得到Boc-Hyp-OH ;收率90%。將得到的Boc-Hyp-OH溶于丙酮中，冰鹽浴，將瓊斯試劑按照I : 2的比例滴加到溶液中去，滴加后繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，加入甲醇至溶液顏色變青綠色，45°C濃縮溶液，加入乙酸乙酯，萃取三次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯層過濾出來，濃縮，Boc-4-oxo-Pro-OH析出。收率85%。純度高效液相色譜,98. 2%。質(zhì)譜、熔點(diǎn)、核磁氫譜等定性分析同實(shí)施例I。實(shí)施例3
將H-Hyp-OH與碳酸氫鈉1:1.5混合，加入水將其溶解，加入與水體積比為I: I. I的丙酮，室溫下，將(BOC) 20以物質(zhì)的量相對(duì)于H-Hyp-OH 1:1. I混合溶液，反應(yīng)過夜，將反應(yīng)混合溶液減壓濃縮至體積減小到一半，將混合溶液傾倒出來，石油醚萃取2次，水層加入乙酸乙酯，調(diào)PH到酸性，乙酸乙酯再提取兩次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗乙酸乙酯層3次，無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過濾乙酸乙酯層，將乙酸乙酯層減壓旋蒸旋干，得到Boc-Hyp-OH ;收率 80。將得到的Boc-Hyp-OH溶于丙酮中，冰鹽浴，將瓊斯試劑按照I :1. 5例滴加到溶液中去，滴加后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，加入甲醇至溶液顏色變青綠色，40 V濃縮溶液，加入乙酸乙酯，萃取三次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯層過濾出來，濃縮，Boc-4-oxo-Pro-OH析出。收率70%。純度高效液相色譜,98. 6%。質(zhì)譜、熔點(diǎn)、核磁氫譜等定性分析同實(shí)施例I。實(shí)施例4
將H-Hyp-OH與碳酸氫鈉1:2. 5混合，加入水將其溶解，加入與水體積比為I: I. 3的丙酮，室溫下，將(BOC) 20以物質(zhì)的量相對(duì)于H-Hyp-OH 1:1.2滴入混合溶液，反應(yīng)過夜，將反應(yīng)混合溶液減壓濃縮至體積減小到一半，將混合溶液傾倒出來，石油醚萃取2次，水層加入乙酸乙酯，調(diào)PH到酸性，乙酸乙酯再提取兩次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗乙酸乙酯層3次，無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過濾乙酸乙酯層，將乙酸乙酯層減壓旋蒸旋干，得到Boc-Hyp-OH ;收率 85%。將得到的Boc-Hyp-OH溶于丙酮中，冰鹽浴，將瓊斯試劑按照I :2的比例滴加到溶 液中去，滴加后繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，加入甲醇至溶液顏色變青綠色，45°C濃縮溶液，加入乙酸乙酯，萃取三次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯層過濾出來，濃縮，Boc-4-oxo-Pro-OH析出。收率78%。純度高效液相色譜,99. 0%。質(zhì)譜、熔點(diǎn)、核磁氫譜等定性分析同實(shí)施例I。實(shí)施例5
將H-Hyp-OH與碳酸氫鈉1:2. 5比例混合，加入水將其溶解，加入與水體積比為I: I體積的丙酮，室溫下，將(BOC)2O以物質(zhì)的量相對(duì)于H-Hyp-OH 1:1. I滴入混合溶液，反應(yīng)過夜，將反應(yīng)混合溶液減壓濃縮至體積減小到一半，將混合溶液傾倒出來，石油醚萃取2次，水層加入乙酸乙酯，調(diào)PH到酸性，乙酸乙酯再提取兩次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗乙酸乙酯層3次，無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，過濾乙酸乙酯層，將乙酸乙酯層減壓旋蒸旋干，得到 Boc-Hyp-OH ;收率 88%。將得到的Boc-Hyp-OH溶于丙酮中，冰鹽浴，將瓊斯試劑按照I :1. 5的比例滴加到溶液中去，滴加后繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，加入甲醇至溶液顏色變青綠色，45°C濃縮溶液，加入乙酸乙酯，萃取三次，合并乙酸乙酯層，飽和食鹽水洗兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，乙酸乙酯層過濾出來，濃縮，Boc-4-oxo-Pro-OH析出。收率82%。純度高效液相色譜,98. 0%。質(zhì)譜、熔點(diǎn)、核磁氫譜等定性分析同實(shí)施例I。
權(quán)利要求
1.一種叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸的制備方法，其特征在于包括以下步驟 第一步羥脯氨酸與碳酸氫鈉混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室溫反應(yīng)過夜，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸； 第二步將叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸溶于丙酮中，冰鹽浴，滴加瓊斯試劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸的制備方法，其特征在于所述的第一步反應(yīng)羥脯氨酸與碳酸氫鈉按物質(zhì)的量I:廣3比例混合；丙酮與水的體積比為1:0. 6^1. 6，二碳酸二叔丁酯以物質(zhì)的量相對(duì)于羥脯氨酸為I: f I. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸的制備方法，其特征在于第二步反應(yīng)滴加瓊斯試劑以物質(zhì)的量相對(duì)于羥脯氨酸為I 2，反應(yīng)時(shí)間為O. 5飛小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種化合物叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸的制備方法，主要解決現(xiàn)在缺少叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸簡(jiǎn)易制備方法的技術(shù)問題。技術(shù)方案叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸的制備方法包括以下步驟第一步羥脯氨酸與碳酸氫鈉混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室溫反應(yīng)過夜，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸；第二步將叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸溶于丙酮中，冰鹽浴，滴加瓊斯試劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸。
文檔編號(hào)C07D207/24GK102827055SQ201210334869
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月12日
發(fā)明者徐紅巖, 李忠亮 申請(qǐng)人:吉爾生化(上海)有限公司, 上海吉爾多肽有限公司, 濱海吉爾多肽有限公司