專利名稱：從n－叔丁氧羰基－4－氧代哌啶制備n－(4－哌啶基)－n－乙基－苯乙酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法，該化合物用于制備CCR5趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑(例如拮抗劑)。
在制備例如N-[1-(3，3-二苯丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-苯基乙酰胺衍生物(參見例如WO 01/87839)中，N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺是有用的藥物中間體。已知，通過芐基保護(hù)的中間體而不通過Boc(叔丁氧羰基)保護(hù)的中間體來制造N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺(參見例如WO 01/87839和WO03/042177)。
本發(fā)明提供制備式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和S(O)2(C1-4烷基)；該方法包括以下步驟a.在第一合適的溶劑中、在合適的催化劑存在下、在合適的壓力和-10至160℃的溫度(例如10至80℃)，氫化乙胺和式(II)(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的化合物的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)；
b.在合適的溶劑(例如醚或芳香族溶劑)中、在-10至160℃的溫度(例如10至80℃)，使式(IV)的化合物 與合適的胺偶聯(lián)劑反應(yīng)，和在-10至160℃的溫度(例如10至80℃)、在合適的溶劑{例如芳香族溶劑、醚(如四氫呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或兩種或多種這些溶劑的混合物}中，使如此形成的產(chǎn)物與式(III)的化合物反應(yīng)，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合適的溶劑(例如第二C1-6脂肪醇)中、在-10至160℃的溫度(例如10至80℃)，通過用HCl處理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
從已知的芐基保護(hù)的途徑轉(zhuǎn)移到本發(fā)明的Boc保護(hù)的方法，收率意外地從約64％提高至高于90％。這種收率提高意味著在本發(fā)明方法中，更加有效地使用了材料，且本發(fā)明的方法的環(huán)境影響比現(xiàn)有技術(shù)已知的途徑更低。所有這些因素具有累積效應(yīng)，且與相應(yīng)的芐基保護(hù)的化合物相比，大大彌補(bǔ)了式(II)的化合物較高的初始成本(initial cost)。本發(fā)明方法的另一優(yōu)點(diǎn)是，期望的氫氯化物鹽(I)由(V)的去保護(hù)直接形成。
鹵素是例如氟或氯。
烷基是直鏈或支鏈，并且為例如甲基、乙基或異丙基。
烷氧基是直鏈或支鏈，并且為例如甲氧基或乙氧基。
S(O)2(C1-4烷基)基團(tuán)為例如S(O)2CH3。
式(V)的化合物的形成也能夠通過使式(III)的化合物與以下化合物反應(yīng)完成●在堿存在下式(IV)化合物的酰氯(通過例如使式(IV)的化合物與SOCl2、SO2Cl2、PCl5或COCl2反應(yīng)形成)；●在堿存在下式(IV)化合物的酸酐(例如混合酸酐)；●通過使氯甲酸C1-6烷基酯(例如氯甲酸異丁基酯)與式(IV)化合物反應(yīng)形成的產(chǎn)物；●在合適的二酰亞胺試劑{例如DCC(1，3-二環(huán)己基碳二酰亞胺)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二酰亞胺)}存在下式(IV)化合物；●在合適的偶聯(lián)劑{例如BOP(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)六氟磷酸鹽)(benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluoro-phosphate)、HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽)(O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate)、TBTU(2-(1H-苯并三唑-l-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸鹽)(2-(1H-benzotriazole-l-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)或PyBOP(1H-苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷六氟磷酸鹽)(1H-benzotriazole-l-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)}存在下式(IV)化合物；或，●在合適的酶或脫水催化劑(dehydration catalyst)(例如B(OH)3)存在下的式(IV)的化合物。
步驟a的乙胺為例如水或四氫呋喃的溶液。
氫化反應(yīng)用的氫源來自例如氫氣缸。氫源也能夠來自轉(zhuǎn)移氫化催化劑(transfer hydrogenation catalyst)(例如甲酸或甲酸銨)。
第一合適的溶劑能夠是單一溶劑或兩種或多種溶劑的混合物。例如，第一合適的溶劑包括第一C1-6脂肪醇(例如為與芳香族溶劑如甲苯的混合物的形式)、醚(如四氫呋喃)或酯(如乙酸乙酯)。第一脂肪醇為例如乙醇或異丙醇。
第一C1-6脂肪醇為直鏈或支鏈，并且為例如乙醇。
合適的催化劑為例如蘭尼鎳(Raney-Nickel)或銠、銥、鈀或者鉑催化劑；例如鈀或鉑；例如負(fù)載在碳上的鈀或鉑。合適的催化劑包括例如1-15重量％(尤其是4-12％)的金屬，并且包括5％ Pd/C(例如Johnson Matthey型437、440、331、38H、39、398、472、58和87L；或Engelhard型5214)、10％ Pd/C(例如Johnson Matthey型87L)、5％ Pt/C(例如Johnson Matthey型117)或Pd/C和Pt/C的混合物例如2.5％ Pd和2.5％ Pt/C(例如Johnson-Matthey催化劑5R/121)。通常，這些催化劑的約60％為水。優(yōu)選催化劑負(fù)載量(catalystloading)為0.1wt％至10wt％的水濕催化劑(water wet catalyst)(相對于4-羥基哌啶)。
合適的壓力為例如1至5巴的壓力(例如1至3巴，例如約2巴)。
合適的胺偶聯(lián)劑為例如羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)。
合適的醚溶劑為例如四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
合適的芳香族溶劑為例如甲苯或二甲苯。
第二C1-6脂肪醇為直鏈或支鏈，并且為例如乙醇或異丙醇。
本發(fā)明的一方面，R1為對位取代基；例如對-S(O)2(C1-4烷基)，如對-S(O)2CH3。
本發(fā)明的另一方面，R2為氫。
本發(fā)明提供制備式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中，R1為S(O)2(C1-4烷基)，R2為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)(例如R2為氫)；該方法包括以下步驟a.在包括乙醇的溶劑中、在合適的鈀或鉑催化劑存在下、在1至5巴的壓力下和在10至80℃的溫度，氫化乙胺和式(II)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)； b.在醚或芳香族溶劑中、在10至80℃的溫度，使式(IV)的化合物 與羰基二咪唑反應(yīng)，和在10至80℃的溫度、在合適的溶劑{例如芳香族溶劑、醚(如四氫呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或兩種或多種這些溶劑的混合物}中，使如此形成的產(chǎn)物與式(III)的化合物反應(yīng)，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合適的溶劑(例如第二C1-6脂肪醇)中、在10至80℃的溫度，通過用HCl處理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
下面將通過以下的非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。在實(shí)施例中，除非另外說明，適用下文的說明(i)當(dāng)給出時，1H NMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子的δ值的形式給出，以相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)計(jì)，除非另外說明，在300MHz或400MHz使用全氘代DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作為溶劑測定；(ii)在化學(xué)電離(chemical ionization，CI)模式下，使用直接暴露探針(direct exposure probe)，在70電子伏特的電子能量，運(yùn)行質(zhì)譜(MS)；在給出m/z值時，通常僅報(bào)道表示母質(zhì)量(parent mass)的離子，并且除非另外說明，指出的質(zhì)量離子(mass ion)是正分子質(zhì)量離子(positive mass ion)-(M+H)+；和(iii)使用以下縮寫
實(shí)施例1本實(shí)施例說明N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺氯化物的制備步驟1將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(15g，75.28mmol)溶解于乙醇(150ml)中，并用70％的乙胺/H2O(6.06ml，75.29mmol)處理，接著用5％ Pt/C JM型117(2.25g，20wt％)處理。使反應(yīng)混合物在2巴、50℃、攪拌下氫化4小時。用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)混合物，并且使其過濾穿過GF/F濾紙。用乙醇(2×15ml)洗滌催化劑。合并液體，并使其蒸發(fā)至干燥，得到N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙胺無色油狀物(18.33g，107％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.04(s，2H)，2.78(t，2H)，2.68(q，2H)，2.64-2.58(m，1H)，1.84(d，2H)，1.48(s，9H)，1.29-1.19(m，2H)，1.11(t，3H)。
步驟2在環(huán)境溫度用4-甲基磺酰基苯乙酸(2.5g，11.68mmol)的THF(12.5ml)溶液處理羰基二咪唑(1.94g，11.98mmol)在THF(10ml)中的漿料(slurry)，然后加熱至50℃。1小時后，加入羰基二咪唑(0.189g，1.17mmol)。又過15分鐘后，將N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙胺(2.53g，11.10mmol)的甲苯(10ml)溶液在兩分鐘內(nèi)逐滴加入到反應(yīng)混合物中。在50℃ 30分鐘后，用1M NaOH(12.5ml)處理反應(yīng)混合物，并且快速攪拌該混合物30分鐘，然后使其冷卻至室溫。分離有機(jī)層，并用含水檸檬酸(10％ w/w，10ml)洗滌，然后用水(5ml)洗滌。蒸發(fā)有機(jī)層至干燥，得到N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺?；交阴０窡o色油狀物(4.75g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，2H)，7.47(d，2H)，4.56-4.43(m，0.7H)，4.28-4.11(m，2H)，3.83(s，0.6H)，3.79(s，1.4H)，3.74-3.60(m，0.3H)，3.30(q，2H)，3.04(s，3H)，2.84-2.55(m，2H)，1.75-1.53(m，4H)；1.46(s，9H)，1.25(t，2.1H)，1.14(t，0.9H)。
重復(fù)此方法時，油狀物靜置時固化(熔點(diǎn)138-140℃)。
步驟3將N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺?；交?乙酰胺(4.75g，11.10mmol)在甲苯(10ml)中形成漿料，并用5-6M HCl的IPA溶液(10ml)處理。將混合物加熱至50℃保持45分鐘，然后在冰/水浴中冷卻至10℃。過濾收集產(chǎn)物，并用IPA(2×5ml)洗滌，然后在真空爐中在40-45℃將其干燥至恒定質(zhì)量(constant mass)，得到標(biāo)題化合物的白色固體(3.63g，90％；熔點(diǎn)219.5-220.9℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.86(d，2H)，7.5 1(t，2H)，4.26(t，0.5H)，4.11(t，0.5H)，3.92(s，1H)，3.84(s，1H)，3.41-3.11(m，7H)，3.06-2.80(m，2H)，2.14-1.95(m，2H)，1.69(t，2H)，1.16(t，1.5H)，1.03(t，1.5H)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和S(O)2(C1-4烷基)；該方法包括以下步驟a.在第一合適的溶劑中、在合適的催化劑存在下、在合適的壓力和-10至160℃的溫度(例如10至80℃)，氫化乙胺和式(II)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)； b.在合適的溶劑(例如醚或芳香族溶劑)中、在-10至160℃的溫度(例如10至80℃)，使式(IV)的化合物 與合適的胺偶聯(lián)劑反應(yīng)，和在-10至160℃的溫度(例如10至80℃)、在合適的溶劑{例如芳香族溶劑、醚(如四氫呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或兩種或多種這些溶劑的混合物}中，使如此形成的產(chǎn)物與式(III)的化合物反應(yīng)，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合適的溶劑(例如第二C1-6脂肪醇)中、在-10至160℃的溫度(例如10至80℃)，通過用HCl處理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
2.制備式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中R1為S(O)2(C1-4烷基)，R2為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)(例如R2為氫)；該方法包括以下步驟a.在包括乙醇的溶劑中、在合適的鈀或鉑催化劑存在下、在1至5巴的壓力下和在10至80℃的溫度，氫化乙胺和式(II)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)； b.在醚或芳香族溶劑中、在10至80℃的溫度，使式(IV)的化合物 與羰基二咪唑反應(yīng)，和在10至80℃的溫度、在合適的溶劑{例如芳香族溶劑、醚(如四氫呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或兩種或多種這些溶劑的混合物}中，使如此形成的產(chǎn)物與式(III)的化合物反應(yīng)，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合適的溶劑(例如第二C1-6脂肪醇)中、在10至80℃的溫度，通過用HCl處理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的N－(4－哌啶基)－N－乙基－苯乙酰胺的方法，其中R
文檔編號C07D211/58GK101080387SQ200580043435
公開日2007年11月28日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者?，敗ぐ驳律? 約翰·佩維 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司