一種載Z-GP-Dox的混合膠束制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用混合膠束藥物制劑，更具體地，涉及一種載Z-GP-Dox的混 合膠束及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 成纖維細(xì)胞激活蛋白 a (fibroblast activation protein-a , FAP α )是一種特 異性表達(dá)于腫瘤間質(zhì)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts, CAF) 上的膜蛋白，它具有二肽酶活性，能夠特異性識(shí)別以芐氧羰基（Z)封閉N端的甘氨酰脯氨酸 二肽(N-carbobenzoxy-glycyl-proline, Z-GP)，并發(fā)揮肽鏈端解酶活性水解Z-GP中脯氨 酸C端形成的肽鍵。
[0003] 阿霉素是臨床上常用的廣譜抗腫瘤藥物，常用于治療肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵 巢癌等。Z-GP-Dox (N-芐氧羰基-甘脯酰阿霉素）是一種阿霉素的前體藥物，它可被腫瘤 組織中的FAP α靶向識(shí)別并酶解釋放母藥阿霉素，以達(dá)到靶向治療的目的。
[0004] Z-GP-Dox的分子式為C42H45N3O15，分子量為831. 29,其結(jié)構(gòu)式如式（I )所示。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種載Z-GP-D0x的混合膠束制劑，其特征在于，其由以下組成的各組分制得： 0. 10%?0. 40%的Z-GP-Dox，0. 62%?2. 50%的磷脂，0. 06%?0. 50%的表面活性劑，余量的 注射溶劑，以上各組分的百分比例均按質(zhì)量體積比計(jì)算； 其中，所述磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、腦磷脂、肌 醇磷脂、絲氨酸磷脂或多烯磷脂酰膽堿； 所述表面活性劑為膽鹽、鏈長(zhǎng)為8?18的飽和或不飽和脂肪酸鹽中的一種； 所述注射溶劑為注射用水、注射用生理鹽水、注射用5%葡萄糖水溶液或pH 7.4 ~ 8. 2 的磷酸鹽緩沖液中的一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑，其特征在于，所述磷脂為磷脂酰 膽堿含量大于97%的大豆磷脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑，其特征在于，所述表面活性劑為 油酸鈉、膽酸鈉或牛磺膽酸鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑，其特征在于，所述表面活性劑為 油酸鈉。
5. 權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟：
51. 將Z-GP-Dox、磷脂、表面活性劑充分溶解于有機(jī)溶劑中，形成溶液A ;
52. 將Sl所得溶液A緩慢滴加到高速攪拌的注射溶劑中，形成溶液B ;
53. 減壓蒸發(fā)除去S2所得溶液B中殘留的有機(jī)溶劑并濃縮到適當(dāng)?shù)捏w積，獲得載 Z-GP-Dox的混合膠束制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑的制備方法，其特征在于，Sl所述 磷脂為蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、腦磷脂、肌醇磷脂、絲氨酸 磷脂或多烯磷脂酰膽堿；所述表面活性劑為膽鹽、鏈長(zhǎng)為8?18的飽和或不飽和脂肪酸鹽 中的一種； S2所述注射溶劑為注射用水、注射用生理鹽水、注射用5%葡萄糖水溶液或pH 7. 4 ~ 8. 2的磷酸鹽緩沖液中的一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑的制備方法，其特征在于，Sl所述 的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或氯仿中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑的制備方法，其特征在于，Sl所述 的有機(jī)溶劑為乙醇； S2中所述的注射溶劑可選擇注射用水、注射用生理鹽水、注射用5%葡萄糖水溶液或pH 7. 4 ~ 8. 2的磷酸鹽緩沖液中的一種。
9. 權(quán)利要求5所述制備方法制備得到的Z-GP-Dox的靜脈注射制劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種載Z-GP-Dox的混合膠束制劑及其制備方法。所述載Z-GP-Dox的混合膠束制劑由以下組成的各組分制得：0.10%～0.40%的Z-GP-Dox，0.62%～2.50%的磷脂，0.06%～0.50%的表面活性劑，余量的注射溶劑。本發(fā)明僅使用兩種兩親性分子作為混合膠束的組成材料，在保證少用輔料的原則下，制備出質(zhì)量?jī)?yōu)良的載Z-GP-Dox混合膠束制劑，完全符合注射劑研發(fā)技術(shù)盡量少用輔料、處方以簡(jiǎn)單為宜的指導(dǎo)原則，提供了以混合膠束載藥系統(tǒng)作為Z-GP-Dox的靜脈遞送劑型解決方案，為提高Z-GP-Dox的表觀水溶性及成藥可能性打下技術(shù)基礎(chǔ)。
【IPC分類】A61P35-00, A61K47-24, A61K31-704, A61K47-12, A61K9-127
【公開號(hào)】CN104546719
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410744379
【發(fā)明人】杜軍, 吳寶劍, 蔡紹暉, 張宇琛
【申請(qǐng)人】中山大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月9日