專利名稱：N－叔丁基－3－羰基－4－氮雜－5α－雄甾－1－烯－17β－甲酰胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成甾體藥物非那雄胺(即N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺)的方法。
背景技術(shù)：
非那雄胺是一種5α-還原酶抑制劑，是治療良性前列腺增生癥(BPH)的一類新型特效藥。其化學(xué)名稱為N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺，分子式為C22H36N2O2，結(jié)構(gòu)式為 現(xiàn)有的合成方法主要有Merck公司Rasmusson等人的合成方法(美國專利4760071)，其路線為 2可由孕烯醇酮為原料合成(參見J Med Chem 1984，27，1690-1701)。上述方法存在的主要問題算上2的制備該方法反應(yīng)步驟過多；由4制備5需要用到昂貴的有毒的硫化物。
在上述路線基礎(chǔ)上歐洲專利0599376和美國專利2886184利用叔丁基氨的鹵化鎂鹽與17位的酯反應(yīng)制備17位叔丁基單取代酰胺，其路線為
但反應(yīng)容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，分離困難。
美國專利567043利用叔丁基氨與17位的酰氯反應(yīng)引入叔丁基，其路線為 反應(yīng)物17位的酰氯的制備要用到污染環(huán)境的亞硫酰氯而且要過柱分離。
1996年鄭錦鴻等在國內(nèi)率先發(fā)表了以孕烯醇酮為原料合成非那雄胺(參見“醫(yī)藥工業(yè)”雜志1996和2003年發(fā)表的論文)，該路線是參考美國專利4760071和美國專利567043的合成方法而設(shè)計的，產(chǎn)率略高于文獻(xiàn)報道，但同樣的路線Rasmusson等人已在J Med Chem上發(fā)表了用于制備非那雄胺的類似物17位雙取代酰胺的文章(參見J Med Chem 1984，27，1690-1701)，所以此設(shè)計缺乏新穎性。其反應(yīng)步驟為 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一條工藝簡單、新穎、成本低廉、適合于工業(yè)生產(chǎn)的甾體藥物非那雄胺的合成方法路線。
本發(fā)明的合成方法路線為
即先由起始原料4-雄烯-3，17-二酮氧化開環(huán)制得開環(huán)產(chǎn)物(3)，加熱關(guān)環(huán)得化合物(4)，再用氰化鈉進(jìn)行17位的氰醇化反應(yīng)，得化合物(5)然后進(jìn)行Ritter反應(yīng)，得α，β不飽和酰胺(7)，最后經(jīng)過還原和脫氫得目的化合物(1)。
本發(fā)明的具體合成方法如下A.由起始原料4-雄烯-3，17-二酮，在叔丁醇-Na2CO3水溶液體系下用KMnO4-NaIO4進(jìn)行氧化開環(huán)，制得5，17-二羰基-3，5-開環(huán)-雄烯-3-酸；(DDQ2，3-二氯-5，6-二氰苯醌；BSTFAN，N-三甲基硅烷基三氟乙酰胺)。
B.上述產(chǎn)物5，17-二羰基-3，5-開環(huán)-雄烯-3-酸在醋酸體系下，直接加乙酸銨加熱關(guān)環(huán)得化合物4-氮雜-5-雄甾烯-3，17-二酮；C.將步驟B的產(chǎn)物4-氮雜-5-雄甾烯-3，17-二酮在二氯甲烷、甲醇、醋酸存在下用氰化鈉進(jìn)行17位的氰醇化反應(yīng)，得17位的α-羥基氰化物；D.將步驟C所得產(chǎn)物17位的α-羥基氰化物無水吡啶體系下，以三氯氧磷進(jìn)行脫水得α，β不飽和氰，其反應(yīng)溫度為115-135℃；E.將步驟D所得的α，β不飽和氰化合物在冰醋酸體系下用濃硫酸及叔丁醇進(jìn)行里特(Ritter)反應(yīng)，得α，β不飽和酰胺，其反應(yīng)溫度低于40℃；F.將步驟E所得的α，β不飽和酰胺在甲酸體系下用鈀碳進(jìn)行還原得17β-酰胺化合物；G..用2，3-二氯-5，6-二氰苯醌(DDQ)對步驟F所得的17β-酰胺化合物進(jìn)行氧化脫氫得目的化合物N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
本發(fā)明甾體藥物非那雄胺的合成方法路線具有以下的優(yōu)越性采用了新的開始原料；由于采用醋酸銨進(jìn)行關(guān)環(huán)，具有操作簡單、結(jié)晶純化方便的優(yōu)點(diǎn)；以叔丁醇進(jìn)行Ritter反應(yīng)引入17β-N-叔丁基酰胺，具有原料便宜、操作簡單、反應(yīng)步驟少的特點(diǎn)；減少了設(shè)備投資、試劑及其它敷料的消耗，使本發(fā)明合成方法投入工業(yè)生產(chǎn)成為可能。本發(fā)明合成方法路線所得的最終產(chǎn)物N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺的產(chǎn)率為18.6％，略高于文獻(xiàn)報道。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施方式對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明實(shí)施例1一、5，17-二羰基-3，5-開環(huán)-雄甾-3-酸(3)4-雄烯-3，17-二酮(2)4.0g、叔丁醇100ml，在50-60℃下滴加高錳酸鉀0.54g、無水碳酸鉀4.0g、高碘酸鈉16.9g的水溶液，加畢，保持在50-60℃下反應(yīng)3h。冷至室溫，濾除固體。濾液減壓蒸除大部分叔丁醇，殘留液冰浴下用6mol/L的鹽酸調(diào)至pH2左右。用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸干得白色固體3(3.8g，91.2％)，IR(KBr)3050-3500，1735，1702。
二、4-氮雜-5-雄甾烯-3，17-二酮(4)上述產(chǎn)物(3)3.8g、醋酸銨2.9g，冰醋酸40ml，攪拌加熱回流4h，蒸去醋酸，剩余物潑入水中，沉淀抽濾水洗，干燥得白色晶體4(2.8g，78.6％)，IR3185，3071，1739，1676，1662。1HMNR(CDCl3)，δ(ppm)7.11(brs，1H，NH)，4.82(m，1，H-6)，1.13(s，3H，19-CH3)，0.92(s，3H，18-CH3)。
三、4-氮雜-5-雄甾烯-17α-羥基-17β-氰基-3-酮(5)上述產(chǎn)物(4)(2.0g)、甲醇(3ml)、二氯甲烷(3ml)、氰化鉀(1g)，室溫下注射冰乙酸500(μl)，用鼓泡器密封，室溫下攪拌24h。除去二氯甲烷，加入水100ml，攪拌30min，過濾，干燥得白色固體5(1.0g，91.4％)IR3271，2222，1680，1650，1612。
四、4-氮雜-雄甾-5，16-二烯-17-氰-3-酮(6)上述產(chǎn)物(5)(1.0g)、吡啶(10ml)、三氯氧磷(2ml)的混合液慢慢升溫到120℃回流20min，稍微冷卻，在劇烈攪拌下，滴入到含36％鹽酸10ml的冰水(200g)溶液中，攪拌40min，過濾，水洗，干燥得灰白固體6(0.75g，79.5％)IR3412，3204，2212，1693，1659。
五、N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5，16-雄甾二烯-17β-甲酰胺(7)上述產(chǎn)物(6)(1.0g)、叔丁醇(5ml)，乙酸(15ml)，冰浴下滴入濃硫酸(3ml)，攪拌3小時。滴入到冰水中，抽濾，得灰白固體7(1.0g，79.9％)IR3425，3211，1695，1675，1655，1593，1506，1391，1364，1217.1HMNR(CDCl3)δ1.04(s，3H，18-CH3)，1.14(s，3H，19-CH3)，1.38(s，9H，C(CH3)3)，2.52(m，2H，H-2)，4.92(s，1H，H-6)，5.47(br，1H，NH)，6.19(s，1H，H-16)，7，79(brs，1H，NH)。
六、N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-甲酰胺(8)上述產(chǎn)物(7)(1g)在通氮?dú)鈼l件下，溶于40ml甲酸的溶液中，加入含1g鈀碳和6ml水的混濁液。室溫下攪拌10h，濾掉催化劑，用甲醇/二氯甲烷(1∶1)的溶液洗。母液蒸干，得固體8(0.71g，70％)，mp276-277℃。IR3425，1698，1670，1502，1367。1HMNR(CDCl3)δ(ppm)5.39(s，1H，NH)，5.07(s，1H，NH)，3.04(m，1，5α-H)，1.35(s，9H，C(CH3)3)，0.91(s，3H，18-CH3)，0.69(s，3H，19-CH3)。
七、非那雄胺(1)上述產(chǎn)物(8)(1g)，DDQ(1g)，二氧六環(huán)7mL，通N2，攪拌下加，滴加BSTFA3mL，加熱回流18小時，冷卻到室溫，加入CH2Cl230ml和1％的二硫化鈉水溶液6ml，分離出CH2Cl2層，用25ml 5％的NaHSO3溶液萃取兩次，濃縮至干，用乙醚磨碎，過濾干燥得固體1(0.70g，75.3％)，mp253~255℃。IR(KBr)(cm-1)3429，3240，3114，2967，2936，1687，1668，1599，1450，1383，1364，1255，1219，1127，814。1HMNR(CDCl3)δ(ppm)6.78(d，2H，2-H)，5.80(dd，2H，1-H)，5.37(brs，1H，4-NH)，5.07(brs，1H，17-CONH)，3.32(m，1H，5α-H)，2.14(dd，1H，H-17)，1.35(s，9H，C(CH3)3)，0.97(s，3H，19-CH3)，0.69(s，3H，18-CH3)。
權(quán)利要求
1.一種合成N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺的方法，其特征在于先由起始原料4-雄烯-3，17-二酮氧化開環(huán)制得開環(huán)產(chǎn)物，加熱關(guān)環(huán)得化合物，再用氰化鈉進(jìn)行17位的氰醇化反應(yīng)，得化合物然后進(jìn)行里特反應(yīng)，得α，β不飽和酰胺，最后經(jīng)過還原和脫氫得目的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于具體的合成步驟為A.由起始原料4-雄烯-3，17-二酮，在叔丁醇-Na2CO3水溶液體系下用KMnO4/NaIO4進(jìn)行氧化開環(huán)，制得5，17-二羰基-3，5-開環(huán)-雄烯-3-酸；B.上述產(chǎn)物5，17-二羰基-3，5-開環(huán)-雄烯-3-酸在醋酸體系下，直接加乙酸銨加熱關(guān)環(huán)得化合物4-氮雜-5-雄甾烯-3，17-二酮；C.將步驟B的產(chǎn)物4-氮雜-5-雄甾烯-3，17-二酮在二氯甲烷、甲醇、醋酸存在下用氰化鈉進(jìn)行17位的氰醇化反應(yīng)，得17位的α-羥基氰化物；D.將步驟C所得產(chǎn)物17位的α-羥基氰化物無水吡啶體系下，以三氯氧磷進(jìn)行脫水得α，β不飽和氰，其反應(yīng)溫度為15-135℃；E.將步驟D所得的α，β不飽和氰化合物在冰醋酸體系下用濃硫酸及叔丁醇進(jìn)行里特反應(yīng)，得α，β不飽和酰胺，其反應(yīng)溫度低于40℃；F.將步驟E所得的α，β不飽和酰胺在甲酸體系下用鈀碳進(jìn)行還原得17β-酰胺化合物；G.用2-氯-2-氰基苯醌對步驟F所得的17β-酰胺化合物進(jìn)行氧化脫氫得目的化合物N-叔丁基-3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成甾體藥物非那雄胺(即N－叔丁基－3－羰基－4－氮雜－5α－雄甾－1－烯－17β－甲酰胺)的新方法。該方法是以4－雄烯－3，17－二酮為原料，經(jīng)氧化開環(huán)制得5，17－二羰基－3，5－開環(huán)－雄甾－3－酸，再與醋酸銨反應(yīng)閉環(huán)得4－氮雜甾體化合物，再進(jìn)行17位氰醇化和脫水，然后與叔丁醇進(jìn)行Ritter反應(yīng)制得17位的酰胺化合物，最后經(jīng)氫化和1，2－位脫氫制得非那雄胺。本法采用新原料，步驟少，操作簡單，總收率高于文獻(xiàn)報道。
文檔編號C07J3/00GK1718586SQ20051001888
公開日2006年1月11日 申請日期2005年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日
發(fā)明者姜中興, 葉景泉, 李乾 申請人:武漢大學(xué)