專利名稱：與環(huán)丙基稠合的吲哚并苯并氮雜*hcv ns5b抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及新的式I化合物(包括它們的鹽)，它們具有抗丙型肝炎病毒 (HCV)的活性并用于治療感染有HCV的那些患者。本發(fā)明還涉及使用這些化合物的組合物和方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計一億七千萬人，大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基于對所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。 已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度約是9500個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個位點被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV來說，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。 認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位點以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點進(jìn)行加工活動由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶， 在 HCV 的復(fù)制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. , Journal of Virology 2002，3482-349 和Defrancesco and Rice,Clinics in Liver Disease 2003， 7,211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。
目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的臨床結(jié)果證明， 作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療 HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV-796為HCV NS5B抑制劑，其顯示出降低患者HCV RNA水平的能力。在用所述化合物作為單一藥物進(jìn)行治療的給藥過程中，病毒RNA水平暫時性減小，隨后反彈，但當(dāng)與干擾素和利巴韋林形式的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理品組合時，所述水平猛烈降低。由于在聯(lián)合方案的延長給藥過程中觀察到了肝毒性，因此對該藥物的開發(fā)暫停。美國專利7，265, 152和相應(yīng)的PCT 專利申請W02004/041201A2描述了 HCV-796類化合物。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點，例如本發(fā)明化合物為新的且有效抗丙型肝炎。此外，本發(fā)明化合物提供藥物使用方面的優(yōu)點，例如就它們作用機理、結(jié)合、抑制效力、靶標(biāo)選擇性、溶解性、安全性分布或生物利用度中的一項或多項而言
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個方面為式I化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，其中
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1 為 CONRfiR7 ；
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C0NR6R7。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫、鹵素或烷氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為烷基SO2、烯基SO2、環(huán)烷基S02、鹵代烷基S02、 (R9)2NSO2或(R10)SO2,以及R7為氫或烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R8為氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、環(huán)烷基羰基、商代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2、環(huán)烷基S02、商代烷基 SO2、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、(R")C0、芐基、芐基氧基羰基或吡啶基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X為不存在。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X為化學(xué)鍵。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X為亞甲基。
12
13.—種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
14.一種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求 1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了式I化合物，包括它們的鹽以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治療被HCV感染的那些患者。
文檔編號C07D487/18GK102414212SQ201080018444
公開日2012年4月11日 申請日期2010年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者J.A.本德, J.F.卡道, K.伊斯門, 楊忠 申請人:百時美施貴寶公司