相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用根據(jù)35u.s.c.§119(e)，本申請(qǐng)享有2014年9月4日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)no.62/045,589的優(yōu)先權(quán)，該美國臨時(shí)專利申請(qǐng)以整體并入本文中。本發(fā)明總的說來涉及作為因子xia和/或血漿激肽釋放酶的抑制劑的新穎大環(huán)化合物及其類似物，含有它們的組合物，以及使用它們例如用于治療或預(yù)防血栓栓塞(thromboembolic)病癥，或用于治療與糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性的方法。
背景技術(shù)：
：：盡管有抗凝血?jiǎng)├缛A法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(lmwh)和合成五醣以及抗血小板劑例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)可供利用，但血栓栓塞疾病仍為發(fā)達(dá)國家主要的死亡原因。口服抗凝血?jiǎng)┤A法林抑制凝血因子vii、ix、x和凝血酶原(prothrombin)的轉(zhuǎn)譯后成熟，且已經(jīng)證明在靜脈和動(dòng)脈血栓形成中均有效。然而，其使用因其治療指數(shù)窄、治療作用起效緩慢、眾多飲食與藥物相互作用且需要監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整而受到限制。因此，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)安全且有效的口服抗凝血?jiǎng)┯糜陬A(yù)防和治療大范圍的血栓栓塞病癥變得日益重要。一種方法為通過以抑制凝血因子xia(fxia)為目標(biāo)來抑制凝血酶產(chǎn)生。因子xia為參與調(diào)節(jié)體內(nèi)由組織因子(tf)與因子vii(fvii)結(jié)合產(chǎn)生因子viia(fviia)而引發(fā)的凝血的血漿絲氨酸蛋白酶。所產(chǎn)生的tf：fviia復(fù)合物使因子ix(fix)和因子x(fx)活化，引起因子xa(fxa)的產(chǎn)生。所產(chǎn)生的fxa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成少量凝血酶，然后此途徑由組織因子途徑抑制劑(tfpi)關(guān)閉。凝血過程隨后進(jìn)一步經(jīng)由催化量的凝血酶使因子v、viii和xi反饋活化而傳播。(gailani，d.等人，arterioscler.thromb.vasc.biol.，27：2507-2513(2007)。)所引起的凝血酶爆發(fā)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，該纖維蛋白聚合形成血凝塊的結(jié)構(gòu)骨架，且活化作為凝血關(guān)鍵細(xì)胞組分的血小板(hoffman，m.，bloodreviews，17：s1-s5(2003))。因此，因子xia在傳播此放大環(huán)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，且因此為抗血栓形成療法的有吸引力的目標(biāo)。血漿前激肽釋放酶為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的酶原并以35至50μg/ml存在于血漿中?；蚪Y(jié)構(gòu)類似于因子xi的基因結(jié)構(gòu)?？傮w說來，血漿前激肽釋放酶的氨基酸序列與因子xi具有58％同源性。血漿前激肽釋放酶被認(rèn)為在很多炎性病癥中起作用。血漿前激肽釋放酶的主要抑制劑為serpinc1酯酶抑制劑。在c1酯酶抑制劑中具有基因缺失的患者患有遺傳性血管性水腫(hae)，其導(dǎo)致面部、手、咽喉、胃腸道和生殖器的間歇性腫脹。在急性發(fā)作期間形成的水皰含有高量血漿前激肽釋放酶，其裂解釋放導(dǎo)致血管通透性提高的緩激肽的高分子量激肽原。采用大蛋白血漿激肽釋放酶抑制劑的治療已經(jīng)示出通過預(yù)防導(dǎo)致血管通透性提高的緩激肽的釋放而有效治療hae(lehmann，a.，"ecallantide(dx-88)，aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery"，expertopin.biol.ther.，8：1187-1199(2008))。血漿胰舒血管素-激肽系統(tǒng)在具有老年糖尿病黃斑水腫的患者中異常地多。目前已經(jīng)發(fā)表了血管激肽釋放酶促使糖尿病大鼠中視網(wǎng)膜血管功能障礙(clermont，a.等人，"plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats"，diabetes，60：1590-1598(2011))。此外，血管激肽釋放酶抑制劑asp-440的給藥減緩了糖尿病大鼠中視網(wǎng)膜血管通透性和視網(wǎng)膜血流異常。因此，血管激肽釋放酶抑制劑應(yīng)該起到治療作用以降低與糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管通透性。糖尿病的其他并發(fā)癥例如腦出血、腎病、心肌病和神經(jīng)病(其全部都與血漿激肽釋放酶相關(guān))也可能被認(rèn)為是血漿激肽釋放酶抑制劑的靶標(biāo)。至今為止，尚未批準(zhǔn)小分子合成血漿激肽釋放酶抑制劑用于醫(yī)療用途。大蛋白質(zhì)血漿激肽釋放酶抑制劑存在過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)，如ecallantide已經(jīng)報(bào)道的。因此，仍然需要抑制血漿激肽釋放酶的化合物，其沒有誘發(fā)過敏性反應(yīng)并且為可口服的。此外，已知領(lǐng)域中的分子的特征在于高極性和可電離胍或脒功能。熟知此類功能可能限制腸滲透并因此限制可口服性能。發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的大環(huán)化合物、它們的類似物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其可用作絲氨酸蛋白酶、尤其是因子xia和/或血漿激肽釋放酶的選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。本發(fā)明還提供包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥。本發(fā)明化合物可以用于治療與糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病黃斑水腫相關(guān)的視網(wǎng)膜血管滲透性。本發(fā)明化合物可用于治療。本發(fā)明化合物可用于制備用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的藥物。本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用，與本發(fā)明其它化合物組合使用，或與一種或多種、優(yōu)選一至兩種其它藥劑組合使用。本發(fā)明的這些及其它特征將在后續(xù)公開內(nèi)容中展開闡述。發(fā)明詳述i.本發(fā)明化合物一方面，本發(fā)明尤其提供式(i)的化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或前藥，其中：----為任選的鍵；環(huán)a獨(dú)立地選自c3-10碳環(huán)和包含碳原子和1-4個(gè)雜原子的5-至10-元雜環(huán)，所述雜原子選自n、nh、n(c1-4烷基)、nc(＝nh)nh2、o和s；環(huán)b獨(dú)立地選自芳基和5-至10-元雜環(huán)；l1獨(dú)立地選自鍵、-cr5r5-、-chr5chr5-、-cr5＝cr5-、-c≡c-、-och2-、-chr5nh-、-ch2o-、-sch2-、-so2ch2-和-ch2nh-；r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4鹵代烷基、oh、＝o、och2f、ochf2、ocf3、cf3、cn、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、co2(c1-4烷基)、co(c1-4烷基)、-ch2nh2、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-och2co2h、-nhco(c1-4烷基)、-nhco2(c1-4烷基)、-nhso2(c1-4烷基)、-so2nh2、和-c(＝nh)nh2；r2為包含碳原子和1-4個(gè)雜原子的5-至7-元雜環(huán)，所述雜原子選自n、nh、n(c1-4烷基)、o和s(o)2，其中所述雜環(huán)被0-2個(gè)r2a取代；r2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、c1-4烷基、-ch2oh、c1-4烷氧基、oh、cf3、ocf3、och2f、ochf2、cn、nh2、co2h、co2(c1-4烷基)、coc1-4烷基、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-so2(c1-4烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-4烷基)和-so2n(c1-4烷基)2；r3獨(dú)立地選自h和c1-4烷基；或者，l1和r3和與它們連接的氮原子一起形成環(huán)；r4選自h、c1-4烷基、羥基、f、cf3和c3-6環(huán)烷基；r5選自h和c1-4烷基；r6選自h、鹵素、c(o)oh和c(o)o(c1-4烷基)；r7選自h、c1-4烷基和cf3；或者，r6和r7一起為＝o；和r8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h、鹵素、nhco2c1-4烷基、cn、oh、o-c1-4烷基、cf3、-ocf3、-ochf2、-chf2、-ch2f、co2h、co2(c1-4烷基)、-ch2co2h、-(ch2)2co2h、-ch2co2(c1-4烷基)、-(ch2)2co2(c1-4烷基)、nh2、-ch2nh2、-nhco(c1-4烷基)、-nhco2(ch2)1-2o(c1-4烷基)、-nhco2(ch2)1-3o(c1-4烷基)、nhco2ch2ch(c1-4烷基)o(c1-4烷基)、-nhco2(ch2)1-2oh、-nhco2ch2co2h、-ch2nhco2(c1-4烷基)、-nhc(o)nh(c1-4烷基)、-nhc(o)n(c1-4烷基)2、nhc(o)nh(c1-4烷基)n(5-至6-元雜環(huán))、-nhso2(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2和-ch2conh2。在另一方面，本發(fā)明提供式(ii)的化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或前藥，其中：----為任選的鍵；環(huán)a獨(dú)立地選自c3-10碳環(huán)和包含碳原子和1-4個(gè)雜原子的5-至10-元雜環(huán)，所述雜原子選自n、nh、n(c1-4烷基)、nc(＝n)nh2和s；l1獨(dú)立地選自鍵、-cr5r5-和-chr5chr5-；r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4鹵代烷基、oh、＝o、och2f、ochf2、ocf3、cn、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、co2(c1-4烷基)、co(c1-4烷基)、-ch2nh2、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-och2co2h、-nhco(c1-4烷基)、-nhco2(c1-4烷基)、-nhso2(c1-4烷基)、-so2nh2和-c(＝nh)nh2；r2為包含碳原子和1-4個(gè)雜原子的5-至7-元雜環(huán)，所述雜原子選自n、nh和n(c1-4烷基)；r3獨(dú)立地選自h和c1-4烷基；或者，l1和r3和與它們連接的氮原子一起形成環(huán)；r4選自h、c1-4烷基、羥基和c3-6環(huán)烷基；r5選自h和c1-4烷基；和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、nhco2c1-4烷基、cn、oh、o-c1-4烷基、cf3、-ocf3、-ochf2、-chf2、-ch2f、co2h、co2(c1-4烷基)、-ch2co2h、-(ch2)2co2h、-ch2co2(c1-4烷基)、-(ch2)2co2(c1-4烷基)、nh2、-ch2nh2、-nhco(c1-4烷基)、-nhco2(ch2)1-2o(c1-4烷基)、-nhco2(ch2)1-3o(c1-4烷基)、nhco2ch2ch(c1-4烷基)o(c1-4烷基)、-nhco2(ch2)1-2oh、-nhco2ch2co2h、-ch2nhco2(c1-4烷基)、-nhc(o)nh(c1-4烷基)、-nhc(o)n(c1-4烷基)2、nhc(o)nh(c1-4烷基)n[5-至6-元雜環(huán))]、-nhso2(c1-4烷基)、-conh2、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2和-ch2conh2。在另一方面，本發(fā)明提供式(iii)的化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或前藥，其中：----為任選的鍵；l1獨(dú)立地選自鍵、-cr5r5-和-chr5chr5-；r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4鹵代烷基、oh、＝o、och2f、ochf2、ocf3、cn、nh2、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2；r2為包含碳原子和1-4個(gè)選自n和nh的雜原子的5-至7-元雜環(huán)；r3獨(dú)立地選自h和c1-4烷基；r4選自h、c1-4烷基、羥基和c3-6環(huán)烷基；r5選自h和c1-4烷基；和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、nhco2c1-4烷基、cn、oh、o-c1-4烷基、cf3、-ocf3、-ochf2、-chf2、-ch2f、co2h和co2(c1-4烷基)。在另一方面，本發(fā)明提供式(iv)化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：----為任選的鍵；r1a選自h、f和c1；r1b選自h和f；r4選自h、c1-4烷基和羥基；r5選自h和c1-4烷基；和r8獨(dú)立地選自h、鹵素、nhco2c1-4烷基、cn、oh、o-c1-4烷基、cf3、-ocf3、-ochf2、-chf2、-ch2f、co2h和co2(c1-4烷基)。在另一方面，本發(fā)明提供式(ii)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：----為任選的鍵；環(huán)a為包含碳原子和1-4雜原子的5-至10-元雜環(huán)，所述雜原子選自n、nh、n(c1-4烷基)和nc(＝nh)nh2；l1獨(dú)立地選自鍵、-cr5r5-和-chr5chr5-；r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基和＝o；r3獨(dú)立地選自h和c1-4烷基；r4選自h、c1-4烷基、羥基和c3-6環(huán)烷基；r5選自h和c1-4烷基；和r8獨(dú)立地選自h、鹵素和nhco2c1-4烷基；和其他變體如上文式(ii)中定義。在另一方面，本發(fā)明提供式(ii)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：l1獨(dú)立地選自鍵、-ch-和-ch2ch2-；環(huán)a為選自如下的5-至10-元雜環(huán)：和和r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素和＝o；和其他變體如上文式(ii)中定義。在另一方面，本發(fā)明提供式(ii)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中：----為任選的鍵；環(huán)a為苯基；r1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、c1-6烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基和oh；l1和r3和它們所連接的氮原子一起形成環(huán)；r4選自h、c1-4烷基、羥基和c3-6環(huán)烷基；r5選自h和c1-4烷基；和r8獨(dú)立地選自h、鹵素和nhco2c1-4烷基；和其他變體如上文式(ii)中定義。在另一方面，本發(fā)明提供選自在本申請(qǐng)中例舉的任何化合物的子組列表的化合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的因子xia或血漿激肽釋放酶ki值≤10μm。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的因子xia或血漿激肽釋放酶ki值≤1μm。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的因子xia或血漿激肽釋放酶ki值≤0.5μm。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的因子xia或血漿激肽釋放酶ki值≤0.1μm。ii.本發(fā)明的其它實(shí)施方案在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含：藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明化合物的中間體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供另外包含一種或多種附加治療劑的藥物組合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中所述一種或多種附加治療劑為抗血小板劑或其組合。優(yōu)選所述一種或多種抗血小板劑為氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林(aspirin)或其組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的方法，該方法包括向需要此類治療和/或預(yù)防的患者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的療法中。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的用途，其用于制備用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的藥物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的方法，該方法包括：向有此需要的患者給予治療有效量的第一和第二治療劑，其中該第一治療劑為本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，且該第二治療劑為至少一種選自因子xa抑制劑例如阿哌沙班、利伐沙班、背曲西班、依度沙班、抗凝血?jiǎng)?、抗血小板劑、凝血酶抑制劑例如達(dá)比加群、溶血栓劑和纖維蛋白溶解劑的藥劑。優(yōu)選該第二治療劑為至少一種選自以下的藥劑：華法林、未分級(jí)肝素(unfractionatedheparin)、低分子量肝素(lowmolecularweightheparin)、合成五醣、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美芬納特(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替羅非班(tirofiban)、埃替菲巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、組織纖溶酶原活化劑(tissueplasminogenactivator)、改性的組織纖溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)和鏈激酶(streptokinase)。優(yōu)選該第二治療劑為至少一種抗血小板劑。優(yōu)選所述一種或多種抗血小板劑為氯吡格雷和/或阿司匹林，或其組合。所述血栓栓塞病癥包括動(dòng)脈心血管血栓栓塞病癥、靜脈心血管血栓栓塞病癥、動(dòng)脈腦血管血栓栓塞病癥和靜脈腦血管血栓栓塞病癥。血栓栓塞病癥的實(shí)例包括(但不限于)非穩(wěn)定性心絞痛(unstableangina)、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(acutecoronarysyndrome)、心房纖維性顫動(dòng)(atrialfibrillation)、初發(fā)性心肌梗塞(firstmyocardialinfarction)、復(fù)發(fā)性心肌梗塞(recurrentmyocardialinfarction)、缺血性猝死(ischemicsuddendeath)、短暫缺血性發(fā)作(transientischemicattack)、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)、周圍閉塞性動(dòng)脈疾病(peripheralocclusivearterialdisease)、靜脈血栓形成(venousthrombosis)、深靜脈血栓形成(deepveinthrombosis)、血栓性靜脈炎(thrombophlebitis)、動(dòng)脈栓塞(arterialembolism)、冠狀動(dòng)脈血栓形成(coronaryarterialthrombosis)、腦動(dòng)脈血栓形成(cerebralarterialthrombosis)、腦栓塞(cerebralembolism)、腎栓塞(kidneyembolism)、肺栓塞(pulmonaryembolism)和由其中血液暴露于促進(jìn)血栓形成的人工表面的醫(yī)學(xué)植入物、裝置或手術(shù)所引起的血栓形成。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防炎性病癥的方法，該方法包括：向需要此類治療和/或預(yù)防的患者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。炎性病癥的實(shí)例包括(但不限于)膿毒癥(sepsis)、急性呼吸窘迫綜合癥(acuterespiratorydistresssyndrome)和全身性炎性反應(yīng)綜合癥(systemicinflammatoryresponsesyndrome)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥的方法，包括向有此治療和/或預(yù)防需要的患者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑合物。其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥包括但不限于受損視敏度、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰腺炎、腎病、心肌病、神經(jīng)病、炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、炎癥、感染性休克、低血壓、癌癥、成人呼吸窘迫綜合癥、彌散性血管內(nèi)凝血、和心肺轉(zhuǎn)流術(shù)手術(shù)(cardiopulmonarybypasssurgery)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物與一種或多種附加治療劑在療法中同時(shí)、分開或相繼使用的聯(lián)合制劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物與一種或多種附加治療劑在治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥中同時(shí)、分開或相繼使用的聯(lián)合制劑。在不脫離本發(fā)明的精神或本質(zhì)屬性的情況下，本發(fā)明可以以其它特定形式實(shí)施。本發(fā)明涵蓋本文中所述的本發(fā)明優(yōu)選方面的所有組合。應(yīng)了解，本發(fā)明的任何和所有實(shí)施方案均可與任何其它一種或多種實(shí)施方案結(jié)合在一起來描述另外的實(shí)施方案。還應(yīng)了解，實(shí)施方案的各個(gè)別要素為自身獨(dú)立的實(shí)施方案。此外，實(shí)施方案的任何要素意欲與來自任何實(shí)施方案的任何和所有其它要素組合來描述另外的實(shí)施方案。iii.化學(xué)在整篇說明書和所附權(quán)利要求中，指定化學(xué)式或名稱將涵蓋所有立體和光學(xué)異構(gòu)體和存在此類異構(gòu)體的其外消旋物。除非另外指出，否則所有手性(對(duì)映異構(gòu)和非對(duì)映異構(gòu)的)和外消旋形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔镏羞€可存在c＝c雙鍵、c＝n雙鍵、環(huán)體系等諸如此類的多種幾何異構(gòu)體，且所有此類穩(wěn)定異構(gòu)體涵蓋于本發(fā)明中。描述了本發(fā)明化合物的順式和反式(或e-和z-)幾何異構(gòu)體，且其可以以異構(gòu)體混合物的形式或以單獨(dú)的異構(gòu)的形式分離。本發(fā)明化合物可以以光學(xué)活性或外消旋形式分離。光學(xué)活性形式可通過拆分外消旋形式或通過從光學(xué)活性起始物質(zhì)合成來制備。認(rèn)為制備本發(fā)明化合物所使用的所有方法和其中所制得的中間體為本發(fā)明的一部分。當(dāng)制得對(duì)映異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物時(shí)，它們可通過常規(guī)方法，例如通過色譜法或分步結(jié)晶分離。根據(jù)方法條件，本發(fā)明的最終產(chǎn)物以游離(中性)或鹽形式獲得。這些最終產(chǎn)物的游離形式和鹽均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必要時(shí)，化合物的一種形式可轉(zhuǎn)化為另一形式。游離堿或酸可轉(zhuǎn)化為鹽；鹽可轉(zhuǎn)化為游離化合物或另一鹽；本發(fā)明的異構(gòu)化合物的混合物可分離成單個(gè)異構(gòu)體。本發(fā)明化合物、其游離形式和鹽可以以多重互變異構(gòu)形式存在，其中氫原子換位至分子的其它部分且分子的原子之間的化學(xué)鍵隨之而重排。應(yīng)了解，所有互變異構(gòu)形式(只要其可存在)包括在本發(fā)明中。術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指構(gòu)成相同但它們?cè)拥目臻g排列不同的異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體為立體異構(gòu)體的實(shí)例。術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體”是指一對(duì)彼此互為鏡像且不可重疊的分子物質(zhì)中的一個(gè)。術(shù)語“非對(duì)映異構(gòu)體”是指不為鏡像的立體異構(gòu)體。術(shù)語“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩爾量的兩種對(duì)映異構(gòu)物質(zhì)構(gòu)成的組合物，其中該組合物無光學(xué)活性。符號(hào)“r”和“s”表示一個(gè)或多個(gè)手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型。如本文所述的異構(gòu)描述符“r”和“s”用于指示相對(duì)于核心分子的一種或多種原子構(gòu)型且意欲如文獻(xiàn)(iupacrecommendations1996，pureandappliedchemistry，68：2193-2222(1996))中所定義來使用。術(shù)語“手性”是指分子的使其不可能與其鏡像疊加的結(jié)構(gòu)特征。術(shù)語“純手性”是指對(duì)映異構(gòu)純的狀態(tài)。術(shù)語“光學(xué)活性”是指純手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的程度。如本文中所使用，術(shù)語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定數(shù)目的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。例如，“c1-c10烷基”或“c1-10烷基”(或亞烷基)意欲包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。另外，例如，“c1-c6烷基”或“c1-c6烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基可未取代或被取代，其中至少一個(gè)氫被另一化學(xué)基團(tuán)替代。實(shí)例烷基包括(但不限于)甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如正丙基和異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。當(dāng)使用“c0烷基”或“c0亞烷基”時(shí)，意欲表示直接鍵。“炔基”或“亞炔基”意欲包括具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至3個(gè))碳碳三鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，該碳碳三鍵可存在于沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)處。例如，“c2-c6炔基”或“c2-6炔基”(或亞炔基)意欲包括c2、c3、c4、c5和c6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。術(shù)語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-o-烷基?！癱1-c6烷氧基”或“c1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括c1、c2、c3、c4、c5和c6烷氧基。實(shí)例烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示具有經(jīng)由硫橋連接的指定數(shù)目碳原子的如上文所定義的烷基；例如甲基-s-和乙基-s-?！胞u代(halo)”或“鹵素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘?！胞u代烷基”意欲包括具有指定數(shù)目碳原子的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。鹵代烷基的實(shí)例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實(shí)例還包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定數(shù)目碳原子的被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有經(jīng)由氧橋連接的指定數(shù)目碳原子的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“c1-c6鹵代烷氧基”或“c1-6鹵代烷氧基”意欲包括c1、c2、c3、c4、c5和c6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷硫基”或“硫代的鹵代烷氧基”表示具有經(jīng)由硫橋連接的指定數(shù)目碳原子的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-s-和五氟乙基-s-。本文中使用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)烷氧基取代的烷基。本文中使用的術(shù)語“氨基”是指-nh2。本文中使用的術(shù)語“取代的氨基”是指具有后綴“氨基”的在下文中定義的術(shù)語，例如“芳基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”等。本文中使用的術(shù)語“烷氧基烷基氨基”是指-nhr，其中r為烷氧基烷基。本文中使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基與母體分子部分連接的烷氧基。本文中使用的術(shù)語“烷氧基羰基氨基”是指-nhr，其中r為烷氧基羰基。本文中使用的術(shù)語“烷基氨基”是指-nhr，其中r為烷基。本文中使用的術(shù)語“烷基羰基”是指通過羰基與母體分子部分連接的烷基。本文中使用的術(shù)語“烷基羰基氨基”是指-nhr，其中r為烷基羰基。本文中使用的術(shù)語“氨基磺酰基”是指-so2nh2。本文中使用的術(shù)語“芳基烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳基取代的烷基。本文中使用的術(shù)語“芳基氨基”是指-nhr，其中r為芳基。本文中使用的術(shù)語“芳基羰基”是指通過羰基與母體分子部分連接的芳基。本文中使用的術(shù)語“芳基羰基氨基”是指-nhr，其中r為芳基羰基。本文中使用的術(shù)語“羰基”是指-c(o)-。本文中使用的術(shù)語“氰基”是指-cn。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基氨基”是指-nhr，其中r為環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基羰基”是指通過羰基與母體分子部分連接的環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基羰基氨基”是指-nhr，其中r為環(huán)烷基羰基。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的環(huán)烷基。本文中使用的術(shù)語“二烷基氨基”是指nr2，其中每個(gè)r為烷基。兩個(gè)烷基相同或不同。本文中使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過氧原子與母體分子部分連接的鹵代烷基。本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)鹵素原子取代的烷基。本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基氨基”是指-nhr，其中r為鹵代烷基。術(shù)語“羰基”是指c(＝o)。術(shù)語“羧基”是指c(＝o)oh。本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基羰基”是指通過羰基與母體分子部分連接的鹵代烷基。本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基羰基氨基”是指-nhr，其中r為鹵代烷基羰基。術(shù)語“烷基羰基”是指與羰基鍵合烷基或取代烷基。本文中使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基與母體分子部分連接的烷氧基。術(shù)語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”是指oh。術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)化烷基，其包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)體系?！癱3-c7環(huán)烷基”或“c3-7環(huán)烷基”意欲包括c3、c4、c5、c6和c7環(huán)烷基。實(shí)例環(huán)烷基包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和降冰片基(norbornyl)。支鏈環(huán)烷基(例如1-甲基環(huán)丙基和2-甲基環(huán)丙基)包括在“環(huán)烷基”的定義中。如本文中所使用，“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”意欲表示任何穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元單環(huán)或雙環(huán)或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族環(huán)。此類碳環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、1，2-二氫化茚基、金剛烷基、蒽基和四氫化萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。如上所示，橋接環(huán)也包括在碳環(huán)的定義中(例如[2.2.2]雙環(huán)辛烷)。除非另有說明，否則優(yōu)選的碳環(huán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和1，2-二氫化茚基。當(dāng)使用術(shù)語“碳環(huán)”時(shí)，其意欲包括“芳基”。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)碳原子連接兩個(gè)不相鄰碳原子時(shí)，出現(xiàn)橋接環(huán)。優(yōu)選的橋?yàn)橐换騼蓚€(gè)碳原子。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)變成三環(huán)。當(dāng)環(huán)經(jīng)橋接時(shí)，關(guān)于該環(huán)所述的取代基還可存在于橋上。如本文中所使用，術(shù)語“雙環(huán)碳環(huán)”或“雙環(huán)碳環(huán)基”意欲表示含有兩個(gè)稠合的環(huán)且由碳原子組成的穩(wěn)定的9-或10-元碳環(huán)體系。在該兩個(gè)稠合的環(huán)中，一個(gè)環(huán)為與第二環(huán)稠合的苯并環(huán)；且該第二環(huán)為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)。雙環(huán)碳環(huán)基可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子處與其側(cè)基連接。如果所得化合物穩(wěn)定，則本文中所述的雙環(huán)碳環(huán)基可在任何碳上經(jīng)取代。雙環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例為(但不限于)萘基、1，2-二氫化萘基、1，2，3，4-四氫化萘基和1，2-二氫化茚基?！胺蓟笔侵竼苇h(huán)或多環(huán)芳族烴，包含例如苯基、萘基和菲基。芳基部分為熟知的且描述于例如lewis，r.j.編，hawley′scondensedchemicaldictionary(第13版)，johnwiley&sons，inc.，newyork(1997)中?！癱6或c10芳基”或“c6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指出，否則“芳基”、“c6或c10芳基”或“c6-10芳基”或“芳族殘基”可未取代或被1至5個(gè)基團(tuán)、優(yōu)選1至3個(gè)基團(tuán)oh、och3、cl、f、br、i、cn、no2、nh2、n(ch3)h、n(ch3)2、cf3、ocf3、c(＝o)ch3、sch3、s(＝o)ch3、s(＝o)2ch3、ch3、ch2ch3、co2h和co2ch3取代。如本文所使用的術(shù)語“芐基”是指一個(gè)氫原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可任選被1至5個(gè)基團(tuán)、優(yōu)選1至3個(gè)基團(tuán)，oh、och3、cl、f、br、i、cn、no2、nh2、n(ch3)h、n(ch3)2、cf3、ocf3、c(＝o)ch3、sch3、s(＝o)ch3、s(＝o)2ch3、ch3、ch2ch3、co2h和co2ch3取代。如本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”意欲表示飽和、部分不飽和或完全不飽和且含有碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子的穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-或7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多環(huán)雜環(huán)；且包括其中任何以上所定義的雜環(huán)稠合于苯環(huán)的任何多環(huán)基團(tuán)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即，n→o和s(o)p，其中p為0、1或2)。氮原子可被取代或未取代(即n或nr，其中r為h或?yàn)榱硪蝗〈?，若有定義)。雜環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接。若所得化合物為穩(wěn)定的，則本文中所述的雜環(huán)可在碳或氮原子上被取代。雜環(huán)中的氮可任選被季化。優(yōu)選的是，當(dāng)雜環(huán)中s和o原子的總數(shù)超過1時(shí)，則這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中s和o原子的總數(shù)不超過1。當(dāng)使用術(shù)語“雜環(huán)”時(shí)，意欲包括雜芳基。雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)吖啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2h，6h-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6h-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠合環(huán)和螺化合物。5-至10-元雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1h-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅酰基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。5-至6-元雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠合環(huán)和螺化合物。如本文所使用的術(shù)語“雙環(huán)雜環(huán)”或“雙環(huán)雜環(huán)基”意欲表示含有兩個(gè)稠合的環(huán)且由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子組成的穩(wěn)定的9-或10-元雜環(huán)體系。在兩個(gè)稠合的環(huán)中，一個(gè)環(huán)為5-或6-元單環(huán)芳族環(huán)，包括5-元雜芳基環(huán)、6-元雜芳基環(huán)或苯并環(huán)，各自稠合于第二環(huán)。該第二環(huán)為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)且包括5-元雜環(huán)、6-元雜環(huán)或碳環(huán)(前提是當(dāng)?shù)诙h(huán)為碳環(huán)時(shí)，第一環(huán)不為苯并環(huán))。雙環(huán)雜環(huán)基可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接。若所得化合物穩(wěn)定，則本文中所述的雙環(huán)雜環(huán)基可在碳或氮原子上被取代。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)中s和o原子的總數(shù)超過1時(shí)，則這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中s和o原子的總數(shù)不超過1。雙環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例為(但不限于)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1h-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、2，3-二氫-苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、1，2，3，4-四氫-喹喔啉基和1，2，3，4-四氫-喹唑啉基。如本文中所使用，術(shù)語“芳族雜環(huán)基”或“雜芳基”意欲表示包括至少一個(gè)雜原子環(huán)成員(例如硫、氧或氮)的穩(wěn)定的單環(huán)和多環(huán)芳族烴。雜芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環(huán)基和苯并二噁烷。雜芳基可被取代或未取代。氮原子可被取代或未取代(即n或nr，其中r為h或另一取代基，若有定義)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即，n→o和s(o)p，其中p為0、1或2)。橋接環(huán)也包括在雜環(huán)的定義中。當(dāng)一個(gè)或多個(gè)原子(即c、o、n或s)連接兩個(gè)不相鄰碳或氮原子時(shí)，出現(xiàn)橋接環(huán)。橋接環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)一個(gè)碳原子、兩個(gè)碳原子、一個(gè)氮原子、兩個(gè)氮原子和碳-氮基團(tuán)。應(yīng)注意，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)變成三環(huán)。當(dāng)環(huán)經(jīng)橋接時(shí)，關(guān)于該環(huán)所述的取代基還可存在于橋上。術(shù)語“抗衡離子”用于表示帶負(fù)電荷的物質(zhì)，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根和硫酸根。當(dāng)在環(huán)結(jié)構(gòu)中使用虛線標(biāo)記的環(huán)時(shí)，其指示該環(huán)結(jié)構(gòu)可為飽和、部分飽和或不飽和的。如本文中所提及，術(shù)語“(被)取代(的)”表示至少一個(gè)氫原子被非氫基團(tuán)替代，條件是保持正常價(jià)數(shù)且取代作用產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基為酮基(即，＝o)時(shí)，則原子上的2個(gè)氫被替代。酮基取代基不會(huì)出現(xiàn)在芳族部分上。當(dāng)提及環(huán)體系(例如碳環(huán)或雜環(huán))被羰基或雙鍵取代時(shí)，意指羰基或雙鍵為環(huán)的一部分(即在環(huán)內(nèi))。如本文中所使用，環(huán)雙鍵為在兩個(gè)相鄰環(huán)原子之間所形成的雙鍵(例如c＝c、c＝n或n＝n)。在本發(fā)明化合物上存在氮原子(例如胺類)的情況中，其可通過用氧化劑(例如mcpba和/或過氧化氫)處理而轉(zhuǎn)化成n-氧化物，從而得到本發(fā)明的其它化合物。因此，認(rèn)為所顯示和要求保護(hù)的氮原子涵蓋所顯示的氮及其n-氧化物(n→o)衍生物。當(dāng)任何變量在化合物的任何組成部分或式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其定義在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立于其在所有其它情況下出現(xiàn)時(shí)的定義。因此，例如，如果基團(tuán)顯示被0-3個(gè)r基團(tuán)取代，則所述基團(tuán)可任選被至多3個(gè)r基團(tuán)取代，且r在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自r的定義。此外，允許取代基和/或變量的組合，只要此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。當(dāng)取代基的鍵顯示與環(huán)中連接兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，則這樣的取代基可鍵合于該環(huán)上的任何原子。當(dāng)列出取代基而未指明此類取代基與指定式的化合物中其余部分鍵合時(shí)所利用的原子時(shí)，則這樣的取代基可經(jīng)由此類取代基中的任何原子鍵合。允許取代基和/或變量的組合，只要此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。詞組“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)、適于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用而無過多毒性、刺激、過敏反應(yīng)和/或其它問題或并發(fā)癥，與合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所使用，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制成其酸鹽或堿鹽而改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括(但不限于)堿性基團(tuán)(例如胺)的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；和酸性基團(tuán)(例如羧酸)的堿鹽或有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒性的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機(jī)酸的那些，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸；和從有機(jī)酸制備的鹽，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙二酸和羥乙基磺酸。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽能夠通過常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)堿或酸在水或有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來制備；一般而言，非水性介質(zhì)如乙醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。適合鹽的列表參見remington′spharmaceuticalsciences，第18版，mackpublishingcompany，easton，pa(1990)，其公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。另外，式i化合物可具有前藥形式。將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑(即式i化合物)的任何化合物為本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的前藥。各種形式的前藥在本領(lǐng)域中為已知的。關(guān)于此類前藥衍生物的實(shí)例，請(qǐng)參見：a)bundgaard，h.編，designofprodrugs，elsevier(1985)，和widder，k.等人編，methodsinenzymology，112：309-396，academicpress(1985)；b)bundgaard，h.，第5章，“designandapplicationofprodrugs，”atextbookofdrugdesignanddevelopment，第113-191頁，krosgaard-larsen，p.等人編，harwoodacademicpublishers(1991)；c)bundgaard，h.，adv.drugdeliv.rev.，8：1-38(1992)；d)bundgaard，h.等人，j.pharm.sci.，77：285(1988)；和e)kakeya，n.等人，chem.pharm.bull.，32：692(1984)。含有羧基的化合物可形成因在體內(nèi)水解產(chǎn)生式i化合物本身而用作前藥的生理學(xué)上可水解的酯。由于水解在許多情況下主要在消化酶的影響下發(fā)生，因此此類前藥優(yōu)選經(jīng)口給藥。當(dāng)酯本身有活性時(shí)，或在水解在血液中發(fā)生的那些情況下，可使用非經(jīng)腸給藥。式i化合物的生理學(xué)上可水解的酯的實(shí)例包括c1-6烷基酯、c1-6烷基芐基酯、4-甲氧基芐基酯、1，2-二氫化茚基酯、鄰苯二甲?；ァ⒓籽趸谆?、c1-6烷酰氧基-c1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯或丙酰氧基甲基酯)、c1-6烷氧基羰氧基-c1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰氧基甲基酯)、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基酯)和例如青霉素(penicillin)和頭孢菌素(cephalosporin)技術(shù)中所用的其它公知的生理學(xué)上可水解的酯。此類酯可通過本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)制備。前藥的制備在本領(lǐng)域中為已知的且描述于例如以下文獻(xiàn)中：king，f.d.，編，medicinalchemistry：principlesandpractice，theroyalsocietyofchemistry，cambridge，uk(1994)；testa，b.等人，hydrolysisindrugandprodrugmetabolism.chemistry，biochemistryandenzymology，vchaandwiley-vch，zurich，switzerland(2003)；wermuth，c.g.，編，thepracticeofmedicinalchemistry，academicpress，sandiego，ca(1999)。本發(fā)明意欲包括本發(fā)明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的原子。作為一般實(shí)例且非限制性的，氫的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13c和14c。經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過與本文所述的那些類似的方法使用適當(dāng)?shù)慕?jīng)同位素標(biāo)記的試劑替代所另外使用的未經(jīng)標(biāo)記的試劑來制備。此類化合物具有多種潛在用途，例如作為測(cè)定潛在藥物化合物結(jié)合目標(biāo)蛋白質(zhì)或受體的能力的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑，或用于使與體內(nèi)或體外的生物受體結(jié)合的本發(fā)明化合物成像?！胺€(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”意欲指示化合物足夠穩(wěn)固以能夠從反應(yīng)混合物分離至適用純度和配制成有效治療劑。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物不含n-鹵素、s(o)2h或s(o)h基團(tuán)。術(shù)語“溶劑合物”表示本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子(有機(jī)或無機(jī))的物理締合。此物理締合包括氫鍵結(jié)。在某些情況下，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中的溶劑分子可以規(guī)則排列和/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑分子?！叭軇┖衔铩焙w溶液相和可分離的溶劑合物二者。例示性溶劑合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法在本領(lǐng)域內(nèi)通常為已知的。如本文中所使用的縮寫如以下所定義：“1×”是指一次；“2×”是指兩次；“3×”是指三次；“℃”是指攝氏度；“eq”是指當(dāng)量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“l(fā)”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“n”是指當(dāng)量濃度；“m”是指摩爾濃度；“mmol”是指毫摩爾；“min”是指分鐘；“h”是指小時(shí)；“rt”是指室溫；“rt”是指保留時(shí)間；“rbf”是指圓底燒瓶，“atm”是指大氣壓；“psi”是指磅/平方英寸；“conc.”是指濃的；“rcm”是指異位閉環(huán)反應(yīng)，“sat”或“sat′d”是指飽和的；“sfc”是指超臨界流體色譜法，“mw”是指分子量；“mp”是指熔點(diǎn)；“ee”是指對(duì)映體過量；“ms”或“massspec”是指質(zhì)譜；“esi”是指電噴霧電離質(zhì)譜；“hr”是指高分辨率；“hrms”是指高分辨率質(zhì)譜；“l(fā)cms”是指液相色譜質(zhì)譜；“hplc”是指高壓液相色譜；“rphplc”是指反相hplc；“tlc”或“tlc”是指薄層色譜；“nmr”是指核磁共振光譜；“noe”是指核奧氏效應(yīng)(nuclearoverhausereffect)光譜；“1h”是指質(zhì)子；“δ”是指delta；“s”是指單峰；“d”是指雙峰；“t”是指三重峰；“q”是指四重峰；“m”是指多重峰；“br”是指寬峰；“hz”是指赫茲；和“α”、“β”、“r”、“s”、“e”和“z”為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的立體化學(xué)符號(hào)。me甲基et乙基pr丙基i-pr異丙基bu丁基i-bu異丁基t-bu叔丁基ph苯基bn芐基boc叔丁氧基羰基boc2o二碳酸二叔丁酯acoh或hoac乙酸alcl3氯化鋁aibn偶氮二異丁腈bbr3三溴化硼bcl3三氯化硼bemp2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫-1，3，2-二氮雜膦bop試劑苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽burgess試劑1-甲氧基-n-三乙銨基磺?；?甲亞氨酸酯(methanimidate)cbz芐氧羰基dcm或ch2cl2二氯甲烷ch3cn或acn乙腈cdcl3氘代氯仿chcl3氯仿mcpba或m-cpba間氯過氧苯甲酸cs2co3碳酸銫cu(oac)2乙酸銅(ii)cy2nmen-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺dbu1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯dce1，2二氯乙烷dea二乙胺dess-martin1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯碘酰(beniziodoxol)-3-(1h)-酮dic或dipcdi二異丙基碳二亞胺diea，dipea或二異丙基乙胺hunig氏堿dmap4-二甲基氨基吡啶dme1，2-二甲氧基乙烷dmf二甲基甲酰胺dmso二甲亞砜cdna互補(bǔ)dnadppp(r)-(+)-1，2-雙(二苯基膦基)丙烷duphos(+)-1，2-雙((2s，5s)-2，5-二乙基磷雜環(huán)戊烷基(diethylphospholano))苯edcn-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺edcin-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽edta乙二胺四乙酸(s，s)-etduphosrh(i)(+)-1，2-雙((2s，5s)-2，5-二乙基磷雜環(huán)戊烷基)苯(1，5-環(huán)辛二烯)銠(i)三氟甲磺酸鹽et3n或tea三乙胺etoac乙酸乙酯et2o乙醚etoh乙醇gmf玻璃超細(xì)纖維過濾器grubbsii(1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷叉基)二氯(苯基亞甲基)(三環(huán)己基膦)釕hcl鹽酸hatuo-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽hepes4-(2-羥基乙基)哌嗪(piperaxine)-1-乙磺酸hex己烷hobt或hobt1-羥基苯并三唑ibx2-碘氧基苯甲酸h2so4硫酸jones試劑cro3在h2so4水溶液中，2mk2co3碳酸鉀k2hpo4磷酸氫二鉀koac乙酸鉀k3po4磷酸鉀lah氫化鋁鋰lg離去基團(tuán)lioh氫氧化鋰meoh甲醇mgso4硫酸鎂msoh或msa甲基磺酸nacl氯化鈉nah氫化鈉nahco3碳酸氫鈉na2co3碳酸鈉naoh氫氧化鈉na2so3亞硫酸鈉na2so4硫酸鈉nbsn-溴代琥珀酰亞胺ncsn-氯代琥珀酰亞胺nh3氨nh4cl氯化銨nh4oh氫氧化銨nh4cooh甲酸銨otf三氟甲烷磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽pd2(dba)3三(二芐叉基丙酮)二鈀(0)pd(oac)2乙酸鈀(ii)pd/c碳載鈀pd(dppf)cl2[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)ph3pcl2三苯基二氯化膦pg保護(hù)基pocl3三氯氧磷i-proh或ipa異丙醇ps聚苯乙烯sem-cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯sio2二氧化硅sncl2氯化錫(ii)tbai四正丁基碘化銨tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃tmschn2三甲基甲硅烷基重氮甲烷t3p丙烷膦酸酐tris三(羥基甲基)氨基甲烷ptsoh對(duì)甲苯磺酸。本發(fā)明化合物可以以有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種方式制備。iv.生物學(xué)盡管凝血對(duì)調(diào)節(jié)生物體的止血是必要的，但其還牽涉于許多病理學(xué)病狀中。在血栓形成中，血液凝塊或血栓可能局部形成且阻塞循環(huán)，引起缺血和器官損傷?；蛘?，在稱為栓塞的過程中，凝塊可能移動(dòng)并隨后截留于遠(yuǎn)程血管中，在此處，凝塊再次引起缺血和器官損傷。由病理學(xué)血栓形成引起的疾病總稱為血栓栓塞病癥且包括急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、非穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞、心腔內(nèi)血栓形成(thrombosisinthecavityoftheheart)、缺血性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、周圍閉塞性動(dòng)脈疾病、短暫缺血性發(fā)作和肺栓塞。另外，血栓形成發(fā)生在與血液接觸的人工表面上，包括導(dǎo)管、支架、人工心臟瓣膜和血液透析膜。一些條件促成發(fā)展血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。例如，血管壁變化、血液流量改變和血管腔隙的組成變化。這些風(fēng)險(xiǎn)因素總稱為魏克氏三癥(virchow′striad)。(colman，r.w.等人，編，hemostasisandthrombosis，basicprinciplesandclinicalpractice，第5版，第853頁，lippincottwilliams&wilkins(2006))?？寡▌┩ǔ＝o予因存在魏克氏三癥中的一種或多種誘病風(fēng)險(xiǎn)因素而處于發(fā)展血栓栓塞疾病的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，來預(yù)防閉塞性血栓的形成(初級(jí)預(yù)防)。例如，在矯形外科手術(shù)環(huán)境(例如髖和膝替換)下，通常在外科手術(shù)之前給予抗血栓劑?？寡▌┢胶庋芰髁孔兓?郁積)、潛在的外科手術(shù)血管壁損傷以及由于與外科手術(shù)有關(guān)的急性期反應(yīng)所致的血液組成變化所施加的促血栓刺激。使用抗血栓劑進(jìn)行初級(jí)預(yù)防的另一實(shí)例為對(duì)處于發(fā)展血栓性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中的患者給予阿司匹林、血小板活化抑制劑。該環(huán)境中的公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、男性性別、高血壓、糖尿病、脂質(zhì)變化和肥胖癥。抗血栓劑還指定用于初次血栓發(fā)作之后的二級(jí)預(yù)防。例如，具有因子v(還稱為因子vleiden)突變及其它風(fēng)險(xiǎn)因素(例如妊娠)的患者被給藥抗凝血?jiǎng)?，以預(yù)防靜脈血栓形成復(fù)發(fā)。另一實(shí)例為對(duì)具有急性心肌梗塞或急性冠狀動(dòng)脈綜合癥病史的患者的二級(jí)預(yù)防心血管事件。在臨床環(huán)境中，可使用阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶類)的組合來預(yù)防二次血栓性事件。還給予抗血栓劑，以在疾病病況已開始之后對(duì)其加以治療(即阻止其發(fā)展)。例如，用抗凝血?jiǎng)?即肝素、華法林或lmwh)治療呈現(xiàn)深靜脈血栓形成的患者，以預(yù)防靜脈閉塞的進(jìn)一步發(fā)展。這些藥劑隨時(shí)間還引起疾病病況消退，因?yàn)榇傺ㄒ蜃雍涂鼓?促纖維蛋白溶解途徑之間的平衡變得有利于后者。有關(guān)動(dòng)脈血管床的實(shí)例包括用阿司匹林和氯吡格雷治療患有急性心肌梗塞或急性冠狀動(dòng)脈綜合癥的患者，以預(yù)防血管閉塞進(jìn)一步發(fā)展，且最終引起血栓性閉塞消退。因此，抗血栓劑廣泛用于初級(jí)和二級(jí)預(yù)防(即防治或降低風(fēng)險(xiǎn))血栓栓塞病癥，以及治療已經(jīng)存在的現(xiàn)有血栓過程。抑制凝血的藥物或抗凝血?jiǎng)椤邦A(yù)防和治療血栓栓塞病癥的關(guān)鍵藥劑”(hirsh，j.等人，blood，105，453-463(2005))。引起凝血的另一方式為當(dāng)血液暴露于人工表面時(shí)(例如血液透析、“體外循環(huán)(on-pump)”心血管外科手術(shù)、血管移植、細(xì)菌性膿毒癥期間)，在細(xì)胞表面、細(xì)胞受體、細(xì)胞碎片、dna、rna和細(xì)胞外基質(zhì)上發(fā)生。該過程還稱為接觸活化。因子xii的表面吸收引起因子xii分子的構(gòu)象變化，由此促進(jìn)活化成蛋白水解活性因子xii分子(因子xiia和因子xiif)。因子xiia(或xiif)具有多種目標(biāo)蛋白質(zhì)，包括血漿前激肽釋放酶(plasmaprekallikrein)和因子xi?；钚匝獫{激肽釋放酶進(jìn)一步活化因子xii，引起接觸活化的放大?；蛘?，絲氨酸蛋白酶脯氨?；然拿缚苫罨?xì)胞和基質(zhì)表面上所形成的多蛋白質(zhì)復(fù)合物中的與高分子量激肽原(kininogen)復(fù)合的血漿激肽釋放酶(shariat-madar等人，blood，108：192-199(2006))。接觸活化為部分負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血栓形成和發(fā)炎的表面介導(dǎo)的過程，且至少部分由纖維蛋白溶解、補(bǔ)體、激肽原/激肽及其它體液和細(xì)胞途徑介導(dǎo)(用于回顧，coleman，r.，“contactactivationpathway”，hemostasisandthrombosis，103-122頁，lippincottwilliams&wilkins(2001)；schmaier，a.h.，“contactactivation”，thrombosisandhemorrhage，第105-128頁(1998))。接觸活化系統(tǒng)對(duì)血栓栓塞疾病的生物學(xué)相關(guān)性得到因子xii缺乏小鼠的表型支持。更具體的，因子xii缺乏小鼠在數(shù)個(gè)血栓形成模型以及中風(fēng)模型中被保護(hù)以防止血栓性血管閉塞，且xii缺乏小鼠的表型和xi缺乏小鼠相同(renne等人，j.exp.med.，202：271-281(2005)；kleinschmitz等人，j.exp.med.，203：513-518(2006))。因子xi在因子xiia下游的事實(shí)結(jié)合xii和xi缺乏小鼠的表型相同表明，接觸活化系統(tǒng)可能在體內(nèi)因子xi活化中扮演重要角色。因子xi為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的酶原且以相對(duì)低的濃度存在于血漿中。內(nèi)部r369-i370鍵處的蛋白水解活化產(chǎn)生重鏈(369個(gè)氨基酸)和輕鏈(238個(gè)氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶樣催化性三合物(triad)(h413、d464和s557)。據(jù)信，凝血酶對(duì)因子xi的活化發(fā)生在帶負(fù)電的表面上，很可能發(fā)生在活化的血小板的表面上。血小板含有對(duì)活化的因子xi具有高親和力(0.8nm)的特異性位點(diǎn)(130-500個(gè)/血小板)。活化后，因子xia保持表面結(jié)合并將因子ix識(shí)別為其正常大分子底物。(galiani，d.，trendscardiovasc.med.，10：198-204(2000))。除上述反饋活化機(jī)制外，凝血酶活化凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑(tafi)，其為分裂纖維蛋白上的c末端賴氨酸和精氨酸殘基的血漿羧肽酶，從而降低纖維蛋白增強(qiáng)組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(tpa)依賴性纖維蛋白溶酶原活化的能力。在針對(duì)fxia的抗體存在下，凝塊溶解可獨(dú)立于血漿tafi濃度更快速地發(fā)生。(bouma，b.n.等人，thromb.res.，101：329-354(2001)。)因此，預(yù)期因子xia的抑制劑為抗凝血?jiǎng)┖痛倮w維蛋白溶解劑。有關(guān)靶向因子xi的抗血栓栓塞作用的其它證據(jù)來源于缺乏因子xi的小鼠。已證明，完全fxi缺乏防止小鼠發(fā)生氯化鐵(fecl3)誘發(fā)的頸動(dòng)脈血栓形成(rosen等人，thromb.haemost.，87：774-777(2002)；wang等人，j.thromb.haemost.，3：695-702(2005))。此外，因子xi缺乏拯救完全蛋白質(zhì)c缺乏的產(chǎn)期致死表型(chan等人，amer.j.pathol.，158：469-479(2001))。此外，針對(duì)人類因子xi的狒狒交叉反應(yīng)性功能阻斷抗體防止狒狒發(fā)生動(dòng)脈-靜脈分流血栓形成(arterial-venousshuntthrombosis)(gruber等人，blood，102：953-955(2003))。公布的美國專利申請(qǐng)no.2004/0180855a1中還公開了因子xia的小分子抑制劑的抗血栓作用的證據(jù)?？傊@些研究表明，靶向因子xi將降低發(fā)展血栓和血栓栓塞疾病的傾向。遺傳證據(jù)指示因子xi不是正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定所需的，暗示與競(jìng)爭性抗血栓機(jī)制相比，因子xi機(jī)制的安全性概況更優(yōu)。與a型血友病(因子viii缺乏)或b型血友病(因子ix缺乏)相比，引起因子xi缺乏(c型血友病)的因子xi基因的突變僅導(dǎo)致主要特征在于手術(shù)后或創(chuàng)傷后出血的輕度至中度出血素質(zhì)，而很少產(chǎn)生自發(fā)性出血。手術(shù)后出血大多數(shù)發(fā)生在具有高濃度內(nèi)源性纖維蛋白溶解活性的組織(例如口腔和泌尿生殖系統(tǒng))中。大多情況因外科手術(shù)前aptt(固有系統(tǒng))延長而偶然鑒別出，而無任何先前出血病史。將抑制xia作為抗凝血療法的安全性增加進(jìn)一步得到如下事實(shí)支持：沒有可檢測(cè)因子xi蛋白質(zhì)的因子xi基因敲除小鼠經(jīng)歷正常發(fā)育且具有正常壽命。未注意到自發(fā)性出血跡象。aptt(固有系統(tǒng))以基因劑量依賴性方式延長。有趣的是，即使在強(qiáng)烈刺激凝血系統(tǒng)(尾部橫切(tailtransection))之后，與野生型和雜合(heterozygous)同窩仔畜(littermate)相比，出血時(shí)間沒有顯著延長。(gailani，d.，frontiersinbioscience，6：201-207(2001)；gailani，d.等人，bloodcoagulationandfibrinolysis，8：134-144(1997)。)總之，這些觀察結(jié)果表明，對(duì)因子xia進(jìn)行高水平的抑制應(yīng)會(huì)良好耐受。這與利用排除因子xii以外的其它凝血因子進(jìn)行的基因靶向?qū)嶒?yàn)形成對(duì)比。因子xi的體內(nèi)活化可通過與c1抑制劑或α1抗胰蛋白酶形成復(fù)合物來測(cè)定。在50位急性心肌梗塞(ami)患者的研究中，約25％的患者的值高于復(fù)合物elisa的正常范圍上限。該研究可視為至少在具有ami的患者子群中因子xi活化促使凝血酶形成的證據(jù)(minnema，m.c.等人，arterioscler.thromb.vasc.biol.，20：2489-2493(2000))。第二研究建立冠狀動(dòng)脈硬化程度和因子xia與α1抗胰蛋白酶復(fù)合之間的正相關(guān)性(murakami，t.等人，arterioscler.thromb.vasc.biol.，15：1107-1113(1995))。在另一研究中，發(fā)現(xiàn)患者中因子xi含量高于90％與靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍相關(guān)聯(lián)(meijers，j.c.m.等人，n.engl.j.med.，342：696-701(2000))。此外，優(yōu)選在體外凝固檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與已知絲氨酸蛋白酶抑制劑相比活性改進(jìn)的新穎化合物，例如活化的部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aptt)或凝血酶原時(shí)間(pt)檢驗(yàn)。(關(guān)于aptt和pt檢驗(yàn)的描述，請(qǐng)參見goodnight，s.h.等人，“screeningtestsofhemostasis”，disordersofthrombosisandhemostasis：aclinicalguide，第2版，第41-51頁，mcgraw-hill，newyork(2001))。還合意且優(yōu)選的是找到與已知絲氨酸蛋白酶抑制劑相比，在以下類別中的一種或多種中具有有利且改進(jìn)特性的化合物，所述類別以實(shí)例給出且并不欲加以限制：(a)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括口服生物利用率、半衰期和清除率；(b)藥物性質(zhì)；(c)劑量需求；(d)降低血液濃度峰谷特性的因素；(e)增加受體處活性藥物濃度的因素；(f)降低臨床藥物-藥物相互作用傾向性的因素；(g)降低不利副作用的可能性的因素，包括相對(duì)其它生物目標(biāo)的選擇性；和(h)改進(jìn)制備成本或可行性的因素。臨床前研究證明小分子因子xia抑制劑在動(dòng)脈血栓形成的兔子和大鼠模型中在保持止血的劑量下具有明顯的抗血栓作用。(wongp.c.等人，americanheartassociationscientificsessions，abstractno.6118，2006年11月12-15日；schumacher，w.等人，j.thromb.haemost.，3(suppl.1)：p1228(2005)；schumacher，w.a.等人，eur.j.pharmacol.，167-174(2007))。此外，觀察到在體外由特異性xia抑制劑帶來的aptt延長是在我們血栓形成模型中功效的良好預(yù)測(cè)因子。因此，體外aptt測(cè)試可用作體內(nèi)功效的替代。如本文所使用的術(shù)語“患者”涵蓋所有哺乳動(dòng)物物種。如本文所使用的“治療”涵蓋治療哺乳動(dòng)物、尤其人類的疾病病況，且包括：(a)抑制疾病病況，即阻止其發(fā)展；和/或(b)減輕疾病病況，即引起疾病病況消退。如本文所使用的“預(yù)防(prophylaxis)”或“預(yù)防(prevention)”涵蓋預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物、尤其人類的亞臨床疾病病況，旨在降低發(fā)生臨床疾病病況的可能性?；谝阎c一般群體相比患臨床疾病病況的風(fēng)險(xiǎn)增加的因素，選擇用于預(yù)防性療法的患者?！邦A(yù)防”療法可分為(a)初級(jí)預(yù)防(primaryprevention)和(b)二級(jí)預(yù)防(secondaryprevention)。初級(jí)預(yù)防定義為治療尚未呈現(xiàn)臨床疾病病況的個(gè)體，而二級(jí)預(yù)防定義為預(yù)防相同或類似臨床疾病病況的二次發(fā)生。如本文所使用的“風(fēng)險(xiǎn)降低”涵蓋降低發(fā)展臨床疾病病況的發(fā)病率的療法。因而，初級(jí)和二級(jí)預(yù)防療法為風(fēng)險(xiǎn)降低的實(shí)例。“治療有效量”意欲包括本發(fā)明化合物在單獨(dú)或組合給予時(shí)有效抑制因子xia和/或血漿激肽釋放酶和/或預(yù)防或治療本文所列的病癥的量。當(dāng)應(yīng)用于組合時(shí)，該術(shù)語是指產(chǎn)生預(yù)防性或治療性效果的活性成分的組合量，無論是連續(xù)或同時(shí)組合給予。如本文中所使用，術(shù)語“血栓形成”是指血栓的形成或存在；可能引起缺血的血管內(nèi)凝固或由血管供給的組織的梗塞。如本文中所使用，術(shù)語“栓塞”是指由被血流帶至沉積位置的凝塊或外來物質(zhì)所引起的動(dòng)脈突發(fā)性阻塞。如本文中所使用，術(shù)語“血栓栓塞”是指由被血流自初始位置運(yùn)載而堵塞另一血管的血栓性物質(zhì)所引起的血管阻塞。術(shù)語“血栓栓塞病癥”指“血栓”和“栓塞”病癥(如上文所定義)。如本文所使用，術(shù)語“血栓栓塞病癥”包括動(dòng)脈心血管血栓栓塞病癥、靜脈心血管或腦血管血栓栓塞病癥和心臟腔室或周圍循環(huán)中的血栓栓塞病癥。如本文中所使用，術(shù)語“血栓栓塞病癥”還包括選自(但不限于)以下的特定病癥：非穩(wěn)定性心絞痛或其它急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心房纖維性顫動(dòng)、初發(fā)性或復(fù)發(fā)性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫缺血性發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍閉塞性動(dòng)脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦動(dòng)脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促進(jìn)血栓形成的人工表面的醫(yī)學(xué)植入物、裝置或手術(shù)所引起的血栓形成。醫(yī)學(xué)植入物或裝置包括(但不限于)：修復(fù)瓣膜、人工瓣膜、留置導(dǎo)管(indwellingcatheter)、支架、血液充氧器、支路(shunts)、血管接口、心室輔助裝置和人工心臟或心臟腔室和血管移植物。手術(shù)包括(但不限于)：心肺分流術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneouscoronaryintervention)和血液透析。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語“血栓栓塞病癥”包括急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、中風(fēng)、深靜脈血栓形成和肺栓塞。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療血栓栓塞病癥的方法，其中所述血栓栓塞病癥選自非穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心房纖維性顫動(dòng)、心肌梗塞、短暫缺血性發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍閉塞性動(dòng)脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦動(dòng)脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促進(jìn)血栓形成的人工表面的醫(yī)學(xué)植入物、裝置或手術(shù)所引起的血栓形成。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療血栓栓塞病癥的方法，其中所述血栓栓塞病癥選自急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、中風(fēng)、靜脈血栓形成、心房纖維性顫動(dòng)以及由醫(yī)學(xué)植入物和裝置所引起的血栓形成。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供初級(jí)預(yù)防血栓栓塞病癥的方法，其中所述血栓栓塞病癥選自非穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心房纖維性顫動(dòng)、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫缺血性發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍閉塞性動(dòng)脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦動(dòng)脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促進(jìn)血栓形成的人工表面的醫(yī)學(xué)植入物、裝置或手術(shù)所引起的血栓形成。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供初級(jí)預(yù)防血栓栓塞病癥的方法，其中所述血栓栓塞病癥選自急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、中風(fēng)、靜脈血栓形成以及由醫(yī)學(xué)植入物和裝置所引起的血栓形成。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供二級(jí)預(yù)防血栓栓塞病癥的方法，其中所述血栓栓塞病癥選自非穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心房纖維性顫動(dòng)、復(fù)發(fā)性心肌梗塞、短暫缺血性發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍閉塞性動(dòng)脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦動(dòng)脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促進(jìn)血栓形成的人工表面的醫(yī)學(xué)植入物、裝置或手術(shù)所引起的血栓形成。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供二級(jí)預(yù)防血栓栓塞病癥的方法，其中所述血栓栓塞病癥選自急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、中風(fēng)、心房纖維性顫動(dòng)和靜脈血栓形成。如本文中所使用，術(shù)語“中風(fēng)”是指由頸總動(dòng)脈(carotidcommunis)、頸內(nèi)動(dòng)脈(carotidintema)或腦內(nèi)動(dòng)脈中的閉塞性血栓形成所引起的栓塞性中風(fēng)或動(dòng)脈硬化性血栓形成中風(fēng)(atherothromboticstroke)。應(yīng)注意，血栓形成包括血管閉塞(例如在分流術(shù)后)和再閉塞(例如在經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)期間或之后)。血栓栓塞病癥可由包括(但不限于)以下的病狀引起：動(dòng)脈粥樣硬化、外科手術(shù)或外科手術(shù)并發(fā)癥、長期固定、動(dòng)脈纖維性顫動(dòng)、先天性血栓形成傾向(congenitalthrombophilia)、癌癥、糖尿病、藥物或激素的作用和妊娠并發(fā)癥。血栓栓塞病癥通常與患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者相關(guān)聯(lián)。動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素包括(但不限于)男性性別、年齡、高血壓、脂質(zhì)病癥和糖尿病。動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素同時(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥(即血栓栓塞病癥)的風(fēng)險(xiǎn)因素。類似地，動(dòng)脈纖維性顫動(dòng)通常與血栓栓塞病癥相關(guān)聯(lián)。動(dòng)脈纖維性顫動(dòng)和繼發(fā)的血栓栓塞病癥的風(fēng)險(xiǎn)因素包括心血管疾病、風(fēng)濕性心臟病、非風(fēng)濕性二尖瓣病、高血壓心血管疾病、慢性肺病和多種混雜心臟異常以及甲狀腺毒癥。糖尿病通常與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓栓塞病癥相關(guān)聯(lián)。更常見的2型的風(fēng)險(xiǎn)因素包括(但不限于)家族史、肥胖癥、身體不活動(dòng)性、種族/人種、先前空腹血糖或葡萄糖耐量測(cè)試異常(impairedfastingglucoseorglucosetolerancetest)、妊娠期糖尿病病史或分娩“巨型兒(bigbaby)”、高血壓、低hdl膽固醇和多囊卵巢綜合癥。先天性血栓形成傾向的風(fēng)險(xiǎn)因素包括凝血因子功能突變?cè)黾踊蚩鼓獎(jiǎng)┗蚶w維蛋白溶解途徑中的功能突變損失。已發(fā)現(xiàn)血栓形成與多種腫瘤類型相關(guān)聯(lián)，例如胰腺癌、乳腺癌、腦腫瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸惡性疾病和何杰金氏(hodgkins)或非何杰金氏(non-hodgkins)淋巴瘤。最近研究表明，患血栓形成的患者中癌癥的發(fā)生率反映一般群體中特定癌癥類型的發(fā)生率(levitan，n.等人，medicine(baltimore)，78(5)：285-291(1999)；levinem.等人，n.engl.j.med.，334(11)：677-681(1996)；blom，j.w.等人，jama，293(6)：715-722(2005))。因此，男性中與血栓形成相關(guān)的最常見的癌癥為前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、腦癌和肺癌，而在女性中為乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌癥患者中所觀察到的靜脈血栓栓塞(vte)率是顯著的。不同腫瘤類型之間不同的vte率很可能與患者群體的選擇有關(guān)。處于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者可能具有任何或所有以下風(fēng)險(xiǎn)因素：(i)癌癥階段(即，存在轉(zhuǎn)移)，(ii)存在中央靜脈導(dǎo)管，(iii)外科手術(shù)和抗癌療法，包括化學(xué)療法，和(iv)激素和抗血管生成藥物。因此，常見的臨床實(shí)踐為給予晚期腫瘤患者肝素或低分子肝素以預(yù)防血栓栓塞病癥。已有多種低分子肝素制劑經(jīng)fda批準(zhǔn)用于這些適應(yīng)癥。當(dāng)考慮預(yù)防醫(yī)學(xué)癌癥患者的vte時(shí)，存在三種主要的臨床情形：(i)患者臥床不起持續(xù)一段較長時(shí)間；(ii)非臥床患者正接受化學(xué)療法或輻射；和(iii)患者中存在中央靜脈導(dǎo)管。未分級(jí)肝素(ufh)和低分子量肝素(lmwh)對(duì)接受手術(shù)的癌癥患者而言為有效的抗血栓劑。(mismetti，p.等人，brit.j.surg.，88：913-930(2001)。)a.體外檢驗(yàn)本發(fā)明化合物作為凝血因子xia、viia、ixa、xa、xiia、血漿激肽釋放酶或凝血酶的抑制劑的功效可分別使用相關(guān)經(jīng)純化的絲氨酸蛋白酶和適當(dāng)?shù)暮铣傻孜飦頊y(cè)定。相關(guān)絲氨酸蛋白酶的發(fā)色或熒光底物的水解速率可在沒有和有本發(fā)明化合物兩種情況下測(cè)定。底物的水解導(dǎo)致pna(對(duì)硝基苯胺)的釋放，所述pna通過以分光光度法測(cè)定405nm下吸光度的增加來監(jiān)測(cè)，或釋放amc(氨基甲基香豆素)，所述amc通過以分光熒光法測(cè)定在460nm下發(fā)射(其中在380nm下激發(fā))的增加來監(jiān)測(cè)。在抑制劑存在下吸光度或熒光變化的速率減小表明酶抑制。此類方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知。該檢驗(yàn)的結(jié)果表述為抑制常數(shù)ki。因子xia測(cè)定在含有145mmnacl、5mmkcl和0.1％peg8000(聚乙二醇；jtbaker或fisherscientific)的50mmhepes緩沖液(ph7.4)中進(jìn)行。測(cè)定使用最終濃度為25-200pm的經(jīng)純化的人類因子xia(haematologictechnologies)和濃度為0.0002-0.001m的合成底物s-2366(pyroglu-pro-arg-pna；或anaspec)進(jìn)行。因子viia測(cè)定在含有0.1％peg8000的0.005m氯化鈣、0.15m氯化鈉、0.05mhepes緩沖液(ph7.5)中進(jìn)行。測(cè)定使用最終檢驗(yàn)濃度為0.5-10nm的經(jīng)純化的人類因子viia(haematologictechnologies)或重組人類因子viia(novonordisk)、濃度為10-40nm的重組可溶性組織因子和濃度為0.001-0.0075m的合成底物h-d-ile-pro-arg-pna(s-2288；或bmpm-2；anaspec)進(jìn)行。因子ixa測(cè)定在0.005m氯化鈣、0.1m氯化鈉、0.0000001mrefludan(berlex)、0.05mtris堿和0.5％peg8000(ph7.4)中進(jìn)行。添加refludan以抑制人類因子ixa的商業(yè)制劑中的少量凝血酶。測(cè)定使用最終檢驗(yàn)濃度為20-100nm的經(jīng)純化的人類因子ixa(haematologictechnologies)和濃度為0.0004-0.0005m的合成底物pcixa2100-b(centerchem)或pefafiuorixa3688(h-d-leu-ph′gly-arg-amc；centerchem)進(jìn)行。因子xa測(cè)定在含有0.2m氯化鈉和0.5％peg8000的0.1m磷酸鈉緩沖液(ph7.5)中進(jìn)行。測(cè)定利用最終檢驗(yàn)濃度為150-1000pm的經(jīng)純化的人類因子xa(haematologictechnologies)和濃度為0.0002-0.00035m的合成底物s-2222(bz-ile-glu(γ-ome，50％)-gly-arg-pna；)進(jìn)行。因子xiia測(cè)定在含有0.145mnacl、0.05mkcl和0.1％peg8000的0.05mhepes緩沖液(ph7.4)中進(jìn)行。測(cè)定利用最終濃度為4nm的經(jīng)純化的人類因子xiia(americandiagnostica)和濃度為0.00015m的合成底物#312(h-d-cht-gly-l-arg-pna.2acoh；americandiagnostica)進(jìn)行。血漿激肽釋放酶測(cè)定在含有0.1-0.2m氯化鈉和0.5％peg8000的0.1m磷酸鈉緩沖液(ph7.5)中進(jìn)行。測(cè)定利用最終檢驗(yàn)濃度為200pm的經(jīng)純化的人類血漿激肽釋放酶(enzymeresearchlaboratories)和濃度為0.00008-0.0004m的合成底物s-2302(h-(d)-pro-phe-arg-pna；)進(jìn)行。凝血酶測(cè)定在含有0.2m氯化鈉和0.5％peg8000的0.1m磷酸鈉緩沖液(ph7.5)中進(jìn)行。測(cè)定利用最終檢驗(yàn)濃度為200-250pm的經(jīng)純化的人類α凝血酶(haematologictechnologies或enzymeresearchlaboratories)和濃度為0.0002-0.0004m的合成底物s-2366(pyroglu-pro-arg-pna；或anaspec)進(jìn)行。各蛋白酶水解底物的米氏常數(shù)(michaelisconstant)km在25℃或37℃下在不存在抑制劑下測(cè)定。ki值通過使蛋白酶與底物在抑制劑存在下反應(yīng)來測(cè)定。使得反應(yīng)進(jìn)行20-180分鐘(取決于蛋白酶)，并測(cè)定速度(吸光度或熒光隨時(shí)間變化的速率)。使用以下關(guān)系式來計(jì)算ki值：(vmax*s)/(km+s)；(vo-vs)/vs＝i/(ki(1+s/km))，用于具有一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭性抑制劑；或vs/vo＝a+(b-a)/(1+(i/ic50)n)；和ki＝ic50/(1+s/km)，用于競(jìng)爭性抑制劑其中：vo為抑制劑不存在下的對(duì)照的速度；vs為在抑制劑存在下的速度；vmax為最大反應(yīng)速度；i為抑制劑的濃度；a為保留的最小活性(通常鎖定為零)；b為保留的最大活性(通常鎖定為1.0)；n為希爾系數(shù)(hillcoefficient)，可能的抑制劑結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目和協(xié)同性的量度；ic50為在檢驗(yàn)條件下產(chǎn)生50％抑制的抑制劑濃度；ki為酶：抑制劑復(fù)合物的解離常數(shù)；s為底物濃度；且km為底物的米氏常數(shù)?；衔锏倪x擇性可通過獲取指定蛋白酶的ki值與所研究蛋白酶的ki值的比率來評(píng)估(即，對(duì)fxia相對(duì)于蛋白酶p的選擇性＝蛋白酶p的ki/fxia的ki)。認(rèn)為選擇性比率＞20的化合物是選擇性的。本發(fā)明化合物作為凝血抑制劑的功效可利用標(biāo)準(zhǔn)或修改的凝固檢驗(yàn)來測(cè)定。在抑制劑存在下血漿凝固時(shí)間的增加指示了抗凝血作用。相對(duì)凝固時(shí)間為抑制劑存在下的凝固時(shí)間除以抑制劑不存在下的凝固時(shí)間。該檢驗(yàn)的結(jié)果可表述為ic1.5×或ic2×，分別表示使凝固時(shí)間增加50％或100％所需的抑制劑濃度。利用涵蓋ic1.5×或ic2×的抑制劑濃度，從相對(duì)凝固時(shí)間對(duì)抑制劑濃度曲線圖由線性內(nèi)插法得知ic1.5×或ic2×。利用含檸檬酸鹽的正常人類血漿以及從多個(gè)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物物種(例如大鼠或兔子)獲得的血漿測(cè)定凝固時(shí)間。將化合物稀釋于血漿中，以10mmdmso儲(chǔ)備溶液開始。dmso的最終濃度小于2％。在自動(dòng)化凝血分析儀(dade-behring，illinois)中進(jìn)行血漿凝固檢驗(yàn)。類似地，可測(cè)定給藥本發(fā)明化合物的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物物種或人類的凝固時(shí)間?；罨牟糠执倌冈っ笗r(shí)間(aptt)利用fsl(dade-behring，illinois)遵循藥品說明書中的指導(dǎo)測(cè)定。使血漿(0.05ml)升溫至37℃維持1分鐘。向血漿中添加fsl(fsl((0.05ml)并培育另外2至5分鐘。向反應(yīng)中添加氯化鈣(25mm，0.05ml)以引發(fā)凝血。凝固時(shí)間為從添加氯化鈣的時(shí)刻起直至檢測(cè)到凝固的時(shí)間，以秒計(jì)。凝血酶原時(shí)間(pt)利用促凝血酶原激酶(thromboplastincplus或dade-behring，illinois)遵循藥品說明書中的指導(dǎo)測(cè)定。使血漿(0.05ml)升溫至37℃維持1分鐘。向血漿中添加促凝血酶原激酶(0.1ml)以引發(fā)凝血。凝固時(shí)間為從添加促凝血酶原激酶的時(shí)刻起直至檢測(cè)到凝固的時(shí)間，以秒計(jì)。在上述因子xia檢驗(yàn)中測(cè)試下文所公開的例示性實(shí)施例，并發(fā)現(xiàn)具有因子xia抑制活性。觀察到因子xia抑制活性(ki值)范圍為≤10μm(10000nm)。下表1列出關(guān)于以下實(shí)施例在37℃下測(cè)定的因子xiaki值。表1v.藥物組合物、制劑和組合本發(fā)明化合物可以以例如片劑、膠囊(其各自包括持續(xù)釋放或按時(shí)釋放的制劑)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸液、糖漿和乳液的口服劑型來給藥。它們還可以以靜脈內(nèi)(推注或輸注)、腹膜內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)形式來給藥，其所有均使用醫(yī)藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員所已知的劑型。它們可單獨(dú)給藥，但一般將連同基于所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實(shí)踐所選擇的藥物載體一起給藥。術(shù)語“藥物組合物”表示包含本發(fā)明化合物以及至少一種其它藥學(xué)上可接受的載體的組合物?！八帉W(xué)上可接受的載體”是指用于將生物活性劑遞送至動(dòng)物、尤其是哺乳動(dòng)物的本領(lǐng)域普遍接受的介質(zhì)，其包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，取決于給藥模式和劑型的性質(zhì)。根據(jù)完全處于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)的許多因素來配制藥學(xué)上可接受的載體。這些因素包括(但不限于)：所配制活性劑的類型和性質(zhì)；含藥劑的組合物所給予的個(gè)體；組合物的預(yù)定給藥途徑和所靶向的治療適應(yīng)癥。藥學(xué)上可接受的載體包括水性和非水性液體介質(zhì)二者，以及多種固體和半固體劑型。此類載體除活性劑以外還可包括多種不同成分和添加劑，此類其它成分出于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的多種原因(例如使活性劑穩(wěn)定、粘結(jié)劑等)而包括在制劑中。適合的藥學(xué)上可接受的載體的描述及其選擇中所涉及的因素參見多種可容易獲得的資源中，例如remington’spharmaceuticalsciences，第18版(1990)。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的給藥方案將視已知因素而變，例如特定藥劑的藥物動(dòng)力學(xué)特征及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康情況、醫(yī)學(xué)狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；并行治療的種類；治療頻率；給藥途徑；患者的腎臟和肝臟功能；和期望效果。醫(yī)師或獸醫(yī)可確定和規(guī)定預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止血栓栓塞病癥發(fā)展所需的藥物的有效量。作為一般指導(dǎo)，當(dāng)用于指定效果時(shí)，各活性成分的日口服劑量范圍為約0.001至約1000毫克/千克體重、優(yōu)選為約0.01至約100毫克/千克體重/日，且最優(yōu)選為約0.1至約20毫克/千克/日。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，在恒定速率輸注期間，最優(yōu)選劑量范圍為約0.001至約10毫克/千克/分鐘。本發(fā)明化合物可以以單次日劑量來給藥，或總?cè)談┝靠梢砸悦咳諆纱?、三次或四次的分劑量給藥。本發(fā)明化合物還可通過非經(jīng)腸給藥(例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)來給藥。當(dāng)靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)給藥時(shí)，劑量可連續(xù)或間歇給予。此外，制劑可經(jīng)開發(fā)用于肌肉內(nèi)和皮下遞送以便確保活性藥物成分逐漸釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物為固體制劑，例如噴霧干燥的組合物，其可以原樣使用或醫(yī)師或患者在使用之前向其中添加溶劑和/或稀釋劑。本發(fā)明化合物可以以鼻內(nèi)形式經(jīng)由局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)媒介物或經(jīng)由透皮途徑使用透皮皮膚貼片來給藥。當(dāng)以透皮遞送系統(tǒng)的形式給藥時(shí)，劑量給藥在整個(gè)給藥方案中當(dāng)然將為連續(xù)而非間歇性的?；衔锿ǔＥc針對(duì)預(yù)定給藥形式(例如口服片劑、膠囊、酏劑和糖漿)和與常規(guī)藥物實(shí)踐相一致而適當(dāng)選擇的適宜的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中總稱為藥物載體)混合給藥。例如，對(duì)于以片劑或膠囊形式經(jīng)口給藥，活性藥物組分可與以下口服、無毒、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等；對(duì)于以液體形式經(jīng)口給藥，口服藥物組分可與以下任何口服、無毒、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合：乙醇、甘油、水等。此外，在合意或必要時(shí)，還可將適宜的粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑并入混合物中。適合的粘結(jié)劑包括淀粉；明膠；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然和合成膠，例如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠(tragacanth)或海藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟；等。這些劑型中所使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式來給藥，例如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可由多種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰膽堿形成。本發(fā)明化合物還可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或聚氧化乙烯-經(jīng)棕櫚?；鶜埢〈木圪嚢彼?。此外，本發(fā)明化合物可與例如以下用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的一類可生物降解的聚合物結(jié)合：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-已內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。固體分散體也稱為固態(tài)分散體。在一些實(shí)施方案中，本文中所述的任何化合物都配制成噴霧干燥的分散體(sdd)。sdd為在聚合物基質(zhì)中藥物的單相非晶分子分散體。其為通過溶解藥物和聚合物在溶劑(例如丙酮、甲醇等)中并噴霧干燥該溶液制備的固溶體。該溶劑快速從液滴蒸發(fā)，該液滴使以非晶形式捕獲藥物的聚合物和藥物混合物快速凝固成非晶分子分散體。適于給藥的劑型(藥物組合物)每劑量單位可含有約1毫克至約1000毫克活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分的存在量一般為以組合物的總重量計(jì)約0.1-95重量％。明膠膠囊可含有活性成分和粉狀載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等?？墒褂妙愃葡♂寗﹣碇圃靿褐破瑒Ｆ瑒┖湍z囊都可制造為持續(xù)釋放產(chǎn)品以提供藥物在數(shù)小時(shí)時(shí)期內(nèi)的連續(xù)釋放。壓制片劑可經(jīng)糖衣包覆或薄膜包覆以掩蓋任何令人不快的味道且保護(hù)片劑免受大氣影響，或經(jīng)腸溶衣包覆以使其在胃腸道中選擇性崩解。用于經(jīng)口給藥的液體劑型可含有著色劑和調(diào)味劑以增加患者接受度。一般而言，水、適當(dāng)?shù)挠汀⑸睇}水、水性右旋糖(葡萄糖)和相關(guān)糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)為用于非經(jīng)腸溶液的適合載體。用于非經(jīng)腸給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、適合的穩(wěn)定劑，且必要時(shí)含有緩沖物質(zhì)。單獨(dú)或組合的抗氧化劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸為適合的穩(wěn)定劑。還使用檸檬酸及其鹽和edta鈉鹽。另外，非經(jīng)腸溶液可含有防腐劑，例如苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和氯丁醇。適合的藥物載體描述于remington’spharmaceuticalsciences，mackpublishingcompany(本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)參考著作)中。在將本發(fā)明化合物與其它抗凝血?jiǎng)┙M合的情況中，例如日劑量可為約0.1至約100毫克本發(fā)明化合物和約0.1至約100毫克每千克患者體重。對(duì)于片劑劑型，本發(fā)明化合物的存在量一般可為每劑量單位約5至約300毫克，且第二抗凝血?jiǎng)┑牧繛槊縿┝繂挝患s1至約500毫克。在本發(fā)明化合物與抗血小板劑組合給藥的情況中，作為一般指導(dǎo)，通常日劑量可為每千克患者體重約0.01至約300毫克本發(fā)明化合物和約50至約150毫克抗血小板劑，優(yōu)選為約0.1至約4毫克本發(fā)明化合物和約1至約3毫克抗血小板劑。在本發(fā)明化合物與血栓溶解劑組合給藥的情況中，通常日劑量可為每千克患者體重約0.1至約100毫克本發(fā)明化合物，且在血栓溶解劑的情況下，當(dāng)和本發(fā)明化合物一起給藥時(shí)，單獨(dú)給藥時(shí)的血栓溶解劑的常用劑量可減少約50-80％。特別地，當(dāng)以單一劑量單位的形式提供時(shí)，組合的活性成分之間存在化學(xué)相互作用的可能性。出于此原因，當(dāng)本發(fā)明化合物與第二治療劑組合在單一劑量單位中時(shí)，它們經(jīng)配制以使得盡管將活性成分組合在單一劑量單位中，但活性成分之間的物理接觸被最小化(即，減少)。例如，一種活性成分可用腸衣包覆。通過使活性成分之一經(jīng)腸衣包覆，有可能不僅使組合的活性成分之間的接觸最小化，而且還可能控制這些組分之一在胃腸道中的釋放，以使得這些組分之一不在胃中釋放而是在腸中釋放。活性成分之一還可用影響整個(gè)胃腸道中的持續(xù)釋放且還用來使組合的活性成分之間的物理接觸最小的材料包覆。此外，持續(xù)釋放的組分可另外經(jīng)腸衣包覆以使得此組分的釋放僅在腸中發(fā)生。又一方法將涉及組合產(chǎn)品的制劑，其中一種組分用持續(xù)和/或腸內(nèi)釋放聚合物包覆，且其它組分還用聚合物(例如低粘度級(jí)羥丙基甲基纖維素(hpmc)或本領(lǐng)域中已知的其它適當(dāng)物質(zhì))包覆以進(jìn)一步隔開活性組分。聚合物包覆用來形成與其它組分的相互作用的另外的屏障。使本發(fā)明的組合產(chǎn)品的組分(無論是以單一劑型給藥還是以分開形式但以相同方式同時(shí)給藥)之間的接觸最小化的這些以及其它方式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)本發(fā)明公開將顯而易見。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的一種或多種附加治療劑：鉀通道開啟劑、鉀通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、鈉氫交換子抑制劑、抗心律不齊劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血栓劑、凝血酶原溶解劑、纖維蛋白原拮抗劑、利尿劑、抗高血壓劑、腺苷三磷酸酶(atpase)抑制劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、抗糖尿病劑、消炎劑、抗氧化劑、血管生成調(diào)節(jié)劑、抗骨質(zhì)疏松劑、激素替代治療劑、激素受體調(diào)節(jié)劑、口服避孕劑、抗肥胖劑、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗?jié)兒臀甘车滥媪鞑⑸L激素劑和/或生長激素促分泌素、甲狀腺模擬劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質(zhì)降低劑和脂質(zhì)分布治療劑，和模擬缺血預(yù)處理和/或心肌頓抑(myocardialstunning)的藥劑，或其組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的一種或多種附加治療劑：抗心律不齊劑、抗高血壓劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑、膽固醇/脂質(zhì)降低劑，或其組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其進(jìn)一步包含選自以下的一種或多種附加治療劑：華法林(warfarin)、未分級(jí)肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲滅酸鹽(mefenamate)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamol)、屈噁昔康(droxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡羅昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替羅非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、組織纖溶酶原活化劑、改性的組織纖溶酶原活化劑、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶和鏈激酶，或其組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中附加治療劑為抗高血壓藥劑，選自ace抑制劑、at-1受體拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑、eta受體拮抗劑、雙重eta/at-1受體拮抗劑、腎素抑制劑(阿利吉侖(alliskerin))和血管肽酶抑制劑；抗心律不齊劑，選自ikur抑制劑；抗凝血?jiǎng)x自凝血酶抑制劑、抗凝血酶iii活化劑、肝素輔因子ii活化劑、其它因子xia抑制劑、其它激肽釋放酶抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(pai-1)拮抗劑、凝血酶活化性纖維蛋白溶解抑制劑(tafi)抑制劑、因子viia抑制劑、因子ixa抑制劑和因子xa抑制劑；或抗血小板劑，選自gpiib/iiia阻斷劑、gpib/ix阻斷劑、蛋白酶活化的受體1(par-1)拮抗劑、蛋白酶活化的受體4(par-4)拮抗劑、前列腺素e2受體ep3拮抗劑、膠原蛋白受體拮抗劑、磷酸二酯酶-iii抑制劑、p2y1受體拮抗劑、p2y12拮抗劑、血栓烷(thromboxane)受體拮抗劑、環(huán)加氧酶-1抑制劑和阿司匹林；或其組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中一種或多種附加治療劑為抗血小板劑或其組合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其中附加治療劑為抗血小板劑氯吡格雷。本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或與一種或多種附加治療劑組合給藥?！敖M合給藥”或“組合療法”表示將本發(fā)明化合物和一種或多種附加治療劑共同給予所治療的哺乳動(dòng)物。當(dāng)組合給藥時(shí)，各組分可同時(shí)或以任意次序在不同時(shí)間點(diǎn)相繼給藥。因此，各組分可分開但在時(shí)間上充分接近地給藥以提供期望的治療效果?？膳c本發(fā)明化合物組合給藥的化合物包括(但不限于)抗凝血?jiǎng)⒖鼓竸?、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、降血脂劑、抗高血壓劑和抗缺血?jiǎng)？膳c本發(fā)明化合物組合使用的其它抗凝血?jiǎng)?或凝血抑制劑)包括華法林、肝素(未分級(jí)肝素或任何可商購獲得的低分子量肝素，例如)、合成五糖、直接作用凝血酶抑制劑(包括水蛭素和阿加曲班)，以及其它因子viia抑制劑、因子ixa抑制劑、因子xa抑制劑(例如阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、ly-517717、du-176b、dx-9065a，和wo98/57951、wo03/026652、wo01/047919和wo00/076970中所公開的那些)、因子xia抑制劑，和本領(lǐng)域中已知的活化的tafi和pai-1的抑制劑。如本文中所使用，術(shù)語抗血小板劑(或血小板抑制劑)表示抑制血小板功能的藥劑，例如通過抑制血小板凝集、粘著或粒狀內(nèi)含物分泌。此類藥劑包括(但不限于)各種已知的非甾體抗炎藥(nsaid)，例如對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、雙氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、甲滅酸鹽、嗎啡(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡羅昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在nsaid中，阿司匹林(乙酰水楊酸或asa)和吡羅昔康是優(yōu)選的。其它適合的血小板抑制劑包括糖蛋白iib/iiia拮抗劑(例如替羅非班、埃替非巴肽、阿昔單抗和依替巴肽(integrelin))、血栓烷-a2-受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓烷-a-合成酶抑制劑、磷酸二酯酶-iii(pde-iii)抑制劑(例如雙嘧達(dá)莫、西洛他唑(cilostazol))，和pde-v抑制劑(例如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化的受體1(par-1)拮抗劑(例如e-5555、sch-530348、sch-203099、sch-529153和sch-205831)，及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。適合在有或沒有阿司匹林下與本發(fā)明化合物組合使用的抗血小板劑的其它實(shí)例為adp(二磷酸腺苷)受體拮抗劑，優(yōu)選為嘌呤型受體p2y1和p2y12的拮抗劑，其中p2y12甚至是更優(yōu)選的。優(yōu)選的p2y12受體拮抗劑包括氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。噻氯匹定和氯吡格雷也是優(yōu)選的化合物，因?yàn)橐阎鼈冊(cè)谑褂弥斜劝⑺酒チ謱?duì)胃-腸道的作用更加溫和。氯吡格雷為甚至更優(yōu)選的藥劑。優(yōu)選實(shí)例為本發(fā)明化合物、阿司匹林和另一抗血小板劑的三重組合。所述抗血小板劑優(yōu)選為氯吡格雷或普拉格雷，更優(yōu)選為氯吡格雷。如本文中所使用，術(shù)語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)表示絲氨酸蛋白酶凝血酶的抑制劑。通過抑制凝血酶，各種凝血酶介導(dǎo)的過程，例如凝血酶介導(dǎo)的血小板活化(即例如血小板凝集，和/或血小板顆粒內(nèi)含物(包括血清素)的分泌)和/或纖維蛋白形成受到干擾。許多凝血酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且預(yù)期這些抑制劑與本發(fā)明化合物組合使用。此類抑制劑包括(但不限于)硼精氨酸衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、達(dá)比加群(dabigatran)、azd-0837，和wo98/37075和wo02/044145中所公開的那些，及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的n-乙?；碗难苌?，例如賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相應(yīng)異硫脲鎓類似物的c末端a-氨基硼酸衍生物。如本文中所使用，術(shù)語水蛭素包括在本文中稱作水蛭肽(hirulog)的水蛭素的適合衍生物或類似物(例如二硫酸水蛭素)。如本文中所使用，術(shù)語血栓溶解(或纖維蛋白溶解)劑(或血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑)表示溶解血凝塊(血栓)的藥劑。此類藥劑包括組織纖溶酶原活化劑(tpa，天然或重組)及其改性形式、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase)(tnk)、蘭替普酶(lanoteplase)(npa)、因子viia抑制劑、凝血酶抑制劑、因子ixa、xa和xia的抑制劑、pai-i抑制劑(即組織纖溶酶原活化劑抑制劑的鈍化劑)、活化的tafi的抑制劑、α-2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑和甲氧苯甲?；?anisoylated)纖溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。如本文中所使用，術(shù)語阿尼普酶是指甲氧苯甲?；睦w溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物，如例如歐洲專利申請(qǐng)no.028,489中所述，該申請(qǐng)的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。如本文中所使用，術(shù)語尿激酶意欲表示雙鏈和單鏈尿激酶，后者在本文中還稱作尿激酶原。與本發(fā)明化合物組合使用的適合的膽固醇/脂質(zhì)降低劑和脂質(zhì)分布治療劑的實(shí)例包括hmg-coa還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀(statin))、低密度脂蛋白(ldl)受體活性調(diào)節(jié)劑(例如hoe-402、pcsk9抑制劑)、膽酸多價(jià)螯合劑(例如考來烯胺(cholestyramine)和考來替泊(colestipol))、煙堿酸或其衍生物(例如)、gpr109b(煙堿酸受體)調(diào)節(jié)劑、非諾貝酸(fenofibricacid)衍生物(例如吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝特(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)和苯扎貝特(benzafibrate))及其它過氧化物酶體增殖物活化的受體(ppar)α調(diào)節(jié)劑、pparδ調(diào)節(jié)劑(例如gw-501516)、pparγ調(diào)節(jié)劑(例如羅格列酮(rosiglitazone))、具有調(diào)節(jié)pparα、pparγ和pparδ的各種組合的活性的多重功能的化合物、普羅布考(probucol)或其衍生物(例如agi-1067)、膽固醇吸收抑制劑和/或尼曼-皮克(niemann-pick)c1樣轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe))、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(例如cp-529414)、角鯊烯合成酶抑制劑和/或角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑或其混合物、?；o酶a：膽固醇基?；D(zhuǎn)移酶(acat)1抑制劑、acat2抑制劑、雙重acat1/2抑制劑、回腸膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(或頂端鈉共依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑)、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、肝臟-x-受體(lxr)α調(diào)節(jié)劑、lxrβ調(diào)節(jié)劑、lxr雙重α/β調(diào)節(jié)劑、fxr調(diào)節(jié)劑、ω3脂肪酸(例如3-pufa)、植物甾醇(stanol)和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如用于人造黃油中的二氫谷甾醇酯)、內(nèi)皮脂肪酶抑制劑、和活化逆膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的hdl功能模擬劑(例如apoai衍生物或apoai肽模擬劑)。本發(fā)明化合物還可用作標(biāo)準(zhǔn)或參考化合物，例如作為在涉及抑制凝血酶、因子viia、ixa、xa、xia和/或血漿激肽釋放酶的測(cè)試或檢驗(yàn)中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ?。此類化合物可在商業(yè)試劑盒中提供，例如用于涉及凝血酶、因子viia、ixa、xa、xia和/或血漿激肽釋放酶的醫(yī)藥研究。xia.例如，本發(fā)明化合物可在檢驗(yàn)中用作參考物以將其已知活性與具有未知活性的化合物作比較。尤其當(dāng)測(cè)試化合物是參考化合物的衍生物時(shí)，這將使實(shí)驗(yàn)者確保檢驗(yàn)適當(dāng)進(jìn)行且提供用于比較的基礎(chǔ)。當(dāng)開發(fā)新的檢驗(yàn)或方案時(shí)，可使用本發(fā)明化合物以測(cè)試其功效。本發(fā)明化合物還可用于涉及凝血酶、因子viia、ixa、xa、xia和/或血漿激肽釋放酶的診斷檢驗(yàn)中。例如，在未知樣品中凝血酶、因子viia、ixa、xa、xia和/或血漿激肽釋放酶的存在可通過將相關(guān)發(fā)色底物(例如對(duì)于因子xia而言使用s2366)添加至一系列含有測(cè)試樣品和任選的本發(fā)明化合物之一的溶液中來測(cè)定。若在含有測(cè)試樣品的溶液中觀測(cè)到pna產(chǎn)生，但在本發(fā)明化合物存在下未觀測(cè)到，則推斷存在因子xia。針對(duì)目標(biāo)蛋白酶的ki值小于或等于0.001μm且針對(duì)其它蛋白酶的ki值大于或等于0.1μm的極有效且具選擇性的本發(fā)明化合物還可用于涉及定量血清樣品中的凝血酶、因子viia、ixa、xa、xia和/或血漿激肽釋放酶的診斷檢驗(yàn)中。例如，血清樣品中因子xia的量可通過在相關(guān)發(fā)色底物s2366存在下用本發(fā)明的有效且因子xia抑制劑小心滴定蛋白酶活性來測(cè)定。本發(fā)明還涵蓋制品。如本文中所使用，制品意欲包括(但不限于)試劑盒和包裝。本發(fā)明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于該第一容器內(nèi)的藥物組合物，其中該組合物包含：第一治療劑，其包含：本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式；和(c)聲明該藥物組合物可用于治療血栓栓塞和/或炎性病癥(如先前所定義)的藥品說明書。在另一實(shí)施方案中，藥品說明書聲明該藥物組合物可與第二治療劑組合(如先前所定義)使用以治療血栓栓塞和/或炎性病癥。所述制品可進(jìn)一步包含：(d)第二容器，其中組分(a)和(b)位于該第二容器內(nèi)且組分(c)位于該第二容器內(nèi)部或外部。位于第一和第二容器內(nèi)表示各個(gè)容器將物品容納在其邊界內(nèi)。第一容器為用于容納藥物組合物的容器。此容器可用于制造、儲(chǔ)存、運(yùn)送和/或個(gè)別/成批出售。第一容器意欲包括瓶、廣口瓶、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用于乳膏制劑)或任何其它用于制造、容納、儲(chǔ)存或分配藥物產(chǎn)品的容器。第二容器為用于容納第一容器和任選的藥品說明書的容器。第二容器的實(shí)例包括(但不限于)盒子(例如紙板或塑料的)、板條箱、紙板箱、袋子(例如紙袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。藥品說明書可經(jīng)由膠帶、膠水、釘或其它附著方法物理附著于第一容器外部，或可將其放置于第二容器內(nèi)部而不借助于任何物理方式附著于第一容器?；蛘?，藥品說明書位于第二容器外部。當(dāng)位于第二容器外部時(shí)，優(yōu)選藥品說明書經(jīng)由膠帶、膠水、釘或其它附著方法物理附著?；蛘?，其可與第二容器外部相鄰或接觸而非物理附著。藥品說明書為陳述與位于第一容器內(nèi)的藥物組合物相關(guān)的信息的標(biāo)記、標(biāo)簽、標(biāo)志等。所陳述的信息通常由管理制品欲出售地區(qū)的管理機(jī)構(gòu)(例如美國食品和藥物管理局(unitedstatesfoodanddrugadministration))來確定。優(yōu)選地，藥品說明書具體陳述藥物組合物已經(jīng)批準(zhǔn)可用的適應(yīng)癥。藥品說明書可由任何材料制成，人可讀取其中或其上所含的信息。優(yōu)選地，藥品說明書為上面已形成(例如打印或施涂)所需信息的可打印材料(例如紙張、塑料、紙板、箔片、背粘性紙張或塑料等)。本發(fā)明的其它特征將在描述以下例示性實(shí)施方案的過程中變得顯而易見，所述例示性實(shí)施方案出于說明本發(fā)明而給出，而不意欲限制本發(fā)明。以下實(shí)施例已使用本文中所公開的方法來制備、分離和表征。vi.通用合成方案本發(fā)明化合物可通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的多種方法合成。下面描述用于制備本發(fā)明化合物的通用合成方案。這些方案是說明性的，并不意在限制本領(lǐng)域技術(shù)人員可用來制備本文所公開化合物的可能的技術(shù)。制備本發(fā)明化合物的不同方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。此外，合成中的各步驟可以以可交替的順序進(jìn)行以得到一種或多種目標(biāo)化合物。在下文所述的中間體和實(shí)施例部分給出由通用方案中所述的方法制備的本發(fā)明化合物的實(shí)施例。實(shí)施例化合物典型地制備成外消旋混合物。純手性實(shí)施例的制備可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)實(shí)施。例如，可通過手性相制備型hplc分離外消旋產(chǎn)物來制備純手性化合物。或者，可通過已知得到對(duì)映異構(gòu)富集產(chǎn)物的方法制備實(shí)施例化合物。這些包括(但不限于)，將手性助劑官能團(tuán)引入用來控制轉(zhuǎn)化的非對(duì)映立體選擇性的外消旋中間體，在裂解手性助劑后提供對(duì)映富集的產(chǎn)物?？梢杂袡C(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式制備本發(fā)明化合物?？梢允褂孟挛乃龅姆椒ê秃铣捎袡C(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的其變體合成本發(fā)明化合物。優(yōu)選方法包括但不限于下文所述的那些。反應(yīng)在適合用于和適合進(jìn)行轉(zhuǎn)換的試劑和材料的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員理解為在分子上存在的官能團(tuán)應(yīng)該與計(jì)劃的轉(zhuǎn)換一致。有時(shí)需要判斷從而改變合成步驟的順序或選擇一個(gè)特定工藝方案替代另一個(gè)從而獲得本發(fā)明的期望化合物。還理解為在計(jì)劃本領(lǐng)域中任何合成路線中的另一主要考慮為用于保護(hù)在本發(fā)明中所述化合物中存在的反應(yīng)性官能團(tuán)的保護(hù)基的明智選擇。描述對(duì)于受訓(xùn)從業(yè)者而言的很多替代選擇的權(quán)威解釋為greene等人(protectivegroupsinorganicsynthesis，第四版，wiley-interscience(2006))。本發(fā)明的代表化合物可以衍生自中間體1g，其合成在方案1中描述。氨基酸1a的酯化提供氨基酯1b。然后，氨基酯1b可以使用偶聯(lián)劑，例如edc/hobt與適當(dāng)取代的羧酸1h偶聯(lián)。然后，苯胺1c可以使用和堿例如吡啶與適當(dāng)取代的羧酸1i偶聯(lián)以提供酰胺1d。使用由lovely(tetrahedronlett.，44：1379(2003))所述的變更的程序，可以使用催化劑，例如grubbs(ii)在合適的溶劑例如dcm、dce或甲苯中在升高的溫度下通過異位閉環(huán)反應(yīng)環(huán)化1d，以提供大環(huán)1e?？梢圆捎脷錃饨?jīng)碳載鈀或氧化鉑還原烯烴以提供酯1f。酯1f的水解提供酸1g?？梢酝ㄟ^使用偶聯(lián)劑例如hatu從酸1g和胺1i的偶聯(lián)反應(yīng)合成式(i)化合物。方案1還可以根據(jù)方案2制備本發(fā)明的含烯烴的大環(huán)化合物。酯1e的水解提供酸2a。可以通過使用偶聯(lián)劑例如hatu從酸2a和胺1i的偶聯(lián)反應(yīng)合成式(i)化合物。方案2通過正相色譜法或反相色譜法進(jìn)行中間體和最終產(chǎn)物的純化。使用采用梯度的己烷和乙酸乙酯或dcm和meoh洗脫的預(yù)堆積的sio2柱進(jìn)行正相色譜法，除非另外指明。使用采用梯度的溶劑a(90％水，10％meoh，0.1％tfa)和溶劑b(10％水，90％meoh，0.1％tfa，uv220nm)或梯度的溶劑a(90％水，10％acn，0.1％tfa)和溶劑b(10％水，90％acn，0.1％tfa，uv220nm)或梯度的溶劑a(98％水，2％acn，0.05％tfa)和溶劑b(98％acn，2％水，0.05％tfa，uv220nm)(或)sunfireprepc18obd5μ30x100mm，25min梯度0-100％b.a＝h2o/acn/tfa90∶10∶0.1.b＝acn/h2o/tfa90∶10∶0.1的c18柱進(jìn)行反相制備型hplc。除非另作說明，否則通過反相分析型hplc進(jìn)行最終產(chǎn)品的分析。方法a：大部分分析型hplc運(yùn)行如下：sunfire(4.6×150mm)(15min梯度-95∶5h2o/acn-至95∶5acn/h2o-0.05％tfa)。方法b：小部分分析型hplc運(yùn)行如下：(4.6×75mm)(8min梯度-10∶90meoh/h2o至90∶10meoh/h2o，0.2％h3po4)。方法c：watersacquityuplcbehc18，2.1×50mm，1.7-μm顆粒；移動(dòng)相a：含10mm乙酸銨的5∶95乙腈∶水；移動(dòng)相b：含10mm乙酸銨的95∶5乙腈∶水；溫度：50℃；梯度：0-100％b，經(jīng)3分鐘，然后在100％b保持0.75-分鐘；流量：1.11ml/min。方法d：watersacquityuplcbehc18，2.1×50mm，1.7-μm顆粒；移動(dòng)相a：含0.1％tfa的5∶95乙腈∶水；移動(dòng)相b：含0.1％tfa的95∶5乙腈∶水；溫度：50℃；梯度：0-100％b，經(jīng)3分鐘，然后以100％b保持0.75-分鐘；流量：1.11ml/min。大部分質(zhì)譜運(yùn)行如下：lcms(esi)m/z：[m+h]+lunac18(2×30mm)(2min梯度90％h2o/10％meoh/0.1％tfa至90％meoh/10％h2o/0.1％tfa)(或)behc182.1×50mm-2min梯度0-100％b.(a：90/10/0.1h2o/acn/tfa；b：90/10/0.1acn/h2o/tfa)。中間體12-(5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基)乙胺中間體1：根據(jù)文獻(xiàn)程序(pinto，d.j.p.等人，wo08/157162)制備中間體1。1hnmr(cdcl3)δ：9.11(s，1h)，7.54-7.46(dd，j＝1.2和8.5hz，1h)，7.39-7.23(m，2h).ms(esi)m/z：224.2(m+h)+.中間體2((4-氨基哌啶-1-基)((叔丁氧基羰基)氨基)亞甲基)氨基甲酸叔丁酯中間體2a：n-{1-[(1z)-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}({[(叔丁氧基)羰基]亞氨基})甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸芐酯：向哌啶-4-基氨基甲酸芐酯(359mg，1.531mmol)在dmf(15ml)中的溶液中添加(((叔丁氧基羰基)氨基)(1h-吡唑-1-基)亞甲基)氨基甲酸叔丁酯(475mg，1.531mmol)和hunig氏堿(3.2ml，18.37mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。lcms示出期望質(zhì)量的產(chǎn)物。用etoac稀釋該混合物，用飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌。濃縮有機(jī)層并通過硅膠層析法純化以提供中間體2a(670mg，1.406mmol，92％收率)。ms(esi)m/z：477.4(m+h)+.中間體2：向中間體2a(700mg，1.469mmol)在etoh(29ml)中的溶液中添加碳載鈀(156mg，0.147mmol)。在氫氣球下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物并濃縮。該產(chǎn)物對(duì)于接下來的反應(yīng)足夠純。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.18(br.s.，1h)，3.34-3.18(m，1h)，3.03(br.s.，4h)，1.93-1.72(m，4h)，1.66-1.26(m，18h).ms(esi)m/z：343.4(m+h)+.中間體3((4-(氨基甲基)哌啶-1-基)((叔丁氧基羰基)氨基)亞甲基)氨基甲酸叔丁酯使用類似于中間體2的步驟制備中間體3，除了用(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸芐酯替代哌啶-4-基氨基甲酸芐酯。1hnmr(400mhz，cd3od)δ4.13(d，j＝11.9hz，2h)，3.06-2.68(m，5h)，1.81(d，j＝12.8hz，2h)，1.58-1.03(m，20h).ms(esi)m/z：357.3(m+h)-.中間體4((4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)((叔丁氧基羰基)氨基)亞甲基)氨基甲酸叔丁酯使用類似于中間體2的步驟制備中間體4，除了用(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸芐酯替代哌啶-4-基氨基甲酸芐酯。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ4.35-3.86(m，2h)，2.91(br.s.，4h)，1.87-1.54(m，5h)，1.51-1.39(m，18h)，1.36-1.12(m，2h).ms(esi)m/z：371.2(m+h)+.實(shí)施例1(±)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯1a.(±)2-氨基戊-4-烯酸甲酯hcl鹽：在0℃下向2-氨基戊-4-烯酸(1.9g，16.50mmol)在meoh(50ml)中的懸浮液中逐滴添加氯化亞砜(2.168ml，29.7mmol)。在添加之后，移走冷卻浴并在室溫下攪拌該反應(yīng)過夜。移除溶劑以提供白色固體。1hnmr(400mhz，cd3od)δ5.79(dd，j＝10.1，7.5hz，1h)，5.42-5.11(m，2h)，3.84(s，3h)，2.90-2.35(m，2h).1b.(±)2-(2-氨基-4-硝基苯甲酰胺基)戊-4-烯酸甲酯：在室溫下向2-氨基-4-硝基苯甲酸(2.199g，12.08mmol)在dmf(24ml)中的溶液中添加1a(2g，12.08mmol)、hobt(0.925g，6.04mmol)、diea(6.33ml，36.2mmol)和edc(2.55g，13.28mmol)。在ar下在室溫下攪拌該反應(yīng)16小時(shí)。用etoac稀釋該反應(yīng)混合物，用1mhcl，飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相、過濾并濃縮。通過硅膠層析法純化粗產(chǎn)物以提供1b(1.7g，5.80mmol，48.0％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.58-7.43(m，3h)，6.63(d，j＝6.8hz，1h)，5.88-5.67(m，3h)，5.22-5.17(m，1h)，4.92-4.79(m，1h)，3.84(s，3h)，2.70(dt，j＝19.3，6.5hz，2h).ms(esi)m/z：293.9(m+h)+.1c.(±)2-(4-硝基-2-(戊-4-烯酰胺基)苯甲酰胺基)戊-4-烯酸甲酯：在室溫下向1b(220mg，0.750mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液中添加戊-4-烯酸(150mg，1.50mmol)、diea(655μl，3.75mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2，4，6-三氧化物(1.3ml，2.250mmol)。在ar下在50℃下攪拌該反應(yīng)持續(xù)16小時(shí)。添加水(15ml)以淬滅該反應(yīng)。用etoac稀釋該反應(yīng)并經(jīng)na2so4干燥有機(jī)層。過濾有機(jī)層并濃縮。通過硅膠層析法純化粗產(chǎn)物以提供1c(220mg，0.586mmol，78％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.87(br.s.，1h)，9.53(d，j＝2.0hz，1h)，7.92(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，7.66(d，j＝8.8hz，1h)，6.80(d，j＝7.3hz，1h)，5.88(dd，j＝16.8，10.5hz，1h)，5.80-5.63(m，1h)，5.28-4.98(m，4h)，4.84(d，j＝7.0hz，1h)，3.84(s，3h)，2.93-2.62(m，2h)，2.58-2.43(m，4h).ms(esi)m/z：376.2(m+h).1d.(±)13-硝基-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫苯并[b][1，5]二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酸甲酯：向小瓶中添加1c(170mg，0.453mmol)和dcm(90ml)。用ar將澄清溶液脫氣持續(xù)15分鐘，然后添加grubbsii催化劑(154mg，0.181mmol)。在40℃下攪拌該反應(yīng)持續(xù)16小時(shí)。lcms示出期望質(zhì)量的產(chǎn)物。通過硅膠層析法的純化提供1d(140mg，0.403mmol，89％收率)。ms(esi)m/z：348.3(m+h)+.1e.(±)-13-氨基-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫苯并[b][1，5]二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酸甲酯：向1d(34mg，0.098mmol)在etoh(1.9ml)中的溶液中添加碳載鈀(10.42mg，9.79μmol)。在h2(1atm)下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。通過硅藻土過濾該反應(yīng)混合物并濃縮。在接下來的反應(yīng)中使用粗混合物而不需進(jìn)一步的純化。ms(esi)m/z：320.3(m+h)+.1f.(±)-13-((甲氧基羰基)氨基)-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫苯并[b][1，5]二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酸甲酯：在0℃下向1e(25mg，0.078mmol)在dcm(783μl)中的溶液中添加吡啶(31.7μl，0.391mmol)和氯甲酸甲酯(6.06μl，0.078mmol)。在ar下在0℃下攪拌該反應(yīng)持續(xù)30分鐘。然后，用etoac稀釋該反應(yīng)混合物，用1mhcl，飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相、過濾并濃縮。通過硅膠層析法純化粗產(chǎn)物以提供1f(20mg，68％)。ms(esi)m/z：378.1(m+h)+.1g.(±)-13-((甲氧基羰基)氨基)-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫苯并[b][1，5]二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酸：在0℃下向1f(30mg，0.079mmol)在thf(4ml)和水(2ml)中的溶液中添加lioh(0.199ml，0.397mmol)。在ar下在0℃下攪拌該反應(yīng)。在1小時(shí)之后，lcms示出反應(yīng)完成。將1eq.的1.0nhcl溶液添加至該反應(yīng)混合物，并除去溶劑以留下白色固體作為粗產(chǎn)物，其在接下來的步驟中原樣使用而不進(jìn)行進(jìn)一步的純化。ms(esi)m/z：364.1.1(m+h)+.實(shí)施例1：在室溫下向1g(35mg，0.096mmol)在dmf(963μl)中的溶液中添加中間體1(50.1mg，0.193mmol)、hatu(73.2mg，0.193mmol)和diea(336μl，1.926mmol)。在ar下在室溫下攪拌該反應(yīng)過夜。通過制備型hplc純化粗產(chǎn)物。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.94(s，1h)，9.79(s，1h)，9.69(s，1h)，8.02(br.s.，1h)，7.65-7.50(m，4h)，7.45-7.23(m，3h)，4.30-4.07(m，1h)，3.68(s，3h)，2.40-2.27(m，4h)，2.23-2.09(m，1h)，1.88-1.08(m，9h).ms(esi)m/z：569.1(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.6min.實(shí)施例2(對(duì)映異構(gòu)體1)和實(shí)施例3(對(duì)映異構(gòu)體2)n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯(對(duì)映異構(gòu)體1)和n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯(對(duì)映異構(gòu)體2)實(shí)施例2和實(shí)施例3：通過手性制備型sfc分離實(shí)施例1的外消旋混合物以提供單一對(duì)映異構(gòu)體形式的實(shí)施例2和實(shí)施例3。實(shí)施例2：對(duì)映異構(gòu)體1(先洗脫出的對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ10.11-9.74(m，2h)，9.69(s，1h)，8.01(s，1h)，7.70-7.50(m，4h)，7.45-7.18(m，3h)，4.25(br.s.，1h)，3.68(s，3h)，3.24-3.02(m，2h)，2.44-2.30(m，2h)，2.23-2.05(m，1h)，1.79-1.18(m，9h).ms(esi)m/z：569.1(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.6min.實(shí)施例3：對(duì)映異構(gòu)體2(后洗脫出的對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.93(s，1h)，9.80(s，1h)，9.69(s，1h)，8.01(s，1h)，7.70-7.50(m，4h)，7.45-7.18(m，3h)，4.25(br.s.，1h)，3.69(s，3h)，3.24-3.02(m，2h)，2.44-2.30(m，2h)，2.23-2.05(m，1h)，1.79-1.18(m，9h).ms(esi)m/z：569.1(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.6min.實(shí)施例4(±)-n-{8-[(1-甲脒基哌啶-4-基)氨基甲?；鵠-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基}氨基甲酸甲酯實(shí)施例4：在室溫下向1g(35mg，0.096mmol)在dmf(963μl)中的溶液中添加中間體2(66.0mg，0.193mmol)、hatu(73.2mg，0.193mmol)和diea(336μl，1.926mmol)。在ar下在室溫下攪拌該反應(yīng)過夜。通過反相制備型hplc純化粗產(chǎn)物。在3ml的dcm和1ml的tfa中溶解殘留物。在2小時(shí)之后，除去溶劑并提供實(shí)施例4(2tfa鹽，7mg，9.29μmol，9.65％收率)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.57(s，1h)，8.15(d，j＝7.0hz，1h)，7.92-7.76(m，1h)，7.51-7.33(m，3h)，4.49(br.s.，1h)，4.04-3.79(m，3h)，3.74(s，3h)，3.20(br.s.，4h)，2.55-2.43(m，1h)，2.39-2.28(m，1h)，1.98-1.25(s，10h).ms(esi)m/z：488.2(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝2.8min.實(shí)施例5(±)-n-(8-{[(1-甲脒基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酰基}-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基)氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例4的步驟制備實(shí)施例5，除了用中間體3替代中間體2。1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.58(s，1h)，8.31-8.02(m，1h)，7.94-7.81(m，1h)，7.57-7.35(m，3h)，7.18(br.s.，1h)，4.45(d，j＝7.0hz，1h)，3.88(d，j＝12.8hz，2h)，3.75(s，3h)，3.21-2.93(m，5h)，2.63-2.44(m，1h)，2.41-2.25(m，1h)，1.95-1.17(m，12h).ms(esi)m/z：502.3(m+h)-.分析型hplc(方法a)：rt＝3.1min.實(shí)施例6(±)-n-(8-{[2-(1-甲脒基哌啶-4-基)乙基]氨基甲?；鶀-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基)氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例4的步驟制備實(shí)施例6，除了用中間體4替代中間體2。1hnmr(400mhz，cd3od)δ7.53-7.35(m，3h)，4.45(dd，j＝10.3，3.3hz，1h)，3.86(d，j＝13.6hz，2h)，3.75(s，3h)，3.26(td，j＝6.9，2.3hz，2h)，3.05(t，j＝13.0hz，2h)，2.49(dd，j＝8.0，4.5hz，1h)，2.41-2.23(m，1h)，1.93-1.77(m，5h)，1.75-1.42(m，11h)，1.38-1.09(m，3h).ms(esi)m/z：516.2(m+h)1.分析型hplc(方法a)：rt＝3.4min.實(shí)施例7(±)-n-{2，10-二氧代-8-[(2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基)氨基甲?；鵠-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基}氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例4的步驟制備實(shí)施例7，除了用3-氨基-3，4-二氫喹啉-2(1h)-酮替代中間體2。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ10.33(d，j＝12.7hz，1h)，9.91(s，1h)，9.72(d，j＝11.3hz，1h)，7.48-7.31(m，3h)，7.27-7.10(m，2h)，7.01-6.78(m，2h)，4.62-4.32(m，2h)，3.70(s，3h)，3.15-3.00(m，1h)，2.89(s，1h)，2.46-2.34(m，1h)，2.26-2.14(m，1h)，1.92-1.32(m，8h).ms(esi)m/z：508.1(m+h)+.分析型hplc(方法c)：rt＝1.2min.實(shí)施例8(±)-n-(8-{[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]氨基甲酰基}-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基)氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例4的步驟制備實(shí)施例8，除了用(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲胺替代中間體2。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.67(br.s.，1h)，8.62-8.42(m，1h)，8.03(d，j＝8.5hz，1h)，7.92(d，j＝1.8hz，1h)，7.75-7.61(m，2h)，7.47-7.27(m，4h)，4.60-4.33(m，3h)，3.69(s，3h)，2.44-2.32(m，1h)，2.24-2.08(m，1h)，1.76-1.27(m，8h).實(shí)施例9(±)-n-{8-[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-羰基]-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基}氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例4的步驟制備實(shí)施例9，除了用3-(3-氯苯基)吡咯烷替代中間體2。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.93(br.s.，1h)，9.74(br.s.，1h)，7.89-7.66(m，1h)，7.51-7.22(m，7h)，4.61(d，j＝19.8hz，1h)，4.23-3.77(m，2h)，3.69(s，3h)，3.62-3.45(m，2h)，3.29-3.12(m，1h)，2.47-1.89(m，4h)，1.81-1.28(m，8h).實(shí)施例10(±)-n-{8-[3-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-羰基]-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基}氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例4的步驟制備實(shí)施例10，除了用(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲胺替代中間體2。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.92(br.s.，1h)，9.84-9.56(m，1h)，7.78-7.55(m，1h)，7.47-7.12(m，4h)，6.97-6.71(m，3h)，4.86(br.s.，1h)，4.51-4.25(m，1h)，4.08-3.86(m，1h)，3.74(s，3h)，3.69(s，3h)，3.27-3.06(m，1h)，2.77-2.56(m，2h)，2.45-2.32(m，1h)，2.24-2.08(m，1h)，1.96-1.31(m，14h).ms(esi)m/z：537.4(m+h)+.分析型hplc(方法c)：rt＝2.5min.實(shí)施例11(非對(duì)映異構(gòu)混合物)(±)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4-甲基-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例1的步驟制備實(shí)施例11，除了在步驟1c中用3-甲基戊-4-烯酸替代戊-4-烯酸。ms(esi)m/z：583.2(m+h)+.主外消旋體對(duì)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(s，1h)，9.79(s，1h)，9.72-9.64(m，1h)，7.99(t，j＝5.7hz，1h)，7.67-7.55(m，4h)，7.37(s，2h)，7.32-7.28(m，1h)，4.14(br.s.，1h)，3.69(s，3h)，3.26-3.05(m，2h)，2.55(s，2h)，2.43-2.28(m，1h)，2.18-2.08(m，1h)，2.06-1.86(m，1h)，1.59-1.38(m，3h)，1.33-1.13(m，3h)，0.97(d，j＝6.8hz，3h).次外消旋體對(duì)：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.80(s，1h)，9.60(s，1h)，7.98(s，1h)，7.65-7.56(m，3h)，7.53-7.46(m，1h)，7.35(s，3h)，4.44-4.28(m，1h)，3.69(s，3h)，3.26-3.05(m，2h)，2.13(br.s.，4h)，1.75-1.47(m，3h)，1.45-1.06(m，4h)，0.94(d，j＝6.2hz，3h).ms(esi)m/z：583.2(m+h)-.分析型hplc(方法a)：rt＝6.5min(次外消旋體對(duì))，rt＝6.8min(主外消旋體對(duì))。實(shí)施例12(對(duì)映異構(gòu)體1)、實(shí)施例13(對(duì)映異構(gòu)體2)、實(shí)施例14(對(duì)映異構(gòu)體3)和實(shí)施例15(對(duì)映異構(gòu)體4)n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4-甲基-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯實(shí)施例12、實(shí)施例13、實(shí)施例14和實(shí)施例15：通過手性制備型sfc分離實(shí)施例11的非對(duì)映異構(gòu)混合物以提供單一對(duì)映異構(gòu)體形式的實(shí)施例12、實(shí)施例13、實(shí)施例14和實(shí)施例15。實(shí)施例12：對(duì)映異構(gòu)體1(第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(s，1h)，9.79(s，1h)，9.72-9.64(m，1h)，7.99(t，j＝5.7hz，1h)，7.67-7.55(m，4h)，7.37(s，2h)，7.32-7.28(m，1h)，4.14(br.s.，1h)，3.69(s，3h)，3.26-3.05(m，2h)，2.55(s，2h)，2.43-2.28(m，1h)，2.18-2.08(m，1h)，2.06-1.86(m，1h)，1.59-1.38(m，3h)，1.33-1.13(m，3h)，0.97(d，j＝6.8hz，3h).ms(esi)m/z：583.2(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.8min.實(shí)施例13：對(duì)映異構(gòu)體2(第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.80(s，1h)，9.60(s，1h)，7.98(s，1h)，7.65-7.56(m，3h)，7.53-7.46(m，1h)，7.35(s，3h)，4.44-4.28(m，1h)，3.69(s，3h)，3.26-3.05(m，2h)，2.13(br.s.，4h)，1.75-1.47(m，3h)，1.45-1.06(m，4h)，0.94(d，j＝6.2hz，3h).ms(esi)m/z：583.2(m+h)1.分析型hplc(方法a)：rt＝6.4min.實(shí)施例14：對(duì)映異構(gòu)體3(第三洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.90(s，1h)，9.79(s，1h)，9.72-9.64(m，1h)，7.99(t，j＝5.7hz，1h)，7.67-7.55(m，4h)，7.37(s，2h)，7.32-7.28(m，1h)，4.14(br.s.，1h)，3.69(s，3h)，3.26-3.05(m，2h)，2.55(s，2h)，2.43-2.28(m，1h)，2.18-2.08(m，1h)，2.06-1.86(m，1h)，1.59-1.38(m，3h)，1.33-1.13(m，3h)，0.97(d，j＝6.8hz，3h).ms(esi)m/z：583.2(m+h)-.分析型hplc(方法a)：rt＝6.8min.實(shí)施例15：對(duì)映異構(gòu)體4(第四洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.80(s，1h)，9.60(s，1h)，7.98(s，1h)，7.65-7.56(m，3h)，7.53-7.46(m，1h)，7.35(s，3h)，4.44-4.28(m，1h)，3.69(s，3h)，3.26-3.05(m，2h)，2.13(br.s.，4h)，1.75-1.47(m，3h)，1.45-1.06(m，4h)，0.94(d，j＝6.2hz，3h).ms(esi)m/z：583.2(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.4min.實(shí)施例16(外消旋體1)和實(shí)施例17(外消旋體2)(±)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-3-甲基-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例1的步驟制備實(shí)施例16和實(shí)施例17，除了在步驟1c中用2-甲基戊-4-烯酸替代戊-4-烯酸。實(shí)施例16：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.80(s，1h)，9.45(s，1h)，7.99(br.s.，1h)，7.77(d，j＝8.4hz，1h)，7.69-7.52(m，3h)，7.46-7.22(m，3h)，4.30-4.13(m，1h)，3.68(s，3h)，3.18-3.03(m，3h)，2.46-2.24(m，2h)，1.57(br.s.，4h)，1.24(br.s.，4h)，1.01(d，j＝6.6hz，3h).ms(esi)m/z：583.3(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.3min.實(shí)施例17：1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.54(s，1h)，7.60(d，j＝2.0hz，1h)，7.50(d，j＝2.6hz，2h)，7.47-7.35(m，4h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，4.29(s，1h)，3.74(s，3h)，2.68(t，j＝6.3hz，3h)，2.56-2.39(m，1h)，2.25-2.01(m，1h)，1.89-1.61(m，2h)，1.57-1.37(m，2h)，1.35-1.26(m，2h)，1.22-1.18(m，3h)，1.08-0.99(m，1h)，0.77-0.61(m，1h).ms(esi)m/z：583.4(m+h)1.分析型hplc(方法a)：rt＝6.0min.實(shí)施例18(對(duì)映異構(gòu)體1)、實(shí)施例19(對(duì)映異構(gòu)體2)、實(shí)施例20(對(duì)映異構(gòu)體3)和實(shí)施例21(對(duì)映異構(gòu)體4)n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-3-甲基-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯實(shí)施例18和實(shí)施例19：通過手性制備型sfc分離外消旋混合物實(shí)施例16以提供單一對(duì)映異構(gòu)體形式的實(shí)施例18和實(shí)施例19。實(shí)施例18：對(duì)映異構(gòu)體1(先洗脫出的對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.80(s，1h)，9.45(s，1h)，7.99(br.s.，1h)，7.77(d，j＝8.4hz，1h)，7.69-7.52(m，3h)，7.46-7.22(m，3h)，4.30-4.13(m，1h)，3.68(s，3h)，3.18-3.03(m，3h)，2.46-2.24(m，2h)，1.57(br.s.，4h)，1.24(br.s.，4h)，1.01(d，j＝6.6hz，3h).ms(esi)m/z：583.3(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.3min.實(shí)施例19：對(duì)映異構(gòu)體2(后洗脫出的對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.91(s，1h)，9.80(s，1h)，9.45(s，1h)，7.99(br.s.，1h)，7.77(d，j＝8.4hz，1h)，7.69-7.52(m，3h)，7.46-7.22(m，3h)，4.30-4.13(m，1h)，3.68(s，3h)，3.18-3.03(m，3h)，2.46-2.24(m，2h)，1.57(br.s.，4h)，1.24(br.s.，4h)，1.01(d，j＝6.6hz，3h).ms(esi)m/z：583.3(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.3min.實(shí)施例20和實(shí)施例21：通過手性制備型sfc分離外消旋混合物實(shí)施例17以提供單一對(duì)映異構(gòu)體形式的實(shí)施例20和實(shí)施例21。實(shí)施例20：對(duì)映異構(gòu)體3(先洗脫出的對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.54(s，1h)，7.60(d，j＝2.0hz，1h)，7.50(d，j＝2.6hz，2h)，7.47-7.35(m，4h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，4.29(s，1h)，3.74(s，3h)，2.68(t，j＝6.3hz，3h)，2.56-2.39(m，1h)，2.25-2.01(m，1h)，1.89-1.61(m，2h)，1.57-1.37(m，2h)，1.35-1.26(m，2h)，1.22-1.18(m，3h)，1.08-0.99(m，1h)，0.77-0.61(m，1h).ms(esi)m/z：583.4(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.0min.實(shí)施例21：對(duì)映異構(gòu)體4(后洗脫出的對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，cd3od)δ9.54(s，1h)，7.60(d，j＝2.0hz，1h)，7.50(d，j＝2.6hz，2h)，7.47-7.35(m，4h)，7.11(d，j＝8.1hz，1h)，4.29(s，1h)，3.74(s，3h)，2.68(t，j＝6.3hz，3h)，2.56-2.39(m，1h)，2.25-2.01(m，1h)，1.89-1.61(m，2h)，1.57-1.37(m，2h)，1.35-1.26(m，2h)，1.22-1.18(m，3h)，1.08-0.99(m，1h)，0.77-0.61(m，1h).ms(esi)m/z：583.4(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.0min.實(shí)施例22(e/z)-(±)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯22a.(e/z)-13-氨基-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫苯并[b][1，5]二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酸甲酯：在0℃下向1d(140mg，0.403mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中添加氯化銨(108mg，2.015mmol)和鋅(132mg，2.015mmol)。在ar下在室溫下攪拌該反應(yīng)16小時(shí)。lcms示出該反應(yīng)完成。過濾掉固體并濃縮濾液以提供白色固體，其在接下來的步驟中使用而不進(jìn)行進(jìn)一步的純化。ms(esi)m/z：318.3(m+h)+。使用類似于實(shí)施例1的步驟制備實(shí)施例22，除了在步驟1g中用22a替代1f。ms(esi)m/z：567.3(m+h)+.1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.94-9.83(d，1h)，9.81-9.76(d，1h)，8.01(dt，j＝5.8hz，1h)，7.64-7.57(m，3h)，7.52-7.32(m，4h)，5.54-5.46(m，1h)，5.31-5.22(m，1h)，4.55-4.30(m，1h)，3.72-3.65(兩個(gè)單峰，3h)，2.56(t，j＝7.0hz，3h)，2.46-1.99(m，7h).分析型hplc(方法a)：rt＝6.3min.實(shí)施例23(z-對(duì)映異構(gòu)體1)、實(shí)施例24(z-對(duì)映異構(gòu)體2)、實(shí)施例25(e-對(duì)映異構(gòu)體1)和實(shí)施例26(e-對(duì)映異構(gòu)體2)(z)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯和(e)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯實(shí)施例23、實(shí)施例24、實(shí)施例25和實(shí)施例26：通過手性制備型sfc分離非對(duì)映異構(gòu)混合物實(shí)施例22以提供單一對(duì)映異構(gòu)體形式的實(shí)施例23、實(shí)施例24、實(shí)施例25和實(shí)施例26。實(shí)施例23：z-對(duì)映異構(gòu)體1(第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.96(s，1h)，9.79(s，1h)，8.12(br.s.，1h)，5.64-5.44(m，1h)，5.29-5.11(m，1h)，4.63-4.42(m，1h)，3.69(s，3h)，3.24-3.09(m，4h)，2.41-2.11(m，6h).ms(esi)m/z：567.2(m+h)1.分析型hplc(方法b)：rt＝4.3min.實(shí)施例24：z-對(duì)映異構(gòu)體2(第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.96(s，1h)，9.79(s，1h)，8.12(br.s.，1h)，5.64-5.44(m，1h)，5.29-5.11(m，1h)，4.63-4.42(m，1h)，3.69(s，3h)，3.24-3.09(m，4h)，2.41-2.11(m，6h).ms(esi)m/z：567.2(m+h)-.分析型hplc(方法b)：rt＝4.3min.實(shí)施例25：e-對(duì)映異構(gòu)體1(第三洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(s，1h)，9.73(s，1h)，9.26(s，1h)，7.91(t，j＝5.9hz，1h)，7.63-7.21(m，7h)，5.41(d，j＝7.3hz，1h)，5.24-5.11(m，1h)，4.31-4.18(m，1h)，3.60(s，3h)，3.17-2.99(m，4h)，2.37-1.92(m，6h).ms(esi)m/z：567.2(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.5min.實(shí)施例26：e-對(duì)映異構(gòu)體2(第四洗脫對(duì)映異構(gòu)體)，1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.82(s，1h)，9.73(s，1h)，9.26(s，1h)，7.91(t，j＝5.9hz，1h)，7.63-7.21(m，7h)，5.41(d，j＝7.3hz，1h)，5.24-5.11(m，1h)，4.31-4.18(m，1h)，3.60(s，3h)，3.17-2.99(m，4h)，2.37-1.92(m，6h).ms(esi)m/z：567.2(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.5min.實(shí)施例27(e/z)-(±)-n-{2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酰胺使用類似于實(shí)施例1的步驟制備實(shí)施例27，除了在步驟1b中，用2-氨基苯甲酸替代2-氨基-4-硝基苯甲酸。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.81(br.s.，1h)，9.22(br.s.，1h)，7.98(br.s.，1h)，7.73(d，j＝7.2hz，1h)，7.66-7.54(m，3h)，7.50-7.38(m，2h)，7.36-7.19(m，2h)，5.50(br.s.，1h)，5.37-5.18(m，1h)，4.39(br.s.，1h)，3.22(br.s.，2h)，2.57(br.s.，4h)，2.47-2.00(m，6h).ms(esi)m/z：494.0(m+h)-.分析型hplc(方法d)：rt＝1.3min.實(shí)施例28(±)-n-{2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}-2，10-二氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酰胺實(shí)施例28：聲處理實(shí)施例27(6mg，0.012mmol)在meoh(25ml)中的懸浮液，然后排空燒瓶并重新填充ar(3x)并添加pto2(0.276mg，1.215μmol)。排空燒瓶并重新填充h2(3x)，然后在室溫下在h2(1atm)下攪拌。lcms示出反應(yīng)完成。濃縮該反應(yīng)混合物，然后溶解在dmf中，過濾，并通過制備型hplc純化以提供實(shí)施例28(5.1mg，81％)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.79(s，1h)，9.74-9.60(m，1h)，8.00(s，1h)，7.70-7.51(m，3h)，7.51-7.42(m，2h)，7.37-7.26(m，1h)，7.23-7.12(m，1h)，4.37-4.15(m，1h)，3.25-3.10(m，2h)，2.62-2.54(m，2h)，2.42-2.31(m，1h)，2.27-2.15(m，1h)，1.80-1.55(m，3h)，1.53-1.27(m，5h).ms(esi)m/z：496.2(m+h)+.分析型hplc(方法d)：rt＝1.3min.實(shí)施例29(e/z)-(±)-n-[(1-甲脒基哌啶-4-基)甲基]-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酰胺使用類似于實(shí)施例5的步驟制備實(shí)施例29。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.27(s，1h)，7.95-7.86(m，1h)，7.79-7.66(m，1h)，7.52-7.40(m，2h)，7.34(s，5h)，5.75-5.48(m，1h)，5.44-5.25(m，1h)，4.55-4.33(m，1h)，3.90-3.75(m，2h)，2.99(d，j＝13.5hz，4h)，2.63-2.54(m，1h)，2.45-2.16(m，5h)，1.68(d，j＝13.2hz，3h)，1.17-0.99(m，2h).ms(esi)m/z：427.2(m+h)+.分析型hplc(方法c)：rt＝0.8min.實(shí)施例30(z-異構(gòu)體)和實(shí)施例31(e-異構(gòu)體)(z)-(±)-n-(1-甲脒基哌啶-4-基)-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酰胺和(e)-(±)-n-(1-甲脒基哌啶-4-基)-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-8-甲酰胺使用類似于實(shí)施例4的步驟制備實(shí)施例30和實(shí)施例31。通過制備型hplc分離e/z異構(gòu)體。實(shí)施例30：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.25(s，1h)，7.95(d，j＝7.7hz，1h)，7.73(d，j＝8.3hz，1h)，7.50-7.32(m，7h)，7.30-7.22(m，1h)，5.54(dd，j＝14.7，7.0hz，1h)，5.37(dt，j＝10.0，4.8hz，1h)，4.61-4.42(m，1h)，3.96-3.68(m，3h)，3.16(t，j＝11.6hz，2h)，2.55(d，j＝13.2hz，1h)，2.45-2.13(m，5h)，1.81(dd，j＝9.2，4.0hz，2h)，1.40(dd，j＝13.6，11.1hz，2h).ms(esi)m/z：413.2(m+h)+.分析型hplc(方法d)：rt＝0.9min.實(shí)施例31：1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.83(br.s.，1h)，8.12(d，j＝7.4hz，1h)，7.57-7.15(m，6h)，5.55(d，j＝8.3hz，1h)，5.40-5.24(m，1h)，4.66(br.s.，1h)，4.00-3.72(m，2h)，3.15(t，j＝11.6hz，3h)，2.46-2.16(m，4h)，1.81(t，j＝9.2hz，2h)，1.46-1.31(m，4h).ms(esi)m/z：413.2(m+h)+.分析型hplc(方法d)：rt＝0.9min.實(shí)施例32(z)-(±)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4-甲基-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例23的步驟制備實(shí)施例32。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.88(s，1h)，9.81(s，1h)，9.25(s，1h)，8.02(s，1h)，7.97(s，1h)，7.67-7.57(m，3h)，7.49(s，2h)，7.37(s，2h)，5.62(dd，j＝15.5，7.3hz，1h)，5.38-5.13(m，1h)，4.36(d，j＝4.7hz，1h)，3.68(s，3h)，3.29-3.11(m，2h)，2.63-2.54(m，3h)，2.47-2.36(m，2h)，2.31-2.22(m，1h)，2.21-2.05(m，1h)，1.04(d，j＝6.9hz，3h).ms(esi)m/z：581.2(m+h)+.分析型hplc(方法d)：rt＝1.5min.實(shí)施例33(e)-(±)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲酰基)-4-甲基-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例25的步驟制備實(shí)施例33。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.84-9.80(m，1h)，9.75-9.71(m，1h)，9.34-9.23(m，1h)，7.89(s，1h)，7.61-7.48(m，3h)，7.45-7.35(m，2h)，7.27(d，j＝7.0hz，2h)，5.23(d，j＝9.2hz，2h)，4.22(ddd，j＝12.2，8.1，4.0hz，1h)，3.61(s，3h)，3.17-3.01(m，2h)，2.44(br.s.，4h)，2.35-1.87(m，4h)，0.95(d，j＝6.8hz，3h).ms(esi)m/z：581.3(m+h)1.分析型hplc(方法a)：rt＝6.8min.實(shí)施例34(對(duì)映異構(gòu)體1)和實(shí)施例35(對(duì)映異構(gòu)體2)(e)-n-[8-({2-[5-氯-2-(1h-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]乙基}氨基甲?；?-4-甲基-2，10-二氧代-1，2，3，4，7，8，9，10-八氫-1，9-苯并二氮雜環(huán)十二碳六烯-13-基]氨基甲酸甲酯實(shí)施例34和實(shí)施例35：通過手性制備型sfc分離實(shí)施例33以提供兩個(gè)主要單一對(duì)映異構(gòu)體形式的實(shí)施例34和實(shí)施例35。實(shí)施例34：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.94-9.83(m，1h)，9.80(s，1h)，9.33(s，1h)，8.00-7.91(m，1h)，7.59(s，3h)，7.52-7.43(m，2h)，7.39-7.23(m，2h)，5.32(d，j＝9.2hz，1h)，5.26-5.13(m，1h)，4.30(ddd，j＝12.2，8.1，4.3hz，1h)，3.26-3.10(m，2h)，2.59-2.53(m，3h)，2.45-2.38(m，1h)，2.35-2.28(m，1h)，2.25-2.14(m，1h)，2.11-1.97(m，1h)，1.03(d，j＝6.8hz，3h).ms(esi)m/z：581.2(m+h)-.分析型hplc(方法a)：rt＝6.9min.實(shí)施例35：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ9.94-9.83(m，1h)，9.80(s，1h)，9.33(s，1h)，8.00-7.91(m，1h)，7.59(s，3h)，7.52-7.43(m，2h)，7.39-7.23(m，2h)，5.32(d，j＝9.2hz，1h)，5.26-5.13(m，1h)，4.30(ddd，j＝12.2，8.1，4.3hz，1h)，3.26-3.10(m，2h)，2.59-2.53(m，3h)，2.45-2.38(m，1h)，2.35-2.28(m，1h)，2.25-2.14(m，1h)，2.11-1.97(m，1h)，1.03(d，j＝6.8hz，3h).ms(esi)m/z：581.2(m+h)+.分析型hplc(方法a)：rt＝6.9min.當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12