發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及結(jié)合胰高血糖素樣肽1(glp-1)受體的化合物，它們的合成方法以及它們的治療應(yīng)用和/或預(yù)防性應(yīng)用的方法。本發(fā)明涉及適合用作glp-1受體的調(diào)節(jié)劑的化合物，和適合用作諸如glp-1(7-36)、glp-1(9-36)的腸促胰島素肽和胃泌酸調(diào)節(jié)素的增效劑的化合物，以及基于肽(如艾塞那肽和利拉魯肽)的療法。

發(fā)明背景

胰高血糖素樣肽1受體(glp-1r)屬于七次跨膜g蛋白偶聯(lián)受體的b1家族，并且它的天然激動劑配體為肽激素胰高血糖素樣肽-1(glp-1)。glp-1為通過其從胰高血糖素原(glp-1的激素原前體)的選擇性酶切割產(chǎn)生的肽激素，其在腸的腸內(nèi)分泌細胞、內(nèi)分泌胰腺(胰島)的α細胞和腦中高度表達(kieffert.j.和habener,j.f.endocrin.rev.20:876-913(1999)；drucker,d.j.,endocrinology142:521-7(2001)；holst,j.j.,diabetesmetab.res.rev.18:430-41(2002))。觀察到的glp-1的最初作用在胰島的胰島素生成細胞上，在該處，其刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌。隨后，發(fā)現(xiàn)了glp-1的多種另外的抗糖尿病發(fā)生的作用，其包括刺激胰腺β細胞的生長以及抑制其細胞凋亡(drucker,d.j.,endocrinology144:5145-8(2003)；holz,g.g.和chepurnyo.g.,curr.med.chem.10:2471-83(2003)；list,j.f.和habener,j.f.,am.j.physiol.endocrinol.metab.286:e875-81(2004))。

如同glp-1，胃泌酸調(diào)節(jié)素也通過選擇性蛋白質(zhì)水解由l-細胞來源的胰高血糖素原生成。胃泌酸調(diào)節(jié)素等同于胰高血糖素加上另外的8個氨基酸羧基端延伸(batailled.等人,peptides2suppls:41-4(1981))。胃泌酸調(diào)節(jié)素為glp-1受體和胰高血糖素受體兩者的雙重激動劑。胃泌酸調(diào)節(jié)素誘導(dǎo)來自胰腺β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌(maida,a.等人,endocrinology149:5670-8(2008)，并且在體內(nèi)，胃泌酸調(diào)節(jié)素調(diào)節(jié)食物攝取(dakin,c.l.等人,endocrinology142:4244-50(2001))并為顯著抑制食欲的(baggio,l.l.等人,gastroenterology127:46-58(2004))。

激活時，glp-1受體與g蛋白的α-亞基偶聯(lián)，隨著隨后的腺苷酸環(huán)化酶的激活以及camp水平的升高，從而增強葡萄糖刺激的胰島素的分泌。因此，glp-1為降低血糖和保護糖尿病患者胰腺的β-細胞的吸引人的治療靶標(biāo)。胰高血糖素已經(jīng)在糖尿病的醫(yī)療實踐中使用了數(shù)十年，并且一些用于多種治療適應(yīng)癥的胰高血糖素樣肽正處于研發(fā)中。為治療患有糖尿病的患者，正在研發(fā)glp-1的類似物和衍生物。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及適合用作glp-1受體的增效劑或調(diào)節(jié)劑的化合物；它們的制備方法，以及它們在諸如glp-1受體激活介導(dǎo)的惡性病況的治療中或當(dāng)醫(yī)學(xué)上需要glp-1受體的調(diào)節(jié)或增強時的使用方法。

本發(fā)明的某些實施方案包含具有式i-r或式i-s的結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥物可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋物、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑化物：

其中

a為嘧啶基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基，其各自可以被一個或多個r4任選取代；

b為苯基或雜環(huán)；

c為非芳香碳環(huán)基或非芳香碳環(huán)基烷基；

各個r1獨立地為h或c1-4烷基；

r2為-oh、-o-r8、-n(r1)-so2-r7、-nr41r42、–n(r1)-(crarb)m-coor8、-n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)(r40)、-n(r1)-(crarb)m-n(r1)c(o)o(r8)、-n(r1)-(crarb)m-n(r1)(r40)、-n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基或-n(r1)-(crarb)m-雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以被r7任選(單或多)取代；

各個r3和r4獨立地為h、鹵素、烷基、被r31(單或多)取代的烷基、烴氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、鹵代烴氧基、全鹵代烴氧基、芳基、雜環(huán)基、-oh、-or7、-cn、-no2、-nr1r7、-c(o)r7、-(o)nr1r7、-nr1c(o)r7、-sr7、-s(o)r7、-s(o)2r7、-os(o)2r7、-s(o)2nr1r7、-nr1s(o)2r7、-(crarb)mnr1r7、-(crarb)mo(crarb)mr7、-(crarb)mnr1(crarb)mr7或-(crarb)mnr1(crarb)mcoor8；或在同一碳原子上的任意兩個r3或r4基團一起形成氧代；

r5為r7、-(crarb)m-(crarb)m-r7或-(-l3-(crarb)r-l3-r7，其中任意兩個相鄰的-(crarb)m或(crarb)r基團的碳原子可以一起形成雙鍵(-(c(ra)＝(c(ra)-)或三鍵(-c≡c-)；

r6為h、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烴基，其中任一個可以被r7或-(crarb)m-l2-(crarb)m-r7任選(單或多)取代；

各個r7獨立地為r10；選自環(huán)烴基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烴基的環(huán)部分，其中此類環(huán)部分被r10任選(單或多)取代；或當(dāng)碳原子具有兩個r7基團時，這兩個r7基團一起形成氧代或硫代，或者一起(當(dāng)連接至同一碳原子或不同碳原子時)形成選自環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烴基的環(huán)部分，其中此類環(huán)部分被r10任選地單取代或多取代；

各個r8獨立地為h、烷基、鹵代烷基、芳基、-(crarb)m-l2-(crarb)m-r1或-(-l3-(crarb)r-)s-l3-r1；

各個r10獨立地為h、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烴氧基、全鹵代烷基、全鹵代烴氧基、-(crarb)moh、-(crarb)mor8、-(crarb)mcn、-(crarb)mnh(c＝nh)nh2、-(crarb)mnr1r8、-(crarb)mo(crarb)mr8、-(crarb)mnr1(crarb)mr8、-(crarb)mc(o)r8、-(crarb)mc(o)or8、-(crarb)mc(o)nr1r8、-(crarb)mnr1(crarb)mc(o)or8、-(crarb)mnr1c(o)r8、-(crarb)mc(o)nr1s(o)2r8、-(crarb)msr8、-(crarb)ms(o)r8、-(crarb)ms(o)2r8、-(crarb)ms(o)2nr1r8或-(crarb)mnr1s(o)2r8；

各個r31獨立地為h、鹵素、羥基、-nr41r42或烴氧基；

各個r40獨立地為h、r7、可以被r7任選(單或多)取代的烷基，或r40和r1與它們連接的n原子一起形成可以被r7任選(單或多)取代的3元至7元雜環(huán)基；

各個r41和r42獨立地為r40、-(chr40)n-c(o)o-r40、-(chr40)n-c(o)-r40、-(ch2)n-n(r1)(r7)、芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基中的任何一個可以被r7任選(單或多)取代；或者任意兩個r41和r42與它們連接的n原子一起形成可以被r7任選(單或多)取代的3元至7元雜環(huán)基；

各個ra和rb獨立地為h、鹵素、烷基、烴氧基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烴基(所述烷基、烴氧基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烴基中的任何一個可以被r7、-(chr40)mc(o)or40、-(chr40)mor40、-(chr40)msr40、-(chr40)mnr41r42、-(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mnr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)-(chr40)mc(o)or40或-(chr40)m-s-s-r40任選(單或多)取代)；或者任意兩個ra和rb與它們連接的碳原子一起形成被r7任選(單或多)取代的環(huán)烴基或雜環(huán)基；或者r1和ra或rb中的任一個以及與它們所連接的原子一起形成被r7任選(單或多)取代的雜環(huán)基；

從式i-r或式i-s的結(jié)構(gòu)的近端至遠端，l2獨立地為不存在、-o-、-oc(o)-、-nr1-、-c(o)nr1-、-n(r1)-c(o)-、-s(o2)-、-s(o)-、-s-、-c(o)-或-s(o2)-n(r1)-；

各個l3獨立地為不存在、-o-或-n(r1)-；

各個m獨立地為0、1、2、3、4、5或6；

各個n獨立地為0或1或2；

p為0、1、2或3；

q為0、1、2或3；

各個r獨立地為2、3或4；以及

各個s獨立地為1、2、3或4。

在某些實施方案中，提供包含本發(fā)明的化合物連同至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

在某些實施方案中，提供使用本發(fā)明化合物的方法，包括制備藥物。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物和第二藥物的藥物組合。在多種此類實施方案中，所述第二藥物為胰高血糖素受體、gip受體、glp-2受體、或pth受體、或胰高血糖素樣肽1(glp-1)受體的激動劑或調(diào)節(jié)劑。在多種此類實施方案中，所述第二藥物為艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、阿必魯肽、或利西拉肽或其他胰島素調(diào)節(jié)肽。在各種實施方案中，所述第二藥物對于治療ii型糖尿病為醫(yī)學(xué)上需要的。在各種實施方案中，所述第二藥物為雙胍、磺酰脲類、美格列奈(meglitinide)、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、sglt抑制劑和/或多巴胺-2激動劑，以及在更具體的實施方案中，所述第二藥物為二甲雙胍(雙胍類)、西他列汀(dppiv抑制劑)、或卡格列凈、達格列凈或依帕列凈(sglt抑制劑)。

在某些實施方案中，提供glp-1受體的激活、增強或激動的方法，其包括將所述受體與本發(fā)明的化合物、藥物組合物或藥物組合接觸。

在某些實施方案中，提供治療在醫(yī)學(xué)上需要glp-1受體的激活、增強或激動的對象的惡性病況的方法，其中此類方法包括向此類對象施用本發(fā)明的化合物、藥物組合物或藥物組合。在多種此類實施方案中，在醫(yī)學(xué)上需要glp-1受體的選擇性激活、增強或激動。在多種此類實施方案中，所述惡性病況包括i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足或代謝紊亂。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供合成包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的某些化合物的方法。在某些其他實施方案中，本發(fā)明提供與此類合成方法相關(guān)的某些中間化合物。

發(fā)明詳述

某些實施方案包括具有式i-r或式i-s的手性結(jié)構(gòu)(具有如所指出的手性)的化合物或者其藥物可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋物、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑化物：

本發(fā)明的某些實施方案包括具有式i-r或式i-s的結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥物可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋物、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑化物：

其中a、b、c、r1、r2、r3、r4、r5、n、p和q如以上所定義。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中b為苯基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中b為雜環(huán)。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中b為噻吩基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中b為嘧啶基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中b為吡唑基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中b為吡啶基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中b為吲哚基。

本發(fā)明的某些實施方案包括具有式i-r或式i-s的結(jié)構(gòu)的化合物或者其藥物可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋物、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑化物：

其中

a為嘧啶基、吡啶基、噠嗪基或吡嗪基，其各自可以被一個或多個r4任選取代；

b為苯基或噻吩基；

c為非芳香碳環(huán)基或非芳香碳環(huán)基烷基；

各個r1獨立地為h或c1-4烷基；

r2為-oh、-o-r8、-n(r1)-so2-r7、-nr41r42、–n(r1)-(crarb)m-coor8、-n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)(r40)、-n(r1)-(crarb)m-n(r1)c(o)o(r8)、-n(r1)-(crarb)m-n(r1)(r40)、-n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基或-n(r1)-(crarb)m-雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以被r7任選(單或多)取代；

各個r3和r4獨立地為h、鹵素、烷基、被r31(單或多)取代的烷基、烴氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、鹵代烴氧基、全鹵代烴氧基、芳基、雜環(huán)基、-oh、-or7、-cn、-no2、-nr1r7、-c(o)r7、-(o)nr1r7、-nr1c(o)r7、-sr7、-s(o)r7、-s(o)2r7、-os(o)2r7、-s(o)2nr1r7、-nr1s(o)2r7、-(crarb)mnr1r7、-(crarb)mo(crarb)mr7、-(crarb)mnr1(crarb)mr7或-(crarb)mnr1(crarb)mcoor8；或在同一碳原子上的任意兩個r3或r4基團一起形成氧代；

r5為r7、-(crarb)m-(crarb)m-r7或-(-l3-(crarb)r-l3-r7，其中任意兩個相鄰的-(crarb)m或(crarb)r基團的碳原子可以一起形成雙鍵(-(c(ra)＝(c(ra)-)或三鍵(-c≡c-)；

r6為h、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烴基，其中任一個可以被r7或-(crarb)m-l2-(crarb)m-r7任選(單或多)取代；

各個r7獨立地為r10；選自環(huán)烴基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烴基的環(huán)部分，其中此類環(huán)部分被r10任選(單或多)取代；或當(dāng)碳原子具有兩個r7基團時，這兩個r7基團一起形成氧代或硫代，或者一起形成選自環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烴基的環(huán)部分，其中此類環(huán)部分被r10任選地單取代或多取代；

各個r8獨立地為h、烷基、鹵代烷基、芳基、-(crarb)m-l2-(crarb)m-r1或-(-l3-(crarb)r-)s-l3-r1；

各個r10獨立地為h、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烴氧基、全鹵代烷基、全鹵代烴氧基、-(crarb)moh、-(crarb)mor8、-(crarb)mcn、-(crarb)mnh(c＝nh)nh2、-(crarb)mnr1r8、-(crarb)mo(crarb)mr8、-(crarb)mnr1(crarb)mr8、-(crarb)mc(o)r8、-(crarb)mc(o)or8、-(crarb)mc(o)nr1r8、-(crarb)mnr1(crarb)mc(o)or8、-(crarb)mnr1c(o)r8、-(crarb)mc(o)nr1s(o)2r8、-(crarb)msr8、-(crarb)ms(o)r8、-(crarb)ms(o)2r8、-(crarb)ms(o)2nr1r8或-(crarb)mnr1s(o)2r8；

各個r31獨立地為h、鹵素、羥基、-nr41r42或烴氧基；

各個r40獨立地為h、r7、可以被r7任選(單或多)取代的烷基，或r40和r1與它們連接的n原子一起形成可以被r7任選(單或多)取代的3元至7元雜環(huán)基；

各個r41和r42獨立地為r40、-(chr40)n-c(o)o-r40、-(chr40)n-c(o)-r40、-(ch2)n-n(r1)(r7)、芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基中的任何一個可以被r7任選(單或多)取代；或者任意兩個r41和r42與它們連接的n原子一起形成可以被r7任選(單或多)取代的3元至7元雜環(huán)基；

各個ra和rb獨立地為h、鹵素、烷基、烴氧基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烴基(所述烷基、烴氧基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烴基中的任何一個可以被r7、-(chr40)mc(o)or40、-(chr40)mor40、-(chr40)msr40、-(chr40)mnr41r42、-(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mnr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)-(chr40)mc(o)or40或-(chr40)m-s-s-r40任選(單或多)取代)；或者任意兩個ra和rb與它們連接的碳原子一起形成被r7任選(單或多)取代的環(huán)烴基或雜環(huán)基；或者r1和ra或rb中的任一個以及與它們所連接的原子一起形成被r7任選(單或多)取代的雜環(huán)基；

從式i-r或式i-s的結(jié)構(gòu)的近端至遠端，l2獨立地為不存在、-o-、-oc(o)-、-nr1-、-c(o)nr1-、-n(r1)-c(o)-、-s(o2)-、-s(o)-、-s-、-c(o)-或-s(o2)-n(r1)-；

各個l3獨立地為不存在、-o-或-n(r1)-；

各個m獨立地為0、1、2、3、4、5或6；

各個n獨立地為0或1或2；

p為0、1、2或3；

q為0、1、2或3；

各個r獨立地為2、3或4；以及

各個s獨立地為1、2、3或4。

在某些實施方案中，所述化合物具有式i-r的結(jié)構(gòu)或者其藥物可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑化物。在其他實施方案中，所述化合物具有式i-s的結(jié)構(gòu)或者其藥物可接受的異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、鹽、同位素、前藥、水合物或溶劑化物。

在某些實施方案中，所述化合物可以基本上為對映異構(gòu)體純的。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中a為被一個或多個r4任選取代的嘧啶基。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中a為被一個或多個r4任選取代的吡啶基。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中a為被一個或多個r4任選取代的噠嗪基。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供式i-r和/或式i-s的化合物，其中a為被一個或多個r4任選取代的吡嗪基。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(5)的化合物，其中b為嘧啶基、吡唑基、吡啶基或吲哚基，并且在其他實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(5)的化合物，其中b基團為：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(5)的化合物，其中b基團為苯基。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(7)-(9)的化合物，其中n為0或1。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(3)的化合物，其中b基團為噻吩基。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(13)-(15)的化合物，其中b基團為噻吩-2-基。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(16)-(18)的化合物，其中n為0或1。該實施方案的代表性化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物(其中表示該化合物的r型和s型之一或兩者)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(21)的化合物，其中c基團為非芳香碳環(huán)基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(21)的化合物，其中c基團為環(huán)烴基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(21)的化合物，其中c基團為環(huán)烯基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(21)的化合物，其中c基團為非芳香碳環(huán)基烷基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(21)的化合物，其中c基團為環(huán)烴基烷基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(21)的化合物，其中c基團為環(huán)烯基烷基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(21)的化合物，其中c基團為：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(22)-(23)的化合物：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中r1為h。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中r4為h。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為0。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1、2或3。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供各個結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1，并且r5為-(crarb)m-l2-(crarb)m-r7或-(-l3-(crarb)r-)s-l3-r7。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1，并且r5為r7。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1，r5為r7，并且r7為鹵素、烷基、鹵代烷基、全鹵代烷基、烴氧基、-(crarb)moh、-(crarb)mor8、-(crarb)mcn、-(crarb)mnh(c＝nh)nh2、-(crarb)mnr1r8、-(crarb)mo(crarb)mr8、-(crarb)mnr1(crarb)mr8、-(crarb)mc(o)r8、-(crarb)mc(o)or8、-(crarb)mc(o)nr1r8、-(crarb)mnr1(crarb)mc(o)or8、--(crarb)mnr1c(o)r8、-(crarb)mc(o)nr1r8、-(crarb)msr8、-(crarb)ms(o)r8、-(crarb)ms(o)2r8、-(crarb)ms(o)2nr1r8、-(crarb)mnr1s(o)2r8。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1，r5為r7，并且r7為選自環(huán)烴基、芳基、芳烴基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烴基的環(huán)部分，其中此類環(huán)部分被鹵素、-oh、-cn、烷基、烴氧基、鹵代烷基或全鹵代烷基任選(單或多)取代。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1，r5為r7，并且r7為選自被烷基單取代的環(huán)烴基的環(huán)部分。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中q為1，r5為r7，并且r7為選自被直鏈c3-6烷基單取代的環(huán)烴基的環(huán)部分。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中p為1，并且r3為鹵素、烷基、被r31取代的烷基、烴氧基、鹵代烷基、全鹵代烷基、鹵代烴氧基、全鹵代烴氧基、芳基、雜環(huán)基、-oh、-or7、-cn、-no2、-nr1r7、-c(o)r7、-c(o)nr1r7、-nr1c(o)r7、-sr7、-s(o)r7、-s(o)2r7、-os(o)2r7、-s(o)2nr1r7、-nr1s(o)2r7、-(crarb)mnr1r7、-(crarb)mo(crarb)mr7、-(crarb)mnr1(crarb)mr7或-(crarb)mnr1(crarb)mcoor8。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中p為1，并且r3為烷基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(23)的化合物，其中p為1，并且r3為叔丁基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(24)-(25)的化合物：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(26)-(27)的化合物：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(24)-(27)的化合物，其中各個描述的烷基為直鏈烷基或支鏈烷基，并且在一些實施方案中，各個描述的烷基為c1-c8直鏈烷基或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-oh。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mcoor8。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)so2r7。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nhch2cooh。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nh(chrb)cooh，其中rb為被r7任選取代的烷基、-(chr40)mor40、-(chr40)msr40、-(chr40)mnr41r42、-(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mnr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mc(o)or40或-(chr40)m-s-s-r40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nh(crarb)mcooh，其中ra和rb獨立地為h、被r7任選取代的烷基、-(chr40)mor40、-(chr40)msr40、-(chr40)mnr41r42、-(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)m-nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)-(chr40)mc(o)nr41r42、-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mc(o)or40或-(chr40)m-s-s-r40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nr1(chrb)mcooh，其中r1和rb一起形成雜環(huán)基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nr1(crarb)mcooh，其中r1和rb之一一起形成雜環(huán)基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nr1(crarb)mcooh，其中任意兩個ra和rb與它們連接的碳一起形成環(huán)烴基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nh(crarb)mcooh，其中ra和rb之一為h，而ra和rb中的另一個為被r7取代的芳基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nr1(crarb)mcooh，m為2，r1為氫，每次出現(xiàn)的ra和rb為氫，并且r8為氫：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nr1(crarb)mcooh，m為1，并且r1、rb和r8為氫：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-nr1(crarb)mcooh，m為2，一個ra(即，兩個中的一個)為氫，每次出現(xiàn)的rb為氫，并且r8為氫：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為被r7任選取代的烷基，其中烷基包括直鏈烷基或支鏈烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)以及環(huán)烴基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為甲基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為雜環(huán)或雜環(huán)基烴基，其任一者可以被r7任選取代。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為雜環(huán)，如吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻二唑基、噁二唑基、咪唑啉基、六氫嘧啶基、二氮雜環(huán)庚基、三嗪基、咪唑基、吡咯烷基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、二氧戊環(huán)基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基，其中任一個可以被r7任選取代。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為芳基或芳烴基，其中任一個可以被r7任選取代。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為芳基或芳烴基，如苯基或芐基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為被r7取代的芳基或雜芳基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為被羥基取代的苯基或芐基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-ch(oh)c6h5。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)mc(o)or40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)mc(o)oh。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)mor40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)moh。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-ch2oh。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)msr40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)msr40，其中r40為h或烷基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)mnr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)mnr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)mc(o)nr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)mc(o)nr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-ch2c(o)nh2或-ch2ch2c(o)nh2。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mnr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)mc(o)n(r1)(ch2)mnr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mc(o)nr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)mc(o)n(r1)(ch2)mc(o)nr41r42。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)mc(o)n(r1)(chr40)mc(o)or40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(ch2)mc(o)n(r1)(ch2)mc(o)or40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中ra為-(chr40)m-s-s-r40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中在ra基團內(nèi)，r1、r40、r41和r42為氫。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中在ra基團內(nèi)，m為1。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-b)或(r2-c)，其中在ra基團內(nèi)，m為2。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mcoor8，其中m為1，r8為氫，rb為氫，并且r1和ra與它們所連接的原子一起形成被r7任選(單或多)取代的雜環(huán)基：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mcoor8，其中m為2，r8為氫，第二(crarb)基團的rb為氫，并且r1和第二(crarb)基團的ra與它們所連接的原子一起形成被r7任選(單或多)取代的雜環(huán)基：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-d)或(r2-e)，其中r1和ra與它們所連接的原子一起形成氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基(pyrrolindinyl)或哌啶基，其各自被r7任選(單或多)取代。該實施方案的代表性化合物包括結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為n(r1)(r42)：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41和r42獨立地為r40、-(chr40)n-c(o)or40、-(chr40)n-c(o)r40、-(ch2)nn(r1)(r7)、芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被r7任選(單或多)取代。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41為氫，并且r42為被r7任選(單或多)取代的烷基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41為氫，并且r42為-(chr40)nc(o)or40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41為氫，并且r42為-(chr40)nc(o)r40。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41為氫，并且r42為-(ch2)nn(r1)(r7)。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41為氫，并且r42為被r7任選(單或多)取代的芳基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41為氫，并且r42為被r7任選(單或多)取代的雜芳基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41和r42與它們連接的n原子一起形成被r7任選(單或多)取代的3元至7元雜環(huán)基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-f)，其中r41和r42與它們連接的n原子一起形成吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻二唑基、噁二唑基、咪唑啉基、六氫嘧啶基、二氮雜環(huán)庚基、三嗪基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或吡啶基，其中任一個可以被r7任選(單或多)取代。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mcon(r1)(r40)。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mcon(r1)(r40)，其中m為1，rb為氫，并且r1和ra與它們所連接的原子一起形成被r7任選(單或多)取代的雜環(huán)基：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mcon(r1)(r40)，其中m為2，第二(crarb)基團的rb為氫，并且r1和第二(crarb)基團的ra與它們所連接的原子一起形成被r7任選(單或多)取代的雜環(huán)基：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為(r2-h)，其中r1和ra與它們所連接的原子一起形成被r7任選(單或多)取代的氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基。該實施方案的代表性化合物包括結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為：

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mn(r1)c(o)o(r8)。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mn(r1)(r7)。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)mcon(r1)雜環(huán)基。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)i-r/s(1)-(27)的化合物，其中r2為-n(r1)(crarb)m-雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以被r7任選取代。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物連同至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物和第二藥物的藥物組合物。在某些此類實施方案中，第二藥物為glp-1激動劑或dppiv抑制劑。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供用于制備藥物的本發(fā)明化合物的使用方法。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物和第二藥物的藥物組合。在多種此類實施方案中，第二藥物為胰高血糖素受體、gip受體、glp-2受體、或pth受體、或胰高血糖素樣肽1(glp-1)受體的激動劑或調(diào)節(jié)劑。在多種此類實施方案中，第二藥物為艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、阿必魯肽、或利西拉肽或其他胰島素調(diào)節(jié)肽。在多種此類實施方案中，第二藥物為dppiv抑制劑，如西他列汀。在多種此類實施方案中，第二藥物對于治療ii型糖尿病為醫(yī)學(xué)上需要的。在多種組合中，第二藥物為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體(sglt)抑制劑，如sglt1和/或sglt2抑制劑，包括達格列凈、依帕列凈和卡格列凈。在多種此類實施方案中，第二藥物為雙胍，如二甲雙胍；磺酰脲類，如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特和格列美脲；美格列奈，如瑞格列奈和那格列奈；噻唑烷二酮，如吡格列酮和羅格列酮；α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖和米格列醇；膽汁酸螯合劑，如考來維侖和/或多巴胺-2激動劑，如溴隱亭。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物和第二藥物的藥物組合物，其中所述第二藥物為二甲雙胍。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物和第二藥物的藥物組合物，其中所述第二藥物為西他列汀。

在某些實施方案中，提供胰高血糖素樣肽1的激活、增強或激動的方法，其包括將受體與有效量的本發(fā)明化合物、藥物組合物或藥物組合接觸。

在其他實施方案中，提供glp-1受體的激活或激動的方法，其通過將受體與有效量的本發(fā)明化合物以及glp-1肽glp-1(9-36)和glp-1(7-36)、藥物組合物或藥物組合接觸來進行，其中所述glp-1受體在活哺乳動物體內(nèi)處理(disposed)；在某些實施方案中，其中此類哺乳動物為人。

在某些實施方案中，提供了治療在醫(yī)學(xué)上需要glp-1受體的激活、增強或激動的對象的惡性病況的方法，其通過以足以為患者提供有益效果的頻率和持續(xù)時間向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明化合物來進行。在其他實施方案中，提供了治療在醫(yī)學(xué)上需要glp-1受體的激活、增強或激動的患者的惡性病況的方法，其通過以足以為患者提供有益效果的頻率和持續(xù)時間向患者施用有效量的本發(fā)明化合物來進行，其中所述惡性病況包括i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足或代謝紊亂。在某些實施方案中，對象為患者或人類。在某些實施方案中，人類患有選自以下的疾病或病況或具有患上所述選自以下的疾病或病況的風(fēng)險：i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足和代謝紊亂。在某些此類實施方案中，所述疾病為i型糖尿病或ii型糖尿病。

在某些實施方案中，如在本文中更充分說明的，本發(fā)明提供某些化合物(包括本發(fā)明的化合物)的合成方法。在某些其他實施方案中，本發(fā)明提供與本文中說明的這些合成方法相關(guān)的某些中間化合物。

在某些實施方案中，提供了使用本發(fā)明化合物以制備適合于治療其中醫(yī)學(xué)上需要glp-1受體的激活或抑制的病癥或惡性病況的藥物的方法。在某些實施方案中，所述惡性病況包括i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足和代謝紊亂。優(yōu)選地，所述疾病為i型糖尿病或ii型糖尿病。

在某些實施方案中，方法另外包括向?qū)ο笫┯眠x自雙胍、肽類glp-1激動劑和dppiv抑制劑的第二藥物，其中此類第二藥物為藥物組合物或第二藥物組合物的組分。在某些此類實施方案中，第二藥物可以為二甲雙胍、艾塞那肽或西他列汀。

如說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一種/一個(a)”、“一種/一個(an)”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代物，除非在上下文中另外明確指明。

本文所用的術(shù)語“包含”、“包括”、“具有”和“由...組成(composedof)”為開放式術(shù)語，并且不排除存在另外的要素或組分。在要求保護的要素中，形式“包含”、“包括”、“具有”或“由...組成”的使用意指無論包含、具有、包括或含有什么要素，所述要素不一定是含有該詞的從句的主語中所涵蓋的唯一要素。

如本文所用，“個體”(作為治療的對象)意指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括，例如，人類；非人類的靈長目動物，如，猿和猴；牛；馬；綿羊；和山羊。非哺乳動物包括，例如，魚和鳥。

如本領(lǐng)域所眾所周知的，“受體”為生物分子實體，其通常包含在活生物體中特異性結(jié)合一類結(jié)構(gòu)的配體或結(jié)合單一的自身(native)配體的蛋白質(zhì)，這種結(jié)合導(dǎo)致受體將結(jié)合信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為另一種生物作用，如向細胞發(fā)出已經(jīng)發(fā)生結(jié)合事件的信號，這導(dǎo)致該細胞以某種方式改變其功能。轉(zhuǎn)導(dǎo)的實例為配體與受體結(jié)合引起活細胞的細胞質(zhì)中“g-蛋白”活性的改變。結(jié)合受體并使其激活用于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何天然存在的或非天然存在的分子被稱為“激動劑”或“激活劑”。結(jié)合受體但不引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生并且可以阻斷激動劑的結(jié)合和其后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何天然存在的或非天然存在的分子被稱為“拮抗劑”。某些分子在除受體的天然配體結(jié)合位點以外的位置與受體結(jié)合，并且這類別構(gòu)結(jié)合分子可以增強、激活或激動受體，并可以增強天然配體或共施用的配體的效果。

如本文所用，術(shù)語“glp-1化合物”或“glp-1激動劑”或“glp-1激活劑”或“glp-1抑制劑”或“glp-1拮抗劑”或“glp-1增效劑”或“glp-1調(diào)節(jié)劑”是指以某種方式與glp-1受體相互作用的化合物。它們可以為激動劑、增效劑或激活劑，或者它們可以為拮抗劑或抑制劑。本發(fā)明的“glp-1化合物”可以對glp-1受體家族的作用具有選擇性。

本文使用的術(shù)語“基本上”意指完全或幾乎完全；例如，“基本不含”某一組分的組合物不含有該組分或含有痕量的該組分(該痕量的存在不會影響所述組合物的任何相關(guān)功能性質(zhì))，或者化合物為“基本上純的”意指僅存在可忽略的痕量雜質(zhì)。

“基本對映異構(gòu)體純的或非對映異構(gòu)體純的”意指一種對映異構(gòu)體相對于另一對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體富集水平或非對映異構(gòu)體富集水平為至少約80％，且更優(yōu)選大于80％、85％、90％、95％、98％、99％、99.5％或99.9％。

“治療(treating/treatment)”在本文中的含義是指緩和與病癥或疾病相關(guān)的癥狀，或抑制那些癥狀的進一步進展或惡化，或者防止或預(yù)防所述疾病或病癥。

當(dāng)用于描述本發(fā)明的化合物在為患有由glp-1介導(dǎo)的病癥或惡性病況的患者提供治療的用途時，表述“有效量”是指作為激動劑或作為拮抗劑有效地結(jié)合至個體的組織中g(shù)lp-1受體的本發(fā)明化合物的量，其中所述glp-1與該病癥相關(guān)，其中這種結(jié)合達到足夠?qū)颊弋a(chǎn)生有益的治療效果的程度。類似地，如本文所用，本發(fā)明化合物的“有效量”或“治療有效量”是指全部或部分地緩和與所述病癥或病況相關(guān)的癥狀，或者停止或減緩那些癥狀的進一步進展或惡化，或者防止或預(yù)防所述病癥或病況的化合物的量。特別是，“治療有效量”是指通過作為glp-1活性的激動劑發(fā)揮作用而以必要的劑量和持續(xù)時間有效地達到所需的治療結(jié)果的量。治療有效量也是其中本發(fā)明的化合物的有益治療效果勝過任何毒性或有害作用的量。例如，在治療由glp-1受體的激活介導(dǎo)的惡性病況的情況下，本發(fā)明的glp-1受體激動劑的治療有效量為足以控制惡性病況、減輕惡性病況的進展或緩解惡性病況的癥狀的量?？梢匀绱吮恢委煹膼盒圆r的實例包括但不限于ii型糖尿病。

除非特別指出了具體的立體化學(xué)或異構(gòu)形式，本發(fā)明意欲包括所有手性的、非對映異構(gòu)體的、外消旋形式的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明中使用的化合物可以包括以任意富集程度如描述中顯而易見的在任意或所有不對稱原子處富集的或離析的旋光異構(gòu)體?？梢院铣赏庀暮头菍τ钞悩?gòu)體的混合物，以及合成單個旋光異構(gòu)體，從而幾乎不含它們的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體伴體，且它們都在本發(fā)明的某些實施方案的范圍內(nèi)。

由于手性中心的存在而得到的異構(gòu)體包含稱作“對映異構(gòu)體”的一對不可重疊的異構(gòu)體。純化合物的單一對映異構(gòu)體為旋光性的，即，它們能夠旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。單一對映異構(gòu)體是按照cahn-ingold-prelog系統(tǒng)命名的。一旦確定四個基團中的優(yōu)先次序，則使分子定向以使得最低優(yōu)先級的基團指向遠離觀察者。然后，如果以順時針進行其他基團的降序排列，則分子被命名為(r)構(gòu)型，且如果以逆時針進行其他基團的降序排列，則分子被命名為(s)構(gòu)型。在方案14的實例中，cahn-ingold-prelog的排序為a>b>c>d。排序最低的原子d遠離觀察者定向。

“分離的旋光異構(gòu)體”意指已經(jīng)從相同分子式的相應(yīng)旋光異構(gòu)體中基本被純化出來的化合物。優(yōu)選地，分離的異構(gòu)體為至少約80重量％純，優(yōu)選至少80重量％純或甚至至少85重量％純。在其他實施方案中，分離的異構(gòu)體為至少90重量％純，或至少98重量％純，或至少約99重量％純。

對映異構(gòu)體有時被稱為旋光異構(gòu)體，因為純的對映異構(gòu)體以特定方向旋轉(zhuǎn)平面偏振光。如果光順時針旋轉(zhuǎn)，則對映異構(gòu)體被標(biāo)記為“(+)”或“d”以表示右旋的，其相對物使光逆時針旋轉(zhuǎn)并被標(biāo)記為“(-)”或“l(fā)”以表示左旋的。

術(shù)語“外消旋物”和“外消旋混合物”經(jīng)?？苫Q地使用。外消旋物為兩個對映異構(gòu)體的等量混合物。外消旋物被標(biāo)記為“(±)”，因為其不具有光學(xué)活性(即，不會以任意方向旋轉(zhuǎn)平面偏振光，因為其組成對映異構(gòu)體彼此抵消)。

應(yīng)理解的是，由于繞酰胺鍵連接的受限旋轉(zhuǎn)(如下所示)的化學(xué)性質(zhì)(即，共振賦予c-n鍵一些雙鍵特性)，有可能觀察到分離的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體物質(zhì)，且甚至在一些情況下分離出這樣的物質(zhì)，其實例如下所示。還應(yīng)該理解的是，某些結(jié)構(gòu)要素，包括空間體積或在酰胺氮上的取代基，可以將旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的穩(wěn)定性提高到化合物可以作為單一的穩(wěn)定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體分離并長期地存在的程度。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的任何可能穩(wěn)定的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，其在治療i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足或代謝紊亂中具有生物活性。

涵蓋在權(quán)利要求中的所有結(jié)構(gòu)為“化學(xué)上可行的”，其意指意圖由權(quán)利要求所列舉的任選取代基的任意組合或子組合所顯示的結(jié)構(gòu)在物理上能夠以至少某種穩(wěn)定性存在，該穩(wěn)定性可以通過結(jié)構(gòu)化學(xué)原理和實驗來確定。化學(xué)上不可行的結(jié)構(gòu)不在所要求保護的化合物集合的范圍內(nèi)。此外，所示原子的同位素(例如，對于氫為氘和氘)也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，應(yīng)理解，本文中對具有一個或多個氫原子的化合物的描述意欲涵蓋具有在一個或多個位置被氘(或氘)取代的這種氫原子的化合物。此類“氘化的化合物”，無論是部分(即，并非全部氫原子被氘取代)或全部(即，全部氫原子被氘取代)氘化的，均在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。

通常，“取代的”是指如本文所定義的有機基團，在該有機基團中，包含在其中的與氫原子的一個或多個鍵被與非氫原子的一個或多個鍵所取代，所述非氫原子例如，但不限于鹵素(即，f、cl、br和i)；諸如羥基、烴氧基、芳氧基、芳烴氧基、氧代(羰基)、羧基基團(包括羧酸、羧酸鹽和羧酸酯)的基團中的氧原子；諸如巰基、烷基硫醚和芳基硫醚基、亞砜基、砜基、磺?；突酋０坊幕鶊F中的硫原子；諸如胺、羥胺、腈、硝基、n-氧化物、酰肼、疊氮化物和烯胺的基團中的氮原子；和各種其他基團中的其他雜原子?？梢枣I合至取代的碳(或其他)原子上的取代基的非限制性的實例包括：f、cl、br、i、or’、oc(o)n(r’)2、cn、cf3、ocf3、r’、o、s、c(o)、s(o)、亞甲二氧基、亞乙二氧基、n(r’)2、sr’、sor’、so2r’、so2n(r’)2、so3r’、c(o)r’、c(o)c(o)r’、c(o)ch2c(o)r’、c(s)r’、c(o)or’、oc(o)r’、c(o)n(r’)2、oc(o)n(r’)2、c(s)n(r’)2、(ch2)0-2nhc(o)r’、(ch2)0-2n(r’)n(r’)2、n(r’)n(r’)c(o)r’、n(r’)n(r’)c(o)or’、n(r’)n(r’)con(r’)2、n(r’)so2r’、n(r’)so2n(r’)2、n(r’)c(o)or’、n(r’)c(o)r’、n(r’)c(s)r’、n(r’)c(o)n(r’)2、n(r’)c(s)n(r’)2、n(cor’)cor’、n(or’)r’、c(＝nh)n(r’)2、c(o)n(or’)r’或c(＝nor’)r’，其中r’可以為氫或碳基部分，并且其中所述碳基部分本身可以被進一步取代。

取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基和環(huán)烯基以及其他取代的基團也包括其中與氫原子的一個或多個鍵被與碳原子或與雜原子的一個或多個鍵(包括雙鍵或三鍵)取代的基團，所述雜原子包括，但不限于羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亞胺、氨基甲酸乙酯和脲基中的氧；和亞胺、羥基亞胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。

取代的環(huán)基團包括取代的芳基、雜環(huán)基和雜芳基。取代的環(huán)基團可以被一個或多個取代基在任意可用的環(huán)位置取代。在一些實施方案中，取代的環(huán)基團上的兩個取代基可以與它們連接的環(huán)一起形成環(huán)，使得兩個環(huán)稠合在一起。例如，苯并二氧戊環(huán)基是由兩個取代基在苯基上一起形成的稠合環(huán)系統(tǒng)。

這類取代的環(huán)基團也包括其中與氫原子的鍵被與碳原子的鍵取代的環(huán)和稠合環(huán)系統(tǒng)。因此，取代的芳基、雜環(huán)基和雜芳基還可以被如本文所定義的烷基、烯基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基和炔基(這些基團本身可以被進一步取代)取代。

如本文所用，術(shù)語“雜原子”是指非碳和非氫的原子，其能夠與碳形成共價鍵，且沒有其他的限制。典型的雜原子為n、o和s。當(dāng)指的是硫(s)時，除非指明其氧化狀態(tài)，應(yīng)該理解的是所述硫可以為已發(fā)現(xiàn)的任何氧化狀態(tài)，因此包括亞砜(r-s(o)-r’)和砜(r-s(o)2-r’)；因此，術(shù)語“砜”僅涵蓋砜形式的硫；術(shù)語“硫醚”僅涵蓋硫醚(r-s-r’)形式的硫。當(dāng)使用諸如“選自o、nh、nr’和s的雜原子”或“[變量]為o、s...”的詞語時，它們應(yīng)被理解為涵蓋所有的硫醚、亞砜和砜氧化態(tài)的硫。

“烷基”包括含有1至約20個碳原子的直鏈和支鏈的烷基和環(huán)烴基，并且典型地含有1至12個碳原子(c1-c12烷基)，或在一些實施方案中，含有1至8個碳原子(c1-c8烷基)，或在一些實施方案中，含有1至4個碳原子(c1-c4烷基)。在環(huán)烴基的情況下，此類基團具有3-20個碳原子。直鏈烷基的實例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支鏈烷基的實例包括但不限于：異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基和2,2-二甲基丙基。本文使用的烷基可以任選地包含一個或多個其他取代基。代表性的取代的烷基可以被上述所列的任意基團(例如，氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代、烴氧基和鹵素基團)取代一次或多次。

“烯基”包括如上文所定義的直鏈和支鏈及環(huán)狀的烷基，只是有至少一個在兩個碳原子之間的雙鍵。因此，烯基具有2至約20個碳原子，并且典型地有2至12個碳原子，或在一些實施方案中，有2至8個碳原子。其實例包括但不限于-ch＝ch2、-ch＝ch(ch3)、-ch＝c(ch3)2、-c(ch3)＝ch2、-c(ch3)＝ch(ch3)、-c(ch2ch3)＝ch2、-ch＝chch2ch3、-ch＝ch(ch2)2ch3、-ch＝ch(ch2)3ch3、-ch＝ch(ch2)4ch3、乙烯基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。

“炔基”包括直鏈和支鏈的烷基，只是有至少一個在兩個碳原子之間的三鍵。因此，炔基具有2至約20個碳原子，并且典型地有2至12個碳原子，或在一些實施方案中，有2至8個碳原子。其實例包括但不限于-c≡ch、-c≡c(ch3)、-c≡c(ch2ch3)、-ch2c≡ch、-ch2c≡c(ch3)、和-ch2c≡c(ch2ch3)等。

“環(huán)烴基”為形成環(huán)結(jié)構(gòu)的烴基，其可以為取代的或未取代的，其中環(huán)為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，其中如果存在不飽和，則環(huán)中π電子的共軛不產(chǎn)生芳香性。環(huán)烴基的實例包括但不限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在一些實施方案中，環(huán)烴基具有3至8個環(huán)成員，而在其他實施方案中，環(huán)碳原子的數(shù)目為3至5、3至6、或3至7。環(huán)烴基還包括多環(huán)的環(huán)烴基，例如，但不限于，降冰片基、金剛烷基、冰片基、莰烯基、異莰烯基和蒈烯基，以及稠合環(huán)，例如，但不限于，十氫萘基(decalinyl)等。環(huán)烴基還包括被如上定義的直鏈烴基或支鏈烴基取代的環(huán)。代表性的取代的環(huán)烴基可以被上文所列的任意基團單取代或取代一次或多次，例如但不限于被氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代、烴氧基和鹵素基團取代。

“(環(huán)烴基)烷基”，也被稱為“環(huán)烴基烷基”，為其中烷基上的氫或碳鍵被與如上文所定義的環(huán)烴基的鍵取代的如上文所定義的烷基。

術(shù)語“環(huán)烯基”單獨或組合地表示環(huán)狀的烯基，其中在環(huán)結(jié)構(gòu)中存在至少一個雙鍵。環(huán)烯基包括具有至少一個在兩個相鄰的碳原子之間的雙鍵的環(huán)烴基。因此，例如，環(huán)烯基包括，但不限于環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己二烯基，以及例如金剛烷的多環(huán)系統(tǒng)和/或橋環(huán)系統(tǒng)。

“(環(huán)烯基)烷基”，也被稱為“環(huán)烴基烷基”，為其中烷基上的氫或碳鍵被與如上文所定義的環(huán)烯基的鍵取代的如上文所定義的烷基。

術(shù)語“碳環(huán)的”和“碳環(huán)基”表示其中環(huán)上的原子為碳的環(huán)結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，碳環(huán)基具有3至8個環(huán)成員，而在其他實施方案中，環(huán)碳原子的數(shù)目為4、5、6或7。碳環(huán)基包括例如環(huán)烴基和環(huán)烯基。除非特別做出相反的說明，碳環(huán)的環(huán)可以被多達n個取代基(例如氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代、烴氧基和鹵素基團)取代，其中n為碳環(huán)的大小。

“(碳環(huán)基)烷基”，也被稱為“碳環(huán)基烷基”，為其中烷基上的氫或碳鍵被與如上文所定義的碳環(huán)基的鍵取代的如上文所定義的烷基。

“非芳香碳環(huán)基”或“非芳香碳環(huán)基烷基”為其中碳環(huán)基或碳環(huán)基烷基的碳環(huán)狀環(huán)為完全飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的碳環(huán)基的基團，其中如果存在不飽和，則碳環(huán)狀環(huán)中π電子的共軛不產(chǎn)生芳香性。

“芳基”為不包含雜原子的環(huán)狀芳香烴。因此，芳基包括但不限于：苯基、奧基(azulenyl)、庚搭烯基(heptalenyl)、聯(lián)苯基、引達省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亞苯基(triphenylenyl)、芘基、并四苯基(naphthacenyl)、基、亞聯(lián)苯基(biphenylenyl)、蒽基和萘基。在一些實施方案中，芳基在基團的環(huán)部分中包含6-14個碳。詞語“芳基”包括含有稠合環(huán)的基團，如稠合的芳香-脂肪族環(huán)系統(tǒng)(例如，茚滿基、四氫萘基等)，且還包括具有其他基團的取代的芳基，所述其他基團包括，但不限于鍵合至環(huán)原子之一的烷基、鹵素、氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代或烴氧基。代表性的取代的芳基可以為單取代的或為多于一次取代的，例如，但不限于2、3、4、5或6取代的苯基或萘基，其可以被包括但不限于上文所列出的那些基團取代。

“芳烴基”為烷基、烯基或炔基的氫原子被如上文所定義的芳基取代的上文所定義的烷基、烯基或炔基。代表性的芳烴基包括芐基(-ch2苯基)、苯乙基(-ch2ch2苯基)和苯乙烯基(-ch＝ch苯基)，以及例如4-乙基-茚滿基的稠合(環(huán)烴基芳基)烷基。芳基部分或烷基、烯基或炔基部分或二者任選地被其他基團取代，所述其他基團包括但不限于烷基、鹵素、氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代或烴氧基。

“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”基團包括含有3個或更多個環(huán)成員的芳香和非芳香環(huán)部分，所述環(huán)成員中的一個或多個為雜原子，例如，但不限于，n、o、s或p。在一些實施方案中，雜環(huán)基包括3至20個環(huán)成員，而其他這樣的基團具有3至15個環(huán)成員，其包括例如，包含5、6或7個環(huán)成員的單環(huán)系統(tǒng)。至少一個環(huán)包含雜原子，但是不必每個多環(huán)系統(tǒng)中的環(huán)包含雜原子。例如，二氧戊環(huán)基環(huán)和苯并二氧戊環(huán)基環(huán)系統(tǒng)(亞甲基二氧基苯基環(huán)系統(tǒng))都為本文含義內(nèi)的雜環(huán)基。命名為c2-雜環(huán)基的雜環(huán)基可以為具有2個碳原子和3個雜原子的5元環(huán)，具有2個碳原子和4個雜原子的6元環(huán)等。同樣地，c4-雜環(huán)基可以為具有1個雜原子的5-元環(huán)，具有2個雜原子的6-元環(huán)等。碳原子的數(shù)目加上雜原子的數(shù)目的總和等于環(huán)原子的總數(shù)。

術(shù)語“雜環(huán)基”包括含有那些具有稠合的芳族和非芳族基團的稠合環(huán)物質(zhì)。該術(shù)語還包括含有雜原子的多環(huán)和/或橋環(huán)系統(tǒng)，例如但不限于奎寧環(huán)基(quinuclidyl)和7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷，且還包括具有取代基的雜環(huán)基，所述取代基包括，但不限于鍵合至環(huán)成員之一的烷基、鹵素、氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代或烴氧基。如本文所定義的雜環(huán)基可以為雜芳基或包括至少一個環(huán)雜原子的部分飽和或完全飽和的環(huán)狀基團。雜環(huán)基包括但不限于吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻二唑基、噁二唑基、咪唑啉基、六氫嘧啶基、二氮雜環(huán)庚基、三嗪基、咪唑基、吡咯烷基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、二氧戊環(huán)基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。雜環(huán)基可以為取代的。代表性的取代雜環(huán)基可以為單取代的或多于一次取代的，包括但不限于，包含至少一個雜原子、被諸如上文列出的取代基單、二、三、四、五、六或更多次取代的環(huán)，所述上文列出的取代基包括但不限于：烷基、鹵素、氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代和烴氧基，而且在雜環(huán)的同一碳原子上有兩個取代基的情況下，包括氧代(＝o)和硫代(＝s)。

“雜芳基”為包含5個或更多個環(huán)成員的芳族環(huán)部分，其中，一個或多個環(huán)成員為雜原子，例如，但不限于n、o和s。命名為c2-雜芳基的雜芳基可以為具有2個碳原子和3個雜原子的5元環(huán)，具有2個碳原子和4個雜原子的6元環(huán)等。同樣地，c4-雜芳基可以為具有1個雜原子的5-元環(huán)，具有2個雜原子的6-元環(huán)等。碳原子的數(shù)目加上雜原子的數(shù)目的總和等于環(huán)原子的總數(shù)。雜芳基包括但不限于諸如以下的基團：吡咯基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、噻二唑基、咪唑基、噁二唑基、噻吩基(thienyl)、三唑基、四唑基、三嗪基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、噁唑基、異噁唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。術(shù)語“雜芳基”和“雜芳基基團”包括稠環(huán)化合物，例如，其中至少一個環(huán)，但不必須所有環(huán)，為芳族環(huán)，包括四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基和2,3-二氫吲哚基。該術(shù)語還包括含有鍵合至環(huán)成員之一的其他基團的雜芳基，所述其他基團包括但不限于：烷基、鹵素、氨基、羥基、氰基、羧基、硝基、硫代或烴氧基。代表性的取代的雜芳基可以被諸如上文所列出的那些基團取代一次或多次。

芳基和雜芳基的另外的實例包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、n-羥基四唑基、n-羥基三唑基、n-羥基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基(1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、異噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫噸基、異茚滿基(isoindanyl)、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、噠嗪基(3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基)、吡唑并[1,5-α]吡啶基、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、異苯并呋喃基、2,3-二氫-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氫-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氫-苯并[b]噻吩基(2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩基))、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、苯并[d]異噁唑基、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5h-二苯并[b,f]氮雜(5h-二苯并[b,f]氮雜-1-基、5h-二苯并[b,f]氮雜-2-基、5h-二苯并[b,f]氮雜-3-基、5h-二苯并[b,f]氮雜-4-基、5h-二苯并[b,f]氮雜-5-基)、10,11-二氫-5h-二苯并[b,f]氮雜(10,11-二氫-5h-二苯并[b,f]氮雜-1-基、10,11-二氫-5h-二苯并[b,f]氮雜-2-基、10,11-二氫-5h-二苯并[b,f]氮雜-3-基、10,11-二氫-5h-二苯并[b,f]氮雜-4-基、10,11-二氫-5h-二苯并[b,f]氮雜-5-基)等。

雜環(huán)基烴基為其中烷基、烯基或炔基的氫或碳鍵被與如上文所定義的雜環(huán)基的鍵取代的如上文所定義的烷基、烯基或炔基。代表性的雜環(huán)基烴基包括，但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基(α-皮考基)、吡啶-3-基甲基(β-皮考基)、吡啶-4-基甲基(γ-皮考基)、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。雜環(huán)基烴基可以在雜環(huán)基部分，以及烷基、烯基或炔基部分，或者兩者上被取代。

本文中所用的術(shù)語“環(huán)系統(tǒng)”意指包含1個、2個、3個或更多個環(huán)的部分，其可以被非環(huán)基團或被其他環(huán)系統(tǒng)或者被兩者取代，其可以為完全飽和的、部分不飽和的、完全不飽和的或芳族的，并且當(dāng)所述環(huán)系統(tǒng)包含多于單個環(huán)時，所述環(huán)可以為稠合的、橋接的或螺環(huán)的。如在本領(lǐng)域內(nèi)所眾所周知的，“螺環(huán)的”意指其中兩個環(huán)在單一的四面體碳原子(tetrahedralcarbonatom)上稠合的一類結(jié)構(gòu)。

本文中所用的術(shù)語“單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的芳香或部分芳香環(huán)”是指包括具有4n+2個π電子的不飽和環(huán)或其部分還原(氫化)形式的環(huán)系統(tǒng)。所述芳香環(huán)或部分芳香環(huán)可以包括另外的本身不為芳香的或部分芳香的稠合環(huán)、橋接環(huán)或螺環(huán)。例如，萘和四氫萘均為本文所稱的“單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的芳香或部分芳香環(huán)”。此外，例如，苯并-[2.2.2]-雙環(huán)辛烷也是本文所稱的“單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的芳香或部分芳香環(huán)”，包含與橋連的雙環(huán)系統(tǒng)稠合的苯環(huán)。完全飽和的環(huán)中沒有雙鍵，并且根據(jù)本文所稱的雜原子的存在與否而為碳環(huán)或雜環(huán)的。

當(dāng)宣稱兩個“r”基團連接在一起或一起形成環(huán)時，其意指它們可以與其所鍵合的碳原子或非碳原子(例如，氮原子)一起形成環(huán)系統(tǒng)。通常，它們彼此鍵合以形成3元至7元環(huán)，或5元至7元環(huán)。非限制性具體實例為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基。

術(shù)語“烴氧基”是指連接到如上文所定義的烴基(包括環(huán)烴基)上的氧原子。直鏈烴氧基的實例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基等。支鏈烴氧基的實例包括但不限于：異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。環(huán)烴氧基的實例包括但不限于：環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。

術(shù)語“芳氧基”和“芳基烴氧基”分別指鍵合至氧原子的芳基和在烴基部分鍵合至氧原子的芳烴基。其實例包括但不限于苯氧基、萘氧基和芐氧基。

本文中所用的術(shù)語“酰基”是指包含羰基部分的基團，其中該基團經(jīng)由羰基碳原子鍵合。所述羰基碳原子也鍵合至另一碳原子，其可以為烷基、芳基、芳烴基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烴基、雜芳基、雜芳基烷基基團等的一部分。在其中所述羰基碳原子鍵合至氫的特定情況中，該基團為“甲酰基”，其為如在本文中所定義的術(shù)語的?；?。?；梢园ㄦI合至羰基上的0至約12-20個另外的碳原子。本文所稱的酰基可以包含雙鍵或三鍵。丙烯?；鶠轷；膶嵗?。本文所稱的?；部梢园s原子。煙酰基(吡啶基-3-羰基)基團為本文所稱的酰基的實例。其他的實例包括乙?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯?；取．?dāng)包含鍵合至羰基碳原子的碳原子的基團包含鹵素時，該基團被稱為“鹵代酰基”基團。實例為三氟乙?；?。

術(shù)語“胺”包括具有例如式n(基團)3的伯胺、仲胺和叔胺，其中各個基團可以獨立地為h或非氫，例如烷基、芳基等。胺包括但不限于：r-nh2，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；r2nh，其中各個r獨立地選自如，二烷基胺、二芳基胺、芳烴基胺、雜環(huán)基胺等；和r3n，其中各個r獨立地選自如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。術(shù)語“胺”還包括如在本文中使用的銨離子。

“氨基”為-nh2、-nhr、-nr2、-nr3⁺形式的取代基(其中各個r獨立地選擇)和其各自的質(zhì)子化的形式。因此，被氨基取代的任何化合物可以視為胺。

“銨”離子包括未取代的銨離子nh4⁺，但是除非另外指出，其還包括胺的任何質(zhì)子化的或季銨化的形式。因此，三甲基胺鹽酸鹽和四甲基氯化銨均為本文所稱的銨離子和胺。

術(shù)語“酰胺”(或“酰胺基”)分別包括c-和n-酰胺基團，即-c(o)nr2和-nrc(o)r基團。因此，酰胺基包括但不限于：氨基甲?；?-c(o)nh2)和甲酰胺基團(-nhc(o)h)?！磅０?甲酰胺基)”基團為式c(o)nr2的基團，其中，r可以為h、烷基、芳基等。

術(shù)語“羰基”是指-c(o)-基團。

“鹵代”、“鹵素”和“鹵化物”包括氟、氯、溴和碘。

術(shù)語“全鹵代烷基”是指其中所有氫原子被鹵素原子取代的烷基。全鹵代烷基包括但不限于：-cf3和-c(cf3)3。術(shù)語“鹵代烷基”是指其中一些但不一定全部氫原子被鹵素原子取代的烷基。鹵代烷基包括但不限于：-chf2和-ch2f。

術(shù)語“全鹵代烴氧基”是指其中所有氫原子被鹵素原子取代的烴氧基。全鹵代烴氧基包括但不限于：-ocf3和-oc(cf3)3。術(shù)語“鹵代烴氧基”是指其中一些但不一定全部氫原子被鹵素原子取代的烴氧基。鹵代烴氧基包括但不限于：-ochf2和-och2f。

正如本領(lǐng)域所眾所周知的，“鹽”包括有機化合物，例如，以離子形式與抗衡離子組合的羧酸、磺酸或胺。例如，陰離子形式的酸可以與陽離子如，金屬陽離子，例如鈉、鉀等；與銨鹽，如nh4⁺或各種胺的陽離子，包括四烷基銨鹽如四甲基銨；或其他陽離子，如三甲基锍等形成鹽。“藥物可接受的”或“藥理學(xué)上可接受的”鹽是由已經(jīng)批準(zhǔn)用于人類消費的并且通常是無毒的離子形成的鹽，例如，氯鹽或鈉鹽?！皟尚噪x子”為內(nèi)鹽，例如可以在具有至少兩個可離子化的基團(一個形成陰離子，而另一個形成陽離子，其用于彼此平衡)的分子內(nèi)形成的內(nèi)鹽。例如，氨基酸(如甘氨酸)可以以兩性離子形式存在?！皟尚噪x子”屬于本文所稱的鹽。本發(fā)明的化合物可以采取鹽的形式。術(shù)語“鹽”包括作為本發(fā)明的化合物的游離酸或游離堿的加成鹽。鹽可以為“藥物可接受的鹽”。術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指毒性特性在提供藥物應(yīng)用的效用范圍內(nèi)的鹽。但是，藥物不可接受的鹽可以具有例如高結(jié)晶度的性能，其在本發(fā)明的實施中是有效用的，例如，在本發(fā)明的化合物的合成、純化或配制過程中的效用。

適合的藥物可接受的酸加成鹽可以由無機酸或有機酸制備。無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C酸可以選自脂肪族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族(araliphatic)、雜環(huán)、羧酸和磺酸類的有機酸，其實例包括，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亞甲基雙羥萘酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。藥物不可接受的酸加成鹽的實例包括，例如，高氯酸鹽和四氟硼酸鹽。

本發(fā)明化合物的適合的藥物可接受的堿加成鹽包括，例如，金屬鹽，包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽和過渡金屬鹽，例如，鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。藥物可接受的堿加成鹽還包括由堿性胺制備的有機鹽，所述胺例如，n,n’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡萄糖胺)和普魯卡因。藥物不可接受的堿加成鹽的實例包括鋰鹽和氰酸鹽。盡管藥物不可接受的鹽通常不適于用作藥物，但此類鹽可以用作，例如，式i化合物合成中的中間體，例如，在其通過重結(jié)晶的純化過程中。所有這些鹽可以以常規(guī)的方式通過使例如，適當(dāng)?shù)乃峄驂A與式i的化合物反應(yīng)而由式i的相應(yīng)化合物制備。術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指無毒的無機或有機的酸加成鹽和/或堿加成鹽，參見例如lit等人，saltselectionforbasicdrugs(1986),intj.pharm.,33,201-217，將其通過引用并入至本文中。

“水合物”是以與水分子的組合物存在的化合物。該組合物可以包括化學(xué)計量的量的水，如單水合物或二水合物，或者可以包括任意量的水。本文中使用的術(shù)語“水合物”是指固體形式，即，在水溶液中的化合物雖然可以為水合的，但其不是如本文中所用的術(shù)語的水合物。

“溶劑化物”為類似的組合物，只是使用水以外的溶劑代替水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以為化學(xué)計量或非化學(xué)計量的。本文中所用的術(shù)語“溶劑化物”是指固體形式，即，在溶劑的溶液中的化合物雖然可以為溶劑化的，但是它不是如本文中所用的術(shù)語的溶劑化物。

如本領(lǐng)域所眾所周知的，“前藥”為可以施用至患者的物質(zhì)，其中該物質(zhì)通過在患者體內(nèi)的生物化學(xué)物質(zhì)(如，酶)的作用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性藥物成分。前藥的實例包括羧酸基團的酯，其可以通過內(nèi)源酯酶(如在人類和其他哺乳動物的血液中發(fā)現(xiàn)的)被水解。

“同位素”為本領(lǐng)域眾所周知的，是指具有相同數(shù)量質(zhì)子但具有不同數(shù)量中子的原子。例如，碳12(碳的最普遍形式)具有6個質(zhì)子和6個中子，而碳14具有6個質(zhì)子和8個中子。

此外，本發(fā)明的特征或方面是通過馬庫什組的形式描述的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明也因此是通過馬庫什組的任意單個成員或成員的亞組來描述的。例如，如果x被描述成選自溴、氯和碘，則完全描述了x為溴的權(quán)利要求以及x為溴和氯的權(quán)利要求。此外，在本發(fā)明的特征和方面通過馬庫什組的形式描述的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明也因此是通過馬庫什組的任意單個成員的組合或成員的亞組來描述的。因此，例如，如果x被描述成選自溴、氯和碘，并且y被描述成選自甲基、乙基和丙基，則完全描述了x為溴且y為甲基的權(quán)利要求。

本發(fā)明的glp-1化合物、其藥物可接受的鹽或可水解的酯可以與藥物可接受的載體結(jié)合以提供適用于治療哺乳動物物種(且更優(yōu)選人)的在本文中提及的生物病況或病癥的藥物組合物。在這些藥物組合物中使用的具體載體可以根據(jù)所需的施用類型(例如，靜脈內(nèi)、口服、局部、栓劑或腸胃外的施用類型)而變化。

在口服液體劑型(例如，懸浮液、酏劑或溶液)的組合物的制備中，可以采用典型的藥物介質(zhì)，例如水、二醇類、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等。類似地，當(dāng)制備口服固體劑型(例如，粉末、片劑或膠囊)時，可以采用諸如淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等的載體。

本發(fā)明的實施方案的另一方面提供了本發(fā)明化合物的組合物，其中本發(fā)明化合物單獨存在，或與另一glp-1激動劑結(jié)合，或與另一類型的治療劑或第二藥物結(jié)合，或與這二者結(jié)合。glp-1受體激動劑的非限制性實例包括艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、阿必魯肽、利西拉肽及其混合物。

在一個實施方案中，glp-1激動劑為艾塞那肽或byetta艾塞那肽描述于，例如，美國專利第5,424,286號；第6,902,744號；第7,297,761號等，將其各自的內(nèi)容通過引用整體并入本文。

在一個實施方案中，glp-1激動劑為利拉魯肽(也被稱為nn-2211和[arg34,lys26]-(n-ε-(γ-glu(n-α-十六?；?)-glp-1(7-37))，包括序列haegtftsdvssylegqaakefiawkvrgrg，并且可從novonordisk(丹麥)或scios(費利蒙，加利福尼亞州，美國)獲得。參見，例如，elbrond等人,2002,diabetescare.8月；25(8):1398404；agerso等人,2002,diabetologia.2月；45(2):195-202)。

在一個實施方案中，glp-1激動劑為他司魯肽(cas登記號275371-94-3)，并且可從hoffmanla-roche獲得。參見，例如，美國專利第7,368,427號，將其內(nèi)容通過引用整體并入本文。

在一個實施方案中，glp-1激動劑為阿必魯肽(來自glaxosmithkline的)。

在另一實施方案中，glp-1激動劑為利西拉肽(來自sanofi-aventis/zealandpharma的)。

第二藥物的非限制性實例如上文所公開。在多種此類實施方案中，第二藥物為艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、阿必魯肽或利西拉肽或其他胰島素調(diào)節(jié)肽。在多種此類實施方案中，第二藥物為dppiv抑制劑。在多種此類實施方案中，第二藥物對于治療ii型糖尿病為醫(yī)學(xué)上需要的。在多種此類實施方案中，第二藥物為雙胍、磺酰脲類、美格列奈、噻唑烷二酮、α-葡糖苷酶抑制劑、膽汁酸螯合劑和/或多巴胺-2激動劑。

在另一實施方案中，第二藥物為二甲雙胍。

在另一實施方案中，第二藥物為西他列汀。

如在本文中所述，本發(fā)明的化合物包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、鹽(包括藥物可接受的鹽)及混合物。包含本發(fā)明的化合物的組合物可以通過常規(guī)技術(shù)制備，所述常規(guī)技術(shù)例如，如在remington：thescienceandpracticeofpharmacy,第19版,1995中所描述，將其通過引用并入本文。該組合物可以以例如，膠囊、片劑、氣溶膠、溶液、懸浮液或局部應(yīng)用的常規(guī)形式呈現(xiàn)。

典型的組合物包括本發(fā)明的化合物和藥物可接受的賦形劑，該賦形劑可以為載體或稀釋劑。例如，活性化合物通常與載體混合，或者被載體稀釋，或者被封裝在載體中，所述載體可以為安瓿、膠囊、扁囊、紙或其他包裝物的形式。當(dāng)活性化合物與載體混合時，或者當(dāng)載體充當(dāng)稀釋劑時，其可以為作為活性化合物的媒介物、賦形劑或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料?；钚曰衔锟梢员晃降搅畹墓腆w載體上，例如，包含在扁囊中。適合的載體的一些實例為水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素的低級烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯、脂肪酸季戊四醇酯、聚氧化乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域中已知的任何緩釋材料，例如，單獨的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

制劑可以與不會不利地與活性化合物反應(yīng)的助劑混合。此類添加劑可以包括潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。如果需要，所述組合物還可以進行滅菌。

施用途徑可以為將本發(fā)明的活性化合物有效地運輸?shù)竭m當(dāng)?shù)幕蛩璧淖饔梦稽c的任何途徑，例如，口服、經(jīng)鼻、肺部、口含、皮下(subdermal)、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腸胃外，例如直腸、長效藥(depot)、皮下(subcutaneous)、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏，優(yōu)選口服途徑。

對于腸胃外施用，盡管載體也可以包含助溶的或充當(dāng)防腐劑的其他成分，但其通常包括無菌水。此外，還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。

對于局部施用，可以使用溫和的、保濕的基質(zhì)(如軟膏或乳膏)配制本發(fā)明的化合物。

如果固體載體被用于口服施用，則制劑可以被制成片狀，以粉末形式或小藥丸形式置入硬明膠膠囊中，或者其可以為片劑或錠劑的形式。如果使用液體載體，則制劑可以為糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(如，水性或非水性液體懸浮液或溶液)的形式。

可注射劑型一般包括水性懸浮液或油懸浮液，其可以使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制備?？勺⑸湫问娇梢詾槭褂萌軇┗蛳♂寗┲苽涞娜芤合嗷驊腋∫旱男问??？山邮艿娜軇┗蛎浇槲锇o菌水、林格氏溶液或等滲鹽水溶液?；蛘?，可以使用無菌油作為溶劑或懸浮劑。優(yōu)選地，油或脂肪酸為非揮發(fā)性的，其包括天然油或合成油、脂肪酸、單-甘油酯、雙-甘油酯或三-甘油酯。

對于注射，制劑還可以為適合用如上所述的適當(dāng)溶液重構(gòu)的粉末。它們的實例包括但不限于：冷凍干燥的粉末、旋轉(zhuǎn)干燥的粉末或噴霧干燥的粉末、無定形粉末、顆粒、沉淀物或微粒物。對于注射，制劑可以任選地包含穩(wěn)定劑、ph調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、生物利用度調(diào)節(jié)劑及其組合。這些化合物可以被配制用于通過注射(如通過快速推注或連續(xù)輸注)的腸胃外施用。用于注射的單位劑型可以在安瓿瓶中或在多劑量容器中。

通過利用本領(lǐng)域眾所周知的程序可以將本發(fā)明的制劑設(shè)計成在施用于患者后提供活性成分的快速釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放。因此，該制劑還可以被配制成用于控釋或用于緩釋。

本發(fā)明涵蓋的組合物可以包括，例如，膠束或脂質(zhì)體，或者一些其他包封形式，或者可以以延長釋放的形式施用以提供長期儲存和/或遞送效果。因此，該制劑可以被壓制成藥丸或圓柱，并作為長效注射劑肌內(nèi)或皮下植入。此類植入物可以采用已知的惰性材料，如硅酮和生物可降解的聚合物，例如，聚丙交酯-聚乙交酯。其他生物可降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。

對于經(jīng)鼻施用，制劑可以包含本發(fā)明的化合物，其溶解或懸浮在用于氣溶膠應(yīng)用的液體載體(優(yōu)選水性載體)中。載體可以包含添加劑，如增溶劑例如丙二醇、表面活性劑、吸收促進劑如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精或防腐劑如對羥基苯甲酸酯類。

對于腸胃外應(yīng)用，特別適合的是可注射溶液或懸浮液，優(yōu)選具有溶解在多羥基化蓖麻油中的活性化合物的水性溶液。

劑型可以為每日施用或一日多次(如每天兩次或三次)施用?；蛘撸绻幏结t(yī)師可以給出建議，劑型可以以少于每天一次的更低頻率施用，例如，每兩天一次，或每周一次。給藥方案包括，例如劑量漸增直至待治療的適應(yīng)癥所必需的或有用的程度，從而使患者的身體適應(yīng)治療，和/或使與治療相關(guān)的不希望的副作用最小化或?qū)⑵浔苊狻Ｆ渌麆┬桶ㄑ俞屝问交蚩蒯屝问?。適合的給藥方案和/或劑型包括例如在最新版本的physicians’deskreference中示出的那些給藥方案和/或劑型，將該文獻通過引用并入本文。

本發(fā)明的實施方案還涵蓋本發(fā)明化合物的前藥，其在施用后通過代謝或其他生理過程經(jīng)歷化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后變?yōu)樗幚砘钚晕镔|(zhì)。通過代謝或其他生理過程的轉(zhuǎn)化包括但不限于：前藥至藥理活性物質(zhì)的酶促(例如，特定的酶催化)和非酶促的(例如，一般或特定的酸或堿誘導(dǎo)的)化學(xué)轉(zhuǎn)化。通常，此類前藥為本發(fā)明的化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。選擇和制備適合的前藥衍生物的常規(guī)程序描述在例如，designofprodrugs，編著h.bundgaard,elsevier,1985中。

在另一實施方案中，提供了制備本文所述的化合物的組合物的方法，其包括將本發(fā)明的化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑一起配制。在一些實施方案中，藥物可接受的載體或稀釋劑適合于口服施用。在一些此類實施方案中，所述方法還可以包括將所述組合物配制成片劑或膠囊的步驟。在其他實施方案中，所述藥物可接受的載體或稀釋劑適合于腸胃外施用。在一些此類實施方案中，所述方法還包括將所述組合物凍干以形成凍干制劑的步驟。

本發(fā)明的化合物可以在治療上結(jié)合i)一種或多種其他glp-1調(diào)節(jié)劑和/或ii)一種或多種其他類型的治療劑或第二藥物使用，所述其他glp-1調(diào)節(jié)劑和其他類型的治療劑或第二藥物可以以相同的劑型口服施用、以不同的口服劑型施用(例如，連續(xù)地或不連續(xù)地)、或通過一同注射或分別注射施用(例如，連續(xù)地或不連續(xù)地)。組合治療劑的實例包括二甲雙胍、西他列汀(mk-0431，januvia)—一種二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑類的口服抗高血糖藥(抗糖尿病藥)以及艾塞那肽(byetta)—一種腸促胰島素擬似物。在其他實施方案中，第二藥物為諸如二甲雙胍的雙胍；諸如格列本脲、格列吡嗪、格列齊特和格列美脲的磺酰脲類；諸如瑞格列奈和那格列奈的美格列奈；諸如吡格列酮和羅格列酮的噻唑烷二酮；諸如阿卡波糖和米格列醇的α-葡糖苷酶抑制劑；諸如考來維侖的膽汁酸螯合劑；和/或諸如溴隱亭的多巴胺-2激動劑。

本發(fā)明的組合包括來自i)和ii)的化合物在單一制劑中的混合物，以及作為單獨制劑的來自i)和ii)的化合物。本發(fā)明的一些組合可以包裝為試劑盒中單獨的制劑。在一些實施方案中，將來自ii)的兩種或多種化合物一起配制，而將本發(fā)明的化合物單獨地配制。

待采用的其他藥劑的劑量和制劑(在適合的情況下)如最新版本的physicians’deskreference所示，將其通過引用并入本文。

在某些實施方案中，本發(fā)明涵蓋與以激動劑或以激活劑或增效劑的形式高親和力和高特異性地結(jié)合glp-1受體的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物用作glp-1受體的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。

在某些實施方案中，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的化合物激活、增強或激動(即，具有激動效果，以用作激動劑)glp-1受體的方法。所述方法涉及使受體與合適濃度的本發(fā)明化合物接觸，以引起受體的激活。所述接觸可以發(fā)生在體外，例如，在對經(jīng)歷提交監(jiān)管批準(zhǔn)申請相關(guān)實驗的本發(fā)明化合物進行測定以確定其glp-1受體激活活性時。

在某些實施方案中，激活glp-1受體的方法也可以在體內(nèi)進行，即，在哺乳動物如人類患者或測試動物的活體內(nèi)進行。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)由如上所述的途徑之一(例如經(jīng)口服)提供給活生物體，或者可以局部地在身體組織中提供。在本發(fā)明化合物存在下，發(fā)生受體的激活，并且可以研究其效果。

本發(fā)明的實施方案提供治療醫(yī)學(xué)上需要glp-1受體激活的患者的惡性病況的方法，其中，以對患者產(chǎn)生有益效果的劑量、頻率和持續(xù)時間來向該患者施用本發(fā)明化合物?？梢酝ㄟ^任何適合的方式來施用本發(fā)明化合物，以上描述了適合的方式的實例。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及適合用作b類gpcr的調(diào)節(jié)劑或增效劑的化合物。這些化合物可以本身具有活性，或在受體配體存在下具有活性。受體包括腸促胰島素，其包括glp-1(7-36)和glp-1(9-36)。

由本發(fā)明提供的治療方法包括向患有醫(yī)學(xué)上需要胰高血糖素樣肽1受體的激活、增強或激動的惡性病況的對象或患者單獨施用本發(fā)明的化合物，或結(jié)合另一藥理學(xué)活性劑或第二藥物施用本發(fā)明的化合物，所述惡性病況例如i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖、食欲過盛、飽腹感不足或代謝紊亂。

在另一實施方案中，本發(fā)明提供的治療方法包括施用本發(fā)明的化合物用于治療非酒精性脂肪肝疾病(nafld)和/或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。認為nafld是由肝臟脂質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)被破壞引起的，并且至少一部分患者可以發(fā)展成nash。nafld與2型糖尿病中的胰島素抗性相關(guān)，glp1增加胰島素敏感性并且?guī)椭咸烟谴x。在該背景下，本發(fā)明的化合物通過用來增加脂肪酸的氧化、減少脂肪生成和/或改善肝臟的葡萄糖代謝，因而是有益的(對于ii期試驗中使用利拉魯肽的結(jié)果，參見，例如lee等人,diabetesmetab.j.36:262-267,2012；trevaskis等人,am.j.physiol.gastrointest.liverphysiol.302:g762-g772,2012；kim等人,koreanj.physiol.pharmacol.18:333-339,2014；以及參見：armstrong等人,journalofhepatology62:s187-s212,2015)。

制備化合物的一般合成方法

本發(fā)明的分子實施方案可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)合成。本發(fā)明的化合物可以使用方案1-9所述的一般合成程序合成。

方案1：

試劑：pg為保護基團，以及xa和xb為cr4或n；(i)z＝co時，則與酰基氯偶聯(lián)成酰胺：diea、dcm，或者與酸偶聯(lián)成酰胺：edc、hobt、dmf或hatu、dmf；z＝so2時，則與磺酰氯偶聯(lián)：diea或net3、dcm或dmf(ii)diea、1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺、dcm；(iii)koac、雙-頻那醇硼烷、pdcl2(dppf)或pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(iv)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(v)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(vi)脫保護，例如甲酯脫保護：naoh、meoh、水。

可以使用方案1以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案2：

試劑：pg為保護基團，以及xa和xb為cr4或n；(i)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(ii)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(iii)脫保護，例如甲酯脫保護：naoh、meoh、水。

可以使用方案2以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案3：

試劑：pg1和pg2為保護基團；(i)diea、1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺、dcm；(ii)koac、雙-頻那醇硼烷、pdcl2(dppf)；(iii)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(iv)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(v)pg2(例如cbz)的脫保護：pd/c、h2、ea；(vi)如果z＝co，則與?；扰悸?lián)成酰胺：diea、dcm，或者與酸偶聯(lián)成酰胺：edc、hobt、dmf或hatu、dmf；如果z＝so2，則與磺酰氯偶聯(lián)：diea或net3、dcm或dmf；(vii)pg1的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa。

可以使用3方案以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案4：

試劑：pg1和pg2為保護基團，以及xa和xb為cr4或n；(i)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(ii)pg2(例如cbz)的脫保護：pd/c、h2、ea；(iii)如果z＝co，則與酰基氯偶聯(lián)成酰胺：diea、dcm，或與酸偶聯(lián)成酰胺：edc、hobt、dmf或hatu、dmf；如果z＝so2，則與磺酰氯偶聯(lián)：diea或net3、dcm或dmf；(iv)pg1的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa。

可以使用方案4以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案5：

試劑：pg為保護基團；(i)(a)當(dāng)r2為nr1-(crarb)m-cooh時：nhr1-(crarb)m-coopg、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(b)當(dāng)r2為nh-so2-r8時：r8so2nh2、dcc、dmap、dcm；(c)當(dāng)r2為nr41r42時：hnr41r42、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(d)當(dāng)r2為n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基時：hn(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(e)當(dāng)r2為-n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)(r7)時：nh2-(crarb)m-coopg、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm，tfa；然后hn(r1)(r7)、hatu、dmap、dcm；(f)當(dāng)r2為n(r1)-(crarb)m-雜環(huán)基時：hn(r1)-(crarb)m-雜環(huán)基、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa。

可以使用方案5以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案6：

試劑：pg1和pg2為保護基團，以及xa和xb為cr4或n；(i)pg1的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(ii)hatu、diea、dmf。

可以使用方案6以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案7：

試劑：pg1和pg2為保護基團，以及xa和xb為cr4或n；(i)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水；(ii)pg2的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa。

可以使用方案7以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案8：

試劑：pg1和pg2為保護基團，以及xa和xb為cr4或n；(i)甲苯磺酰基肼、liotbu、xphos、pd2(dba)3、二氧六環(huán)(diaoxane)，100℃。(ii)pg2的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa。

可以使用方案8以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案9：

試劑：pg1、pg2和pg3為保護基團；(i)pg1的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(ii)(a)當(dāng)r2為nr1-(crarb)m-cooh時：nhr1-(crarb)m-coopg3、hatu、dmf；(b)當(dāng)r2為nh-so2-r8時：r8so2nh2、dcc、dmap、dcm；(c)當(dāng)r2為nr41r42時：hnr41r42、hatu、dmf；(d)當(dāng)r2為n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基時：hn(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基、hatu、dmf；(e)當(dāng)r2為-n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)(r7)時：nh2-(crarb)m-coopg3、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa，然后hn(r1)(r7)、hatu、dmap、dcm；(f)當(dāng)r2為n(r1)-雜環(huán)基時：hn(r1)-雜環(huán)基、hatu；(iii)pg2(例如cbz)的脫保護：pd/c、h2、ea；(iv)如果z＝co，則與?；扰悸?lián)成酰胺：diea、dcm，或與酸偶聯(lián)成酰胺：edc、hobt、dmf或hatu、dmf；如果z＝so2，則與磺酰氯偶聯(lián)：diea或net3、dcm或dmf；(v)pg3的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa。

可以使用方案9以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案10：

試劑：pg1和pg2為保護基團，以及xa和xb為cr4或n；(i)pd(dppf)cl2、koac、na2co3、thf、acn、水；(ii)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水。

可以使用方案10以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

方案11：

試劑：pg1、pg2和pg3為保護基團；(i)pg2的脫保護，例如boc脫保護：6nhcl于異丙醇中、dcm；(ii)如果z＝co，則與酰基氯偶聯(lián)成酰胺：diea、dcm，或與酸偶聯(lián)成酰胺：edc、hobt、dmf或hatu、dmf；如果z＝so2，則與磺酰氯偶聯(lián)：diea或net3、dcm或dmf；(iii)pg1的脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(iv)(a)當(dāng)r2為nh-(crarb)m-cooh時：nh2-(crarb)m-coopg3、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(b)當(dāng)r2為nh-so2-r8時：r8so2nh2、dcc、dmap、dcm；(c)當(dāng)r2為nr41r42時：hnr41r42、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(d)當(dāng)r2為n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基時：hn(r1)-(crarb)m-co-n(r1)-雜環(huán)基、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(e)當(dāng)r2為-n(r1)-(crarb)m-co-n(r1)(r7)時：nh2-(crarb)m-coopg3、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa，然后hn(r1)(r7)、hatu、dmap、dcm；(f)當(dāng)r2為n(r1)-雜環(huán)基時：hn(r1)-雜環(huán)基、hatu、dmf，然后脫保護，例如叔丁酯脫保護：dcm、tfa；(v)pd(dppf)cl2、na2co3、thf、acn、水。

可以使用方案11以類似的方式制備其他對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體。

實施例

在以下實施例中進一步說明本發(fā)明。以下實施例為非限制性的，僅代表本發(fā)明的各個方面。

本文公開的結(jié)構(gòu)內(nèi)的實線楔形和虛線楔形示出相對立體化學(xué)，其中僅當(dāng)明確示出或描繪時，描述絕對立體化學(xué)。

一般方法

nmr譜

¹hnmr(400mhz)和¹³cnmr(100mhz)是在氘代氯仿(cdcl3)或二甲基亞砜(d6–dmso)的溶液中獲得的。使用mestrenova6.0.3-5604來處理nmr譜。

lcms數(shù)據(jù)

使用6種系統(tǒng)中的一種來獲得質(zhì)譜(lcms)。系統(tǒng)1a：配備有thompsonods-a,100a,5μ(50x4.6mm)柱的agilent1100/6110hplc系統(tǒng)，使用含0.1％甲酸的水作為流動相a，含0.1％甲酸的乙腈作為流動相b，含5mm乙酸銨的水作為流動相c，以及含5mm乙酸銨的乙腈作為流動相d，流動相流速為1ml/min。方法1：20-100％的流動相b(80-0％的a)，歷經(jīng)2.5min；然后保持在100％的b，持續(xù)2.5min。方法2：5％的流動相b(95％的a)，歷經(jīng)1min；5-95％的b，歷經(jīng)9min；然后保持在95％的b，持續(xù)5min。方法3：20-100％的流動相b(80-0％的a)，歷經(jīng)2.5min；然后保持在100％的b，持續(xù)4.5min。方法12：5％的d(95％的c)，歷經(jīng)1min；然后5-95％的d，歷經(jīng)9min；并保持在95％的d，持續(xù)5min。系統(tǒng)1b：配備有agilentporoshell120ec-c8,2.7μ(50x3mm)柱的agilent1100/6110hplc系統(tǒng)，使用含5mm乙酸銨的水作為流動相c，以及含5mm乙酸銨的乙腈作為流動相d，流動相的流速為1ml/min。方法13：5％的d(95％的c)至95％的d，歷經(jīng)12min；然后保持在95％的d，持續(xù)2.8min；然后至5％的d，歷經(jīng)0.2min。系統(tǒng)1c：配備有agilentporoshell120ec-c18,2.7μ(50x3mm)柱的agilent1100/6110hplc系統(tǒng)，使用含5mm乙酸銨的水作為流動相c，以及含5mm乙酸銨的乙腈作為流動相d，流動相的流速為1ml/min。方法14：5％的d(95％的c)至95％的d，歷經(jīng)12min；然后保持在95％的d，持續(xù)2.8min；然后至5％的d，歷經(jīng)0.2min。方法15：20％的d(80％的c)至95％的d，歷經(jīng)3min；然后保持在95％的d，歷經(jīng)1.8min；然后降至20％的d，歷經(jīng)0.2min。方法16：20％的d(80％的c)至95％的d，歷經(jīng)3.0min；并保持在95％的d，持續(xù)3.8min；然后20％的d，歷經(jīng)0.2min。系統(tǒng)1d：配備有agilentporoshell120ec-c8,2.7μ(50x3mm)柱的agilent1100/6110hplc系統(tǒng)，使用含5mm乙酸銨的水作為流動相c，以及含5mm乙酸銨的乙腈作為流動相d，流動相流速為1ml/min。方法18：20％的d(80％的c)至95％的d，歷經(jīng)3min；并保持在95％的d，持續(xù)1.8min；然后降至20％的d，歷經(jīng)0.2min。方法19：20％的d(80％的c)至95％的d，歷經(jīng)3.0min；并保持在95％的d，持續(xù)3.8min；然后20％的d，歷經(jīng)0.2min。方法20：5％的d(95％的c)至95％的d，歷經(jīng)12min；然后保持在95％的d，持續(xù)2.8min；然后至5％的d，歷經(jīng)0.2min。系統(tǒng)1e：配備有watersx-bridgec-8,3.5μ(50x4.6mm)柱的agilent1100/6110hplc系統(tǒng)，使用含5mm乙酸銨的水作為流動相c，以及含5mm乙酸銨的乙腈作為流動相d，流動相流速為1ml/min。方法25：20％的d(80％的c)至95％的d，歷經(jīng)3min；然后保持在95％的d，持續(xù)3.8min；然后至5％的d，歷經(jīng)0.2min。方法26：20％的d(80％的c)至95％的d，歷經(jīng)3min；并保持在95％的d，持續(xù)1.8min；然后至20％的d，歷經(jīng)0.2min。方法28：20％的d(80％的c)至95％的d，歷經(jīng)12.0min；并保持在95％的d，持續(xù)2.8min；然后20％的d，歷經(jīng)0.2min。系統(tǒng)2：配備有agilentzorbaxextendrrht1.8μm(4.6x30mm)柱的agilent1200lcms，使用含0.1％甲酸的水作為流動相a，以及含0.1％甲酸的乙腈作為流動相b。方法4：5-95％的流動相b，歷經(jīng)3.0min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，歷經(jīng)0.5min，流速為4.5ml/min。方法5：5-95％的流動相b，歷經(jīng)14min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，歷經(jīng)0.5min，流速為4.5ml/min。系統(tǒng)3：配備有agilentzorbaxextendrrht1.8μm,(4.6x30mm)柱的watersfractionlynxlcms系統(tǒng)，使用含0.1％甲酸的水作為流動相a，以及含0.1％甲酸的乙腈作為流動相b。方法6：5-95％的流動相b，歷經(jīng)3.0min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，持續(xù)0.5min，流速為4.5ml/min。方法7：5-95％的流動相b，歷經(jīng)14min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，持續(xù)0.5min，流速為4.5ml/min。系統(tǒng)4：配備有agilentzorbaxextendrrht1.8μm(4.6x30mm)柱的agilent1260lcms，使用含0.1％甲酸的水作為流動相a，以及含0.1％甲酸的乙腈作為流動相b。方法8：5-95％的流動相b，歷經(jīng)3.0min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，持續(xù)0.5min，流速為4.5ml/min。方法9：5-95％的流動相b，歷經(jīng)14min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，持續(xù)0.5min，流速為4.5ml/min。系統(tǒng)5：配備有watersxselectcshc183.5μm(4.6x50mm)柱的agilent1260lcms，使用含0.1％甲酸的水作為流動相a，以及含0.1％甲酸的乙腈作為流動相b。方法10：梯度為5-95％的流動相b，歷經(jīng)13.0min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，持續(xù)1.0min，流速為4.5ml/min。方法11：梯度為5-95％的流動相b，歷經(jīng)3.0min，流速為2.5ml/min；然后保持在95％，持續(xù)0.6min，流速為4.5ml/min。系統(tǒng)6：配備有acquityuplcbehc18,1.7μm(2.1x50mm)柱或phenomenexkinetexc18,1.7μm(2.1x50mm)柱的watersacquityuplc系統(tǒng)，使用含10mm甲酸銨的水作為流動相a，乙腈作為流動相b，流速為0.5ml/min。方法17：10％的流動相b(90％的a)，持續(xù)0.5min；10-95％的b，歷經(jīng)3min，然后保持在95％的b，持續(xù)1.1min；95-10％的b，歷經(jīng)0.1min，然后保持0.3min，且總運行時間為5min。方法23：20％的流動相b(80％的a)，持續(xù)0.5min；20-95％的b，歷經(jīng)3min；然后保持在95％的b，持續(xù)1.1min；95-20％的b，歷經(jīng)0.1min；然后保持0.3min且總運行時間為5min。方法24：30％的流動相b(70％的a)，持續(xù)0.5min；30-95％的b，歷經(jīng)2.2min；然后保持在95％的b，持續(xù)1.9min；95-30％的b，歷經(jīng)0.1min，然后保持0.3min且總運行時間為5min。方法27：40％的流動相b(60％的a)，持續(xù)0.5min；40-95％的b，歷經(jīng)1.9min；然后保持在95％的b，持續(xù)2.2min；95-40％的b，歷經(jīng)0.1min，然后保持0.3min且總運行時間為5min。方法21：20％的流動相b(80％的a)，持續(xù)0.5min；20-95％的b，歷經(jīng)2.7min；然后保持在95％的b，持續(xù)1.4min；95-20％的b，歷經(jīng)0.1min；然后保持0.3min且總運行時間為5min。方法22：40％的流動相b(60％的a)，持續(xù)0.5min；40-95％的b，歷經(jīng)1.6min；然后保持在95％的b，持續(xù)2.5min；95-40％的b，歷經(jīng)0.1min；然后保持0.3min且總運行時間為5min。

氫化

使用配備有指定catcart的thalesnanotechnologyh-cube反應(yīng)器或使用標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)來進行氫化反應(yīng)。

反應(yīng)條件及縮略詞

程序中使用的吡啶、二氯甲烷(dcm)、四氫呋喃(thf)和甲苯來自aldrichsure-seal瓶或acrosacroseal干燥溶劑，并在氮氣(n2)下保存。所有反應(yīng)用磁力攪拌，且溫度為外界反應(yīng)溫度。使用了以下縮略詞：乙酸乙酯(ea)、1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、三乙胺(tea)、n-羥基苯并三唑(hobt)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edc)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、二碳酸二叔丁酯(boc2o)、n,n-二異丙基乙胺(diea)、乙酸(acoh)、鹽酸(hcl)、o-(7-氮雜苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hatu)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、叔丁醇(t-buoh)、氫化鈉(nah)、三乙酰氧基硼氫化鈉(na(oac)3bh)、乙醇(etoh)、甲醇(meoh)、乙腈(acn)。

純化

使用配備有redisep(teledyneisco)、telos(kinesis)或graceresolv(gracedavisondiscoverysciences)硅膠(sio2)柱的combiflashrf快速純化系統(tǒng)(teledyneisco)進行層析。使用兩種系統(tǒng)中的一種來進行制備型hplc純化。系統(tǒng)1：配備有waterssunfireprepc18obd,5μm(19x150mm)柱的varianprostar/prepstar系統(tǒng)，使用含0.05％三氟乙酸的水作為流動相a，以及含0.05％三氟乙酸的乙腈作為流動相b。梯度為40-95％的流動相b，歷經(jīng)10min；在95％保持5-10min；然后返回至40％，歷經(jīng)2min，流速為18ml/min。使用varianprostar級分收集器，通過在254nmuv檢測來收集級分，并使用savantspeedvacplus真空泵或genevacez-2進行蒸發(fā)濃縮。系統(tǒng)2：配備有agilentprep-c18,5μm(21.2x50mm)柱的watersfractionlynx系統(tǒng)，使用含0.1％甲酸的水作為流動相a，以及含0.1％甲酸的乙腈作為流動相b。梯度為45-95％的流動相b，歷經(jīng)7.5min；在95％保持1min；然后返回至45％，歷經(jīng)1.5min，流速為28ml/min。通過在254nmuv檢測或按重量來收集級分，并使用genevacez-2蒸發(fā)濃縮。

手性方法

手性方法1：該方法用于檢測示例性化合物內(nèi)的酪氨酸手性中心(而非其他立體中心)的對映異構(gòu)體過量。通過對在5μm粒徑的diacelchiralpakia,4.6x250mm柱上分離的峰進行積分來測定對映異構(gòu)體過量。使用的溶劑為“溶劑a”：4:1的(含0.2％tfa的己烷):dcm和“溶劑b”：etoh。將流速保持在1.0ml/min，梯度如下：使溶劑b從2％升高至10％，歷經(jīng)30min；保持溶劑b在10％，持續(xù)15min。

手性方法2：通過對在5μm粒徑的daicelchiralpakic,4.6x250mm柱上分離的峰進行積分來測定對映異構(gòu)體過量，該柱運行有76％(含0.2％tfa的異己烷)、19％dcm和5％etoh的等度混合物，流速為1.5ml/min。

手性制備型hplc：使用配備有daicelchiralpakic柱(20x250mm柱，5μm粒徑)的gilson制備型hplc系統(tǒng)來進行手性制備型hplc，該柱運行有流速為15ml/min的流動相a(60％(含0.2％tfa的異己烷)和40％dcm)等度混合物，并用流動相b(etoh)以1.5ml/min在柱稀釋。通過在254nmuv檢測來收集級分，并使用genevacez-2蒸發(fā)濃縮。

一般程序

一般程序4：酯水解為酸。

向酯(1當(dāng)量)在thf或二氧六環(huán)和水中的攪拌溶液添加naoh或lioh(1-3當(dāng)量)。在高達60℃下攪拌反應(yīng)混合物長達18h。用acoh或hcl中和反應(yīng)混合物，并用水稀釋或濃縮。如果用水稀釋反應(yīng)混合物，則添加hcl以將反應(yīng)混合物酸化至ph值約為2。通過過濾分離所得的沉淀物以產(chǎn)生產(chǎn)物，其可以通過層析、制備型hplc純化，或不經(jīng)純化使用。如果濃縮反應(yīng)混合物，則用dcm或ea稀釋粗材料，并用鹵水洗滌。濃縮有機層，并通過層析或制備型hplc純化以得到終產(chǎn)物?；蛘?，粗材料可以不經(jīng)純化而繼續(xù)使用。

一般程序7：經(jīng)由肽偶聯(lián)制備酰胺。

用適當(dāng)?shù)聂人?1.0-1.5當(dāng)量)處理胺(1.0當(dāng)量)和堿(diea、tea或nmm)(0-3.0當(dāng)量)在dcm或dmf(0.08-0.10m)中的溶液。向該混合物中添加偶聯(lián)劑。偶聯(lián)劑可以為任選地含dmap(0.01-1當(dāng)量)的hatu(1.05-2.5當(dāng)量)、含hobt(1.5當(dāng)量)或dmap(0.01-1當(dāng)量)的edc(1.5當(dāng)量)、含hobt(1.1當(dāng)量)的dcc(1.1當(dāng)量)或含dmap(2.0當(dāng)量)的dcc(1.5當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完成。用ea稀釋反應(yīng)并用飽和nahco3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)mgso4干燥并濃縮。通過層析純化產(chǎn)物，或者產(chǎn)物可以未經(jīng)進一步純化進行下一步驟。

一般程序8：酯脫保護為酸，boc-胺的脫保護，和/或被保護的醇的原脫硅基(protodesilylation)

用含tfa(0.16-0.33m)或1-4nhcl的乙醚或二氧六環(huán)(10.0-20.0當(dāng)量)處理叔丁酯或boc-胺(1.00當(dāng)量)在dcm(0.06m)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫或30℃攪拌直至反應(yīng)完成。去除溶劑并通過層析法或制備型hplc純化產(chǎn)物。該程序也適用于叔丁基、二甲基甲硅烷基保護的醇的原脫硅基。用1-6nhcl水溶液(10-00當(dāng)量)處理甲酯(1.00當(dāng)量)在二氧六環(huán)(0.04-0.08m)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫或30℃攪拌直至反應(yīng)完成。去除溶劑并通過層析法或制備型hplc純化產(chǎn)物。

一般程序9：三氟甲磺酸酯的形成

用1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(1.1當(dāng)量)處理苯酚(1.0當(dāng)量)在dcm(0.25m)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌直至反應(yīng)完成。用水和飽和nahco3水溶液攪拌反應(yīng)物。將有機層干燥并濃縮。將材料通過層析法純化，或者未經(jīng)純化而使用。

一般程序10：鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)

將硼酸或硼酸酯(1.0-1.3當(dāng)量)、鹵化物(1.0-1.3當(dāng)量)、碳酸氫鈉或碳酸鈉的十水合物(2.0-2.5當(dāng)量)和二氯[1,1’-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]鈀(ii)或pd(dppf)cl2的溶液合并在thf、乙腈或二氧六環(huán)(0.1-0.2m)和水(0.25-0.50m)中。將反應(yīng)在80至100℃下加熱直至反應(yīng)完成。用ea稀釋反應(yīng)，并用飽和nahco3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)mgso4干燥，并濃縮。產(chǎn)物可以通過層析法、制備型hplc純化，或者未經(jīng)進一步純化進行下一步。

一般程序13：磺酸酯或磺酰胺的形成

向醇或胺在dcm(0.02m)中的溶液添加磺酰氯(2當(dāng)量)和三乙胺(3當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫攪拌直至反應(yīng)完成。用dcm稀釋反應(yīng)，并用飽和nahco3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)mgso4干燥，并濃縮。產(chǎn)物可以通過層析法、制備型hplc純化，或者未經(jīng)進一步純化進行下一步。

在0℃，向酸在dcm(0.02m)中的溶液添加磺酰胺(2當(dāng)量)、edc(2當(dāng)量)和dmap(2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物進行攪拌，允許在室溫攪拌直至反應(yīng)完成。將反應(yīng)物用dcm稀釋，并用飽和nahco3水溶液、水、以及之后的鹵水洗滌。將有機層經(jīng)mgso4干燥并濃縮。產(chǎn)物可以通過層析法或制備型hplc純化。

一般程序18：cbz脫保護生成胺或芐酯脫保護生成酸

常規(guī)氫化：向cbz保護的胺或芐基保護的酯(1.0當(dāng)量)在ea、thf、etoh或meoh(0.01-0.05m)中的攪拌溶液添加pd/c，并將反應(yīng)在氫氣下攪拌直至反應(yīng)完成。過濾催化劑并去除溶劑。將產(chǎn)物通過層析法純化，或者可以未經(jīng)進一步純化進行下一步。

使用h-cube氫化：使cbz保護的胺或芐基保護的酯(1.0當(dāng)量)在二氧六環(huán)或thf(0.01-0.03m)中的溶液以1ml/min通過thalesnanotechnologyh-cube反應(yīng)器中10％的pd/ccatcart。蒸出溶劑且產(chǎn)物未經(jīng)進一步純化進行下一步。

一般程序37：酮偶聯(lián)

向芳基溴(1當(dāng)量)在二氧六環(huán)(0.06m)中的攪拌溶液添加酮(1-2當(dāng)量)、甲苯磺?；?1-2當(dāng)量)、叔丁醇鋰(3-5.5當(dāng)量)、pd2dba3(2mol％)和xphos(8mol％)。將混合物加熱至100℃保持16h，然后用乙酸水溶液淬滅并用dcm萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。通過柱層析法或制備型hplc分離產(chǎn)物。

代表性化合物的合成

(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-苯基)丙酸酯(int-5)

使用一般程序9制備：用mgso4(4.01g,33.7mmol)處理(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-羥基苯基)丙酸酯水合物(25g,64.2mmol)在dcm(100ml)中的攪拌溶液。在15min之后，將混合物過濾并用dcm(2x20ml)洗滌。將有機物用n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(17.41g,134.7mmol)處理并攪拌。用1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(26.44g,74.01mmol)處理該溶液，并使混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用水(50ml)和飽和nahco3水溶液(20ml)處理，并劇烈攪拌10min。分離各層，并將有機層用飽和nahco3水溶液(2x50ml)、水(50ml)和飽和nahco3水溶液(50ml)進一步洗滌并濃縮。將化合物通過層析(ea/己烷)純化，提供26.85g(79％)(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸酯int-5。c22h24f3no7s的lcms-esi(m/z)計算值：503.1；實測值526.1[m+na]⁺，tr＝4.12min(方法3)。

(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯(int-6)

將(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸酯int-5(26.85g,53.4mmol)、乙酸鉀(15.71g,160.1mmol)、雙-頻那醇硼烷(27.1g,106.7mmol)和dmso(100ml)的溶液用穩(wěn)定的氮氣流脫氣5分鐘。向該溶液添加pdcl2(dppf)(1.95g,2.67mmol)，將溶液進一步脫氣并保持在氮氣氛下。將混合物在100℃加熱18h，然后冷卻至室溫，用ea(50ml)稀釋，用飽和nahco3水溶液(20ml)、水(3x30ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾，并在減壓下去除溶劑。將化合物通過柱層析純化，產(chǎn)生11.10g(41％)呈油狀物的(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯int-6。c27h36bno6的lcms-esi(m/z)計算值：481.3；實測值504.3[m+na]⁺，tr＝4.21min(方法3)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.72(d,j＝8.3hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),7.42–7.11(m,6h),4.98(s,2h),4.22–4.08(m,1h),3.03(dd,j＝13.7,5.2hz,1h),2.85(dd,j＝13.6,10.1hz,1h),1.36(s,6h),1.30(s,9h),1.22–1.13(m,6h)。

(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸酯(int-7)

使用一般程序10制備：將(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯int-6(21.7g,45.0mmol)和5-溴-2-碘嘧啶(15.4g,54.0mmol)在二氧六環(huán)(400ml)與碳酸鈉十水合物(25.7g,90mmol)水溶液(100ml)中的攪拌混合物脫氣。添加pdcl2(dppf)(0.99g,1.4mmol)并將混合物進一步脫氣，然后加熱回流5h。使混合物冷卻，同時攪拌過夜。將混合物倒在水(1l)和ea(300ml)上，并攪拌30min。過濾混合物并分離各層。用ea(2x200ml)進一步萃取水層，并將合并的有機層用水(2x100ml)和之后的鹵水(50ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并濃縮。柱層析(ea/己烷)產(chǎn)生14.84g(63％)(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸酯int-7。c25h26brn3o4的lcms-esi(m/z)計算值：511.1；實測值534.0[m+na]⁺，tr＝2.97min(方法11)。

(4-(叔丁基)苯甲?；?-l-酪氨酸叔丁酯

使用一般程序7制備：向4-(叔丁基)苯甲酸(8.3g,46.4mmol)在dmf(100ml)中的溶液添加hatu(19.2g,50.6mmol)、tea(17.6ml,126.4mmol)和(s)-叔丁基2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(10.0g,42.1mmol)。在5h之后，將反應(yīng)混合物用ea稀釋，用飽和nahco3水溶液和鹵水洗滌，然后干燥(na2so4)、濃縮并通過層析(ea/己烷)純化，提供12.9g(69％)(4-(叔丁基)苯甲?；?-l-酪氨酸叔丁酯。c24h31no4的lcms-esi(m/z)計算值：397.5；無觀察到的m/z，tr＝3.59min(方法1)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71–7.65(m,2h),7.47–7.39(m,2h),7.04(t,j＝5.7hz,2h),6.78–6.70(m,2h),6.59(d,j＝7.5hz,1h),4.91(dt,j＝7.5,5.6hz,1h),3.15(qd,j＝14.0,5.6hz,2h),1.45(s,9h),1.33(s,9h)。

(s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基丙酸叔丁酯(int-12)

使用一般程序9制備：向(4-(叔丁基)苯甲?；?-l-酪氨酸叔丁酯(8.0g,17.9mmol)的溶液添加diea(3.7ml,1.2mmol)和n-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(7.0g,19.7mmol)。在攪拌36h之后，將反應(yīng)混合物用dcm稀釋，然后用10％檸檬酸水溶液和飽和nahco3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)na2so4干燥，并濃縮，提供9.5g(100％)(s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸叔丁酯int-12，將其未經(jīng)進一步純化而使用。c25h30f3no6s的lcms-esi(m/z)計算值：529.6；無觀察到的m/z，tr＝4.42min(方法1)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71–7.65(m,2h),7.49–7.43(m,2h),7.32–7.26(m,2h),7.22–7.16(m,2h),6.69(d,j＝7.0hz,1h),4.94(dt,j＝6.9,5.9hz,1h),3.24(t,j＝7.1hz,2h),1.41(s,9h),1.33(s,9h)。

(s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(int-13)

向(s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸酯int-12(9.5g,24mmol)、koac(7.0g,72mmol)和雙-頻那醇硼烷(9.1g,36mmol)在dmso(20ml)中的脫氣溶液添加pd(dppf)cl2(0.87g,1mmol)。在n2氣氛下，將反應(yīng)混合物在100℃加熱12h。將反應(yīng)混合物用ea稀釋，然后用飽和nahco3水溶液和h2o洗滌。將有機層經(jīng)na2so4干燥、濃縮并通過層析(ea/己烷)純化，提供7.2g(60％)(s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-丙酸叔丁酯int-13。c30h42bno5的lcms-esi(m/z)計算值：507.5；無觀察到的m/z，tr＝4.53min(方法1)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.0hz,2h),7.72–7.67(m,2h),7.48–7.43(m,2h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),6.59(d,j＝7.4hz,1h),5.05–4.92(m,1h),3.27(qd,j＝13.7,5.4hz,2h),1.47(s,9h),1.36(m,21h)。

(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-丙酸叔丁酯(int-14)

使用一般程序10制備：向(s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)-丙酸酯int-13(1.0g,2.0mmol)、nahco3(420mg,3.9mmol)和5-溴-2-碘嘧啶(615mg,2.2mmol)在2/2/1acn/thf/h2o中的脫氣溶液添加pd(dppf)cl2(140mg,0.2mmol)。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物在110℃加熱1h。將反應(yīng)混合物濃縮，溶解在dcm中并用h2o洗滌。將有機層經(jīng)na2so4干燥、濃縮并通過層析(ea/己烷)純化，提供630mg(58％)(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯int-14。c28h32brn4o3的lcms-esi(m/z)計算值：538.5；無觀察到的m/z，tr＝4.66min(方法1)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84–8.78(s,2h),8.31(t,j＝7.0hz,2h),7.75–7.64(m,2h),7.46–7.38(m,2h),7.30(dd,j＝12.9,7.1hz,2h),6.65(d,j＝7.2hz,1h),5.10–4.94(m,1h),3.43–3.20(m,2h),1.45(s,9h),1.32(s,9h)。

(5-(叔丁基)噻吩-2-羰基)-l-酪氨酸叔丁酯

使用一般程序7制備：向5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸(1.93g,10.0mmol)在dmf(20ml)中的溶液添加hatu(4.56g,12.0mmol)和tea(4.18ml,30.0mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，并添加(s)-叔丁基2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(2.37g,10.0mmol)。在1h之后，將反應(yīng)混合物倒入400ml冰水中，并過濾固體。將固體溶解在dcm和ea中，經(jīng)mgso4干燥，濃縮，并通過層析(ea/己烷)純化，提供3.6g(89％)(5-(叔丁基)噻吩-2-羰基)-l-酪氨酸叔丁酯。c22h29no4s的lcms-esi(m/z)計算值：403.2；實測值：426.1[m+na]⁺，tr＝9.07min(方法2)。

(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)丙酸叔丁酯(int-15)

使用一般程序9制備：向(5-(叔丁基)噻吩-2-羰基)-l-酪氨酸叔丁酯(3.52g,8.72mmol)的溶液添加diea(4.56ml,26.17mmol)和n-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(3.27g,9.16mmol)。在攪拌18h之后，將反應(yīng)混合物用dcm稀釋，然后用飽和nahco3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過層析純化，提供4.10g(87.6％)(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)-丙酸叔丁酯int-15。c23h28f3no6s2的lcms-esi(m/z)計算值：535.1；無觀察到的m/z，tr＝4.22min(方法3)。

(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(int-16)

向(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸叔丁酯int-15(3.89g,7.26mmol)、koac(2.14g,21.79mmol)和雙-頻那醇硼烷(2.40g,9.44mmol)在dmso(50ml)中的脫氣溶液添加pd(dppf)cl2(0.27g,0.36mmol)。在n2氣氛下，將反應(yīng)混合物在100℃加熱18h。將反應(yīng)混合物倒入600ml冰水中，并過濾固體。將沉淀物用ea稀釋，經(jīng)mgso4干燥、濃縮并通過層析(ea/己烷)純化，提供3.68g(99％)(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯int-16。c28h40bno5s的lcms-esi(m/z)計算值：513.3；無觀察到的m/z，tr＝4.51min(方法3)。

(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸叔丁酯(int-17)

使用一般程序10制備：向(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯int-16(510mg,1.0mmol)和5-溴-2-碘嘧啶(570mg,2.0mmol)在2/2/1acn/thf/飽和nahco3水溶液(10ml)中的脫氣溶液添加pd(dppf)cl2(30mg,0.4mmol)。在微波反應(yīng)器中，將反應(yīng)混合物在120℃加熱1h。將反應(yīng)混合物用水(100ml)和ea(50ml)稀釋，并經(jīng)硅藻土(celite)過濾。用ea(3x30ml)萃取水層，并將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥，濃縮，并通過層析(ea/己烷)純化，提供342mg(63％)(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸叔丁酯int-17。c26h30brn3o3s的lcms-esi(m/z)計算值：543.1；實測值：488.0[m-tbu+h]⁺，tr＝10.95min(方法2)。

(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)丙酸(int-27)

使用一般程序8和int-14制備：c24h24brn3o3的lcms-esi(m/z)計算值：482.3；實測值481.1[m-h]⁺，tr＝2.6min(方法15)，以及98.7％的e.e.(手性方法1，用2％的溶劑a、98％的溶劑b等度洗脫)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,2h),8.32(d,j＝8.3hz,2h),7.64(d,j＝8.5hz,2h),7.45(d,j＝8.5hz,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),6.64(d,j＝6.9hz,1h),5.16(dd,j＝12.7,5.7hz,1h),3.42(ddd,j＝38.8,14.0,5.7hz,2h),1.32(s,9h)。

((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-丙?；?-d-丙氨酸叔丁酯(int-32)

使用一般程序7制備：向(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)丙酸int-27(1.50g,3.10mmol)在dmf(15ml)中的攪拌溶液添加d-丙氨酸叔丁酯(680.0mg,3.73mmol)和et3n(802.3mg,6.2mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌1小時，然后添加含hatu(877.5mg,3.37mmol)的2mldmf。將反應(yīng)在0℃攪拌1小時，然后升溫至室溫，同時攪拌18小時。用nahco3水溶液(3x20ml)萃取反應(yīng)溶液。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過柱層析(50％ea于己烷中)純化，提供1.44g(76％)呈固體粉末的((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-丙?；?-d-丙氨酸叔丁酯int-32。c31h37brn4o4的lcms-esi(m/z)計算值：609.6；實測值610.2[m+h]⁺，tr＝4.05min(方法16)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.03(s,2h),8.49(d,j＝8.7hz,1h),8.41(d,j＝7.2hz,1h),8.24(d,j＝8.2hz,2h),7.73(t,j＝7.4hz,2h),7.54–7.37(m,4h),4.85(td,j＝10.1,4.6hz,1h),4.16(t,j＝7.2hz,1h),3.24–2.97(m,2h),1.50–1.29(m,9h),1.32–1.17(m,12h)。

(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-丙酸

使用一般程序8制備：用tfa(30.0g,263.1mmol)處理(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸叔丁酯int-17(15.7g,28.8mmol)在dcm(30ml)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時至反應(yīng)完成。將溶劑蒸發(fā)，然后與甲苯(3x20ml)共蒸發(fā)以去除痕量tfa。將化合物在真空中干燥過夜，提供13.7g(97％)呈粉末的(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸。c22h22brn3o3s的lcms-esi(m/z)計算值：487.1；實測值488.1[m+h]⁺，tr＝2.55min.(方法16)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.05(d,j＝5.0hz,2h),8.64(d,j＝8.4hz,1h),8.25(d,j＝8.1hz,2h),7.62(d,j＝3.8hz,1h),7.45(d,j＝8.2hz,2h),6.92(d,j＝3.8hz,2h),4.64(td,j＝10.5,4.5hz,1h),3.26(dd,j＝13.8,4.4hz,1h),3.11(dd,j＝13.7,10.7hz,1h),1.32(s,9h)。

(s)-1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(int-35)

使用一般程序7制備：向(s)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(357.0mg,2.16mmol)在dmf(10ml)中的攪拌溶液添加diea(465.26mg,3.60mmol)和(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸(700.0mg,1.44mmol)。將溶液在冰浴冷卻至0℃，然后緩慢添加含hatu(677.55mg,2.88mmol)的2mldmf溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌1小時，然后升溫至室溫，同時攪拌2小時。用dcm(3x20ml)和nahco3水溶液(3x10ml)萃取反應(yīng)溶液。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)。將最終化合物通過柱層析(40％dcm于己烷中)純化，提供501.0mg(58％)呈粉末的(s)-1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?吡咯烷-3-甲酸甲酯int-35。c28h31brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：598.1；實測值599.3[m+h]⁺，tr＝3.553min.(方法16)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.05(d,j＝1.1hz,2h),8.77(dd,j＝11.5,8.3hz,1h),8.25(d,j＝7.7hz,2h),7.72(d,j＝3.5hz,1h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),6.92(d,j＝3.8hz,1h),4.98–4.73(m,1h),3.88(dd,j＝10.3,8.0hz,1h),3.71(dd,j＝15.5,7.5hz,1h),3.50(ddd,j＝18.3,12.2,5.4hz,2h),3.38(dd,j＝17.3,7.6hz,1h),3.23(ddd,j＝28.0,15.0,8.7hz,1h),3.18–2.85(m,3h),2.17–1.96(m,2h),1.87(td,j＝15.2,7.4hz,1h),1.32(s,9h)。

(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(int-38)

使用一般程序7制備：向氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(64.55mg,0.41mmol)在dmf(1ml)中的攪拌溶液添加diea(169.6mg,1.31mmol)和(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸(100.0mg,0.21mmol)。將溶液在冰浴冷卻至0℃，然后緩慢添加含hatu(74.11mg,1.31mmol)的1mldmf溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌1小時，然后升溫至室溫，同時攪拌2小時。用dcm(3x10ml)和nahco3水溶液(3x10ml)萃取反應(yīng)溶液。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)，提供117.6mg(85％)呈固體粉末的(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯int-38，其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。c30h35brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：626.2；實測值627.2[m+h]⁺，tr＝3.884min.(方法16)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ9.03(d,j＝1.0hz,2h),8.66(dd,j＝30.6,8.1hz,1h),8.25(dd,j＝8.1,6.1hz,2h),7.82-7.60(m,1h),7.44(dd,j＝8.2,4.5hz,2h),6.91(dd,j＝3.8,1.2hz,1h),4.77-4.49(m,1h),4.36(t,j＝8.9hz,0.5h),4.31-4.24(m,0.5h),4.20(t,j＝8.8hz,0.5h),4.06-3.94(m,1h),3.93-3.83(m,1h),3.78(dd,j＝9.6,6.1hz,0.5h),3.44-3.30(m,1h),3.06(tdd,j＝13.6,11.5,5.4hz,2h),1.40(d,j＝5.7hz,4h),1.35-1.27(m,14h)。

(s)-叔丁基1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸酯(int-54)

使用一般程序7制備：在0℃，向(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸(1.0g,2.05mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液添加dipea(2.14ml,12.28mmol)，隨后添加l-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.468g,2.25mmol)。歷經(jīng)10分鐘，向混合物中分批添加溶解在dmf(1.5ml)中的hatu(0.856g,2.25mmol)。使反應(yīng)升溫至室溫，并攪拌過夜。將反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋并用dcm(3x30ml)萃取。經(jīng)mgso4干燥合并的有機層并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(0-40％etoac/己烷)純化，提供1.06g(81％)(s)-叔丁基1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?吡咯烷-2-甲酸酯(int-54)。c31h37brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：640.2；實測值641.3[m+h]⁺，tr＝10.63min(方法14)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(s,2h),8.70(d,j＝8.4hz,1h),8.23(d,j＝9.1hz,2h),7.68(d,j＝3.9hz,1h),7.52(d,j＝8.3hz,2h),6.90(d,j＝3.8hz,1h),4.97–4.84(m,1h),4.23(m,1h),3.83-3.62(m,2h),3.09(m,2h),2.18(m,1h),1.96(m,2h),1.82(m,1h),1.39-1.28(m,18h)。

((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?-d-丙氨酸叔丁酯

使用一般程序7制備：向d-丙氨酸叔丁酯(5.60g,30.80mmol)在dmf(50ml)中的攪拌溶液添加diea(8.29g,64.18mmol)和(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-丙酸(12.5g,25.67mmol)。將溶液在冰浴冷卻至0℃，然后緩慢添加含hatu(9.06g,38.50mmol)的15mldmf溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌1小時，然后升溫至室溫，同時攪拌2小時。用dcm(3x50ml)和nahco3水溶液(3x30ml)萃取反應(yīng)溶液。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)。將最終化合物通過柱層析(40％dcm于己烷中)純化，提供14.7g(94％)呈固體粉末的((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)-d-丙氨酸叔丁酯。c29h35brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：614.2；實測值615.3[m+h]⁺，tr＝3.914min.(方法16)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(d,j＝3.6hz,2h),8.36(d,j＝8.2hz,2h),7.39(d,j＝8.2hz,2h),7.34(d,j＝3.8hz,1h),6.81(d,j＝3.8hz,1h),6.66(d,j＝7.6hz,1h),6.34(d,j＝7.2hz,1h),4.88(d,j＝5.9hz,1h),4.41(t,j＝7.2hz,1h),3.31(dd,j＝13.6,5.8hz,1h),3.20(dd,j＝13.6,7.8hz,1h),1.51–1.32(m,18h),1.27(d,j＝7.1hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,dmso)δ172.02,171.31,162.28,162.13,161.42,158.55,142.27,136.34,134.66,130.20,128.82,127.92,123.07,118.63,80.90,54.45,48.86,39.59,39.38,32.39,28.04,17.68。

(2r)-叔丁基2-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰胺基)丙酸酯

使用一般程序10制備：將(r)-叔丁基2-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰胺基)丙酸酯(0.15g,0.244mmol)和(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)硼酸(0.061g,0.244mmol)在二氧六環(huán)(12ml)中的攪拌溶液用碳酸氫鈉(0.54ml0.9m水溶液,0.487mmol)處理，升溫至40℃并脫氣。加入pdcl2dppf(7.13mg,9.75μmol)，將混合物脫氣，然后加熱回流3h。使反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水(50ml)中并用ea(3x50ml)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)na2so4干燥并蒸發(fā)。柱層析(ea/異己烷)產(chǎn)生142mg(78％)呈灰白色固體的(2r)-叔丁基2-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰胺基)丙酸酯的非對映異構(gòu)體混合物。c44h60n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：741.1；無觀察到的m/z，tr＝3.49min(方法11)。

(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸

使用一般程序8制備：用tfa(10ml)處理(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸叔丁酯int-7(3.0g,5.8mmol)在dcm(20ml)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)，然后與甲苯(3x20ml)共蒸發(fā)以去除殘余的tfa。將化合物在真空中干燥過夜，提供13.7g(97％)呈粉末的(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸。c21h18brn3o4的lcms-esi(m/z)計算值：456.30；實測值457.43[m+h]⁺，tr＝2.21min(方法16)。

(s)-1-(2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯

使用一般程序7制備：在0℃，向(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸(6.0g,12.2mmol)在dmf(20ml)中的攪拌溶液添加dipea(15.8g,122mmol)，隨后添加氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(2.85g,14.7mmol)。向混合物中分三份緩慢添加hatu(14g,36mmol)，其中間隔30分鐘。使反應(yīng)在0℃攪拌2h，然后歷經(jīng)2h升溫至室溫。然后，用飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)、水(25ml)和ea(100ml)稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，并用ea(2x100ml)萃取水層。將合并的有機層用水、鹵水洗滌，然后經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱層析(0-40％ea/己烷)純化，提供4.6g(60％)(s)-1-(2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯。c29h31brn4o5的lcms-esi(m/z)計算值：595.5；實測值596.6[m+h]⁺，tr＝3.59min(方法16)。

1-((2s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯

使用一般程序10制備：用碳酸鈉(0.30g,5.0mmol)處理(s)-1-(2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(1.5g,2.52mmol)和(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)硼酸(0.76g,3.02mmol)在3:1二氧六環(huán)和水(20ml)的混合物中的攪拌溶液，并將混合物脫氣5min。加入pdcl2dppf(0.18g,0.25mmol)，將混合物再次脫氣2min，然后在70℃加熱7h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用ea(20ml)和水(20ml)稀釋。分離各層并用ea(3x50ml)萃取水層。將合并的有機萃取物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物的柱層析(0-60％ea/己烷)產(chǎn)生1.56g(85％)呈灰白色固體的1-((2s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯的非對映異構(gòu)體混合物。c44h56n4o5的lcms-esi(m/z)計算值：720.95；實測值721.63[m+h]⁺，tr＝7.02min(方法16)。

1-((2s)-2-氨基-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(int-64)

使用一般程序18制備。向1-((2s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g,1.38mmol)的非對映異構(gòu)體混合物在ea(40ml)中的攪拌溶液添加pd/c(0.1g,0.1mmol)，并向反應(yīng)通入氫氣三次。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌36小時，將混合物經(jīng)硅藻土過濾，然后濃縮，產(chǎn)生0.75g(92％)呈灰色固體的1-((2s)-2-氨基-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(int-64)的非對映異構(gòu)體混合物。將材料未經(jīng)進一步純化使用。c36h50n4o3的lcms-esi(m/z)計算值：586.8；實測值587.4[m+h]⁺，tr＝5.82min(方法16)。該材料包含～10％的烯烴還原的副產(chǎn)物(bi-product)(s)-1-(2-氨基-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯，并且不能通過柱層析分離。c36h52n4o3的lcms-esi(m/z)計算值：588.82；實測值589.4[m+h]⁺，tr＝5.58min(方法16)。

(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸甲酯

使用一般程序7制備：用氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(3.59g,23.69mmol)處理(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸(3.85g,7.90mmol)在dmf(50ml)中的攪拌溶液，并冷卻至-5℃，屆時添加diea(8.75ml,47.4mmol)。當(dāng)觀察到澄清溶液時，分批添加hatu(7.51g,19.74mmol)，以將內(nèi)部溫度維持在0至-5℃。在15min之后，加入另外的hatu(0.75g,1.97mmol)。再30min之后，將混合物用水(2ml)淬滅并升溫至室溫。將混合物用水(～30ml)稀釋，并用acoh酸化。將沉淀物通過過濾收集，相繼用水(3x30ml)和之后的acn(2x5ml)洗滌，提供4.25g(92％)(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸甲酯。c27h29brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：584.1；實測值585.0[m+h]⁺，tr＝2.55min(方法11)。

(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(int-71)

向水(140ml)和acoh(140ml)的攪拌混合物中添加硫酸(53.2ml,993mmol)，并使混合物冷卻至室溫。然后，將其添加至(s)-甲基1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸酯(19.39g,33.1mmol)在二氧六環(huán)(225ml)中的攪拌溶液。在20h之后，將混合物用冰水(500ml)稀釋，并用dcm(2x350ml)萃取。將合并的有機萃取物用水(2x500ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。柱層析(dcm/ea/acoh)產(chǎn)生12.96g(69％)(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71。c26h27brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：570.1；實測值571.0[m+h]⁺，tr＝2.36min(方法11)。

((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?-d-丙氨酸(int-72)

使用一般程序8制備：向(r)-叔丁基2-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰胺基)丙酸酯(4.8g,7.80mmol)在dcm(150ml)中的攪拌溶液添加tfa(18ml)。在16h之后，用甲苯(100ml)稀釋反應(yīng)物，并蒸發(fā)溶劑，提供4.36g(100％)((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?-d-丙氨酸int-72。c25h27brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：558.1；無觀察到的m/z，tr＝2.43min(方法11)。

((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?-d-丙氨酸(化合物1)

使用一般程序8制備：向(2r)-叔丁基2-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰胺基)丙酸酯(136mg,0.184mmol)的非對映混合物在dcm(10ml)中的攪拌溶液添加tfa(1.7ml,22mmol)。在16h之后，用甲苯(10ml)稀釋反應(yīng)，并蒸發(fā)溶劑。將混合物用甲苯(2x10ml)進一步共蒸發(fā)，產(chǎn)生淡棕色玻璃狀物。柱層析(ea/acoh/dcm/異己烷)產(chǎn)生94mg(75％)呈膏狀固體的(2r)-2-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰胺基)丙酸(化合物1)的非對映異構(gòu)體混合物。c40h52n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：684.4；無觀察到的m/z，tr＝12.15min(方法10)。手性分析顯示出92.8％的d.e.tr＝21.00min(手性方法1)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),8.90(s,2h),8.51(d,j＝8.7hz,1h),8.44(d,j＝7.4hz,1h),8.31–8.20(m,2h),7.67–7.65(m,1h),7.51–7.44(m,2h),6.91(dd,j＝3.9,2.0hz,1h),6.44(brs,1h),4.80(td,j＝9.5,4.4hz,1h),4.25(p,j＝7.1hz,1h),3.17–2.95(m,2h),2.47–2.18(m,2h),1.99–1.92(m,2h),1.83-1.75(m,4h),1.44–0.78(m,28h)。

使用一般程序10，然后使用一般程序8，從(r)-叔丁基2-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰胺基)丙酸酯制備化合物2。

使用一般程序10，然后使用一般程序4，從int-35制備化合物3。

1-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-戊基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物4)

使用一般程序10和8制備：將(4’-戊基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)硼酸(200.3mg,0.72mmol)、碳酸鈉十水合物(57.6mg,0.96mmol)、(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯int-38(300.0mg,0.48mmol)和pd(dppf)cl2(35.1mg,0.048mmol)在二氧六環(huán)(9ml)和水(3ml)中的攪拌溶液通過氮氣脫氣，并加熱至60℃保持2小時。將反應(yīng)溶液在減壓下蒸發(fā)，然后用dcm(20ml)稀釋。用nahco3水溶液(3x20ml)萃取粗材料。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(50％ea于己烷中)純化，提供302.5mg(80.8％)1-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-戊基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯作為中間體。將中間體溶解在dcm(10ml)中，用5.0mltfa處理并在室溫攪拌18小時。將產(chǎn)物與ch3cn(5x10ml)共蒸發(fā)，提供268.2mg(77％)呈固體粉末的1-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-戊基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物4)的非對映異構(gòu)體混合物。c43h56n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：724.4；實測值725.3[m+h]⁺，tr＝12.55min.(方法14)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.90(d,j＝1.0hz,2h),8.70(d,j＝8.1hz,1h),8.27(dd,j＝8.1,4.6hz,2h),7.69(d,j＝3.9hz,1h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),6.92(d,j＝3.8hz,1h),6.42(s,1h),4.76-4.54(m,3h),4.43(t,j＝8.8hz,1h),4.37-4.23(m,1h),4.17(dd,j＝18.4,7.7hz,1h),4.11-3.96(m,2h),3.95-3.77(m,1h),3.38(d,j＝44.3hz,1h),3.18-2.94(m,2h),2.40(s,1h),2.27(d,j＝18.8hz,1h),1.97(d,j＝18.0hz,2h),1.86-1.63(m,4h),1.46-1.19(m,16h),1.15(s,4h),0.98(dd,j＝24.6,11.9hz,2h),0.8–0.95(m,j＝7.0hz,4h)。¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.44,170.43,162.00,161.32,160.81,153.27,140.57,135.44,135.27,131.62,130.53,129.53,129.49,128.47,127.22,122.66,52.60,50.29,50.17,41.77,39.52,39.31,39.10,38.89,38.02,37.25,34.36,32.94,31.88,31.56,29.54,29.32,29.28,26.30,25.97,25.68,22.04,13.86。

使用一般程序10，然后使用一般程序8，從int-54制備化合物5和8。

1-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物6)

使用一般程序10和8制備：向(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)硼酸(31.9mg,0.13mmol)、碳酸鈉十水合物(7.8mg,0.13mmol)、(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯int-38(40.0mg,0.064mmol)和pd(dppf)cl2(46.8mg,0.048mmol)在二氧六環(huán)(3ml)和水(1.0ml)中的攪拌溶液。將反應(yīng)溶液通過氮氣脫氣，并加熱至60℃保持2小時。將反應(yīng)溶劑在減壓下蒸發(fā)，然后在dcm(10ml)中稀釋。用nahco3水溶液(2x3ml)萃取粗材料。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。向含粗材料的1mldcm添加0.1mltfa，并在室溫攪拌18小時。將終產(chǎn)物通過hplc純化，提供1.14mg(2.6％)呈固體的1-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物6)的非對映異構(gòu)體混合物。c41h52n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：696.4；實測值：697.4[m+h]⁺，tr＝11.38min.(方法14)。手性分析顯示出97.2％的d.e.tr＝21.01min(手性方法1)；¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.59(s,1h),8.90(d,j＝1.5hz,2h),8.68(dd,j＝8.2,2.6hz,0.9h),8.56(d,j＝8.0hz,0.1h),8.26(dd,j＝8.1,4.5hz,2h),7.68(d,j＝3.9hz,0.8h),7.61(d,j＝3.8hz,0.2h),7.42(d,j＝7.9hz,2h),6.91(d,j＝3.8hz,1h),6.42(s,1h),4.64(dd,j＝11.5,6.3hz,1h),4.43-4.2(m,0.5h),4.33-4.22(m,0.5h),4.23-4.09(m,1h),4.09-3.95(m,1h),3.96-3.79(m,1h),3.47-3.37(m,1h),3.07-3.08(m,2h),2.53-2.52(m,0.5h),2.32(dd,j＝45.3,16.2hz,2.5h),1.97(d,j＝18.6hz,2h),1.86-1.65(m,4h),1.43-1.20(m,13h),1.21-1.07(m,4h),0.99(dt,j＝24.4,12.2hz,2h),0.92-0.77(m,5h)。¹³cnmr(101mhz,dmso)δ173.44,172.90,170.44,162.00,161.31,160.82,153.25,140.56,135.48,135.28,135.25,131.60,130.52,129.53,129.48,129.35,128.47,127.23,127.19,127.14,122.65,53.65,52.61,50.30,50.17,41.78,38.02,36.96,36.31,36.19,32.90,31.88,31.58,29.53,29.31,29.28,28.96,26.31,25.68,19.42,14.20。

使用類似程序制備1-((2r)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物81)。在酪氨酸手性中心的手性分析顯示出97.3％的e.e.。tr＝14.84min(手性方法1)。

(3s)-1-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰基)吡咯烷-3-甲酸(化合物7)

使用一般程序10和4制備。向(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)硼酸(31.9mg,0.13mmol)、碳酸鈉十水合物(7.8mg,0.13mmol)、(s)-1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?-吡咯烷-3-甲酸甲酯int-35(38.9mg,0.064mmol)和pd(dppf)cl2(46.8mg,0.048mmol)在二氧六環(huán)(3ml)和水(1.0ml)中的攪拌溶液。將反應(yīng)溶液通過氮氣脫氣并加熱至60℃保持2小時。將反應(yīng)溶劑在減壓下蒸發(fā)，然后在dcm(5ml)中稀釋。用nahco3水溶液(2x1ml)萃取粗材料。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。將粗材料溶解在1mlmeoh和0.1ml1nnaoh水溶液中，并在室溫攪拌18小時。將終產(chǎn)物通過hplc純化，提供0.52mg(1.1％)呈固體的(3s)-1-((2s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)-丙?；?吡咯烷-3-甲酸(化合物7)的非對映異構(gòu)體混合物。c42h54n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：710.4；實測值：711.4[m+h]⁺，tr＝11.84min.(方法14)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ12.47(s,1h),8.90(s,2h),8.70(d,j＝7.9hz,1h),8.26(d,j＝7.9hz,2h),7.71(s,1h),7.56-7.12(m,2h),6.91(d,j＝3.8hz,1h),6.42(s,1h),5.06-4.68(m,1h),3.69(d,j＝7.6hz,0.5h),3.63-3.50(m,1.5h),3.43(dd,j＝17.0,10.2hz,1h),3.05(ddd,j＝23.8,16.8,8.0hz,4h),2.42-2.17(m,2h),1.97(dd,j＝28.0,9.5hz,4h),1.86-1.61(m,4h),1.50-1.21(m,13h),1.21-1.09(m,4h),1.00(dt,j＝24.7,12.2hz,3h),0.92-0.78(m,5h)。

使用一般程序10，然后使用一般程序8，從int-17制備化合物9。

使用一般程序10、7，然后使用一般程序8，從int-17制備化合物10。

使用一般程序10，然后使用一般程序8，從int-38制備化合物11。

使用一般程序7，然后使用一般程序8，從int-64制備化合物13、15、17、19、21-24、26、27、29、30、32、33、34和35。

1-((s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((1rs,1’s,4’rs)-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物14)

使用一般程序10制備：向(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(使用一般程序7，隨后使用一般程序4，從int-27制得)(21.3g,37.7mmol)和外消旋的(1rs,1’s,4’rs)-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)硼酸(11.66g,45.2mmol)在二氧六環(huán)(500ml)中的攪拌溶液添加碳酸氫鈉溶液(105ml，0.9m水溶液,94mmol)。將混合物升溫至40℃并脫氣。添加pdcl2dppf(1.230g,1.51mmol)并將混合物在95℃加熱1.5h。使混合物冷卻，然后用1mhcl(400ml)稀釋，并用ea(2x500ml)萃取。蒸發(fā)合并的有機萃取物。將殘余物通過柱層析(thf/acoh/異己烷/dcm)純化，然后用acn再成漿，提供16.42g(63％)1-((s)-2-(4-(叔丁基)苯甲酰氨基)-3-(4-(5-((1rs,1’s,4’rs)-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的非對映異構(gòu)體混合物。c43h54n4o4的lcms-esi(m/z)計算值：690.4；無觀察到的m/z，tr＝3.46min(方法11)。手性分析(手性方法1)顯示出>95％的單峰。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.71(s,1h),8.91(s,2h),8.74–8.68(m,1h),8.30–8.24(m,2h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.49–7.41(m,4h),6.43(s,1h),4.74–4.65(m,1h),4.45(appt,j＝8.6hz,0.5h),4.34–4.27(m,0.5h),4.25–4.13(m,1h),4.10–3.98(m,1h),3.96–3.85(m,1h),3.48–3.40(m,1h),3.17–3.02(m,2h),2.45–2.21(m,2h),2.02–1.87(m,2h),1.85–1.69(m,4h),1.42–0.78(m,25h)。

1-((s)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’s,4’rs)-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物31)

使用一般程序10制備：將(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(4.4g,8.10mmol)(使用一般程序8，從int-73制得)和外消旋的(1rs,1’s,4’rs)-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)硼酸(2.228g,8.91mmol)在二氧六環(huán)(100ml)和nahco3(27.0ml,0.9m水溶液,24.29mmol)中的攪拌溶液升溫至40℃并脫氣。加入pdcl2dppf(0.178g,0.24mmol)，并將混合物加熱回流。在6h之后，將混合物用水(200ml)稀釋，并用乙酸(3.41ml,48.6mmol)酸化。在攪拌1h之后，將沉淀物通過過濾收集，用水(2x30ml)和之后的meoh(20ml)洗滌。將殘余物通過柱層析(acoh/etoac/dcm)純化，然后用meoh(100ml)再成漿，提供4.1g(76％)1-((s)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’s,4’rs)-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的非對映異構(gòu)體混合物。c39h48n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：688.3；無觀察到的m/z，tr＝11.44min(方法10)。手性分析(手性方法1)顯示出>95％的單峰。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.70(s,1h),8.91(appd,j＝1.7hz,2h),8.73(appdd,j＝8.3,2.2hz,1h),8.40–8.20(m,2h),7.70(d,j＝3.7hz,1h),7.43(appdd,j＝8.3,1.4hz,2h),6.87(appdd,j＝3.7,1.2hz,1h),6.54–6.35(m,1h),4.67–4.60(m,1h),4.45(t,j＝8.0hz,0.5h),4.31–4.27(m,0.5h),4.25–4.10(m,1h),4.08–3.98(m,1h),3.93–3.85(m,1h),3.47–3.39(m,0.5h),3.33–3.27(m,0.5h),3.18–2.95(m,2h),2.79(q,j＝7.5hz,2h),2.55–2.26(m,3h),2.00–1.92(m,2h),1.83–1.74(m,4h),1.35–1.11(m,11h),1.11–0.95(m,2h),0.91–0.84(t,j＝7.3hz,5h)。

使用一般程序7，然后使用一般程序8，從(s)-1-(2-氨基-3-(4-(5-(4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯制備化合物12、16、18、20、25和28。

使用一般程序10，從int-71制備化合物36-40和77。

依序使用一般程序10和18，從int-71制備化合物41。

使用一般程序37，從int-71制備化合物43、45-47和48。

1-((s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物44)

使用一般程序10制備：向(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71(3.14g,5.50mmol)和外消旋的4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(1.84g,6.05mmol)在二氧六環(huán)(110ml)中的攪拌溶液添加nahco3(18.3ml,0.9m水溶液,16.49mmol)。將混合物脫氣，并用pdcl2(dppf)(0.201g,0.28mmol)處理，然后加熱回流4h。使混合物冷卻，然后用1mhcl(100ml)稀釋并用ea(3x150ml)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。柱層析(acoh/ea/dcm/異己烷)，然后用acn再成漿，然后用dcm/異己烷再成漿，產(chǎn)生2.78g(76％)1-((s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的非對映異構(gòu)體混合物。c39h48n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：688.3；無觀察到的m/z，tr＝11.03min(方法10)。手性分析(手性方法1)顯示出>95％的單峰。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.74(s,1h),8.91(d,j＝1.9hz,2h),8.75(dd,j＝8.5,2.9hz,1h),8.32–8.18(m,2h),7.69(d,j＝3.9hz,1h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),6.92(dd,j＝3.9,1.6hz,1h),6.51–6.36(m,1h),4.79–4.55(m,1h),4.52–3.77(m,4h),3.49–3.37(m,0.5h),3.34–3.31(m,0.5h),3.17–2.95(m,2h),2.59–2.19(m,3h),2.10–1.85(m,2h),1.86–1.58(m,4h),1.45–1.20(m,12h),1.17–0.71(m,8h)。

使用一般程序10，從int-72制備化合物49-66和69。

依序使用一般程序10和18，從int-72制備化合物67。

使用一般程序37，從int-72制備化合物70。

使用一般程序7，然后使用一般程序8，從化合物9制備化合物71、73、74和75。

1-((s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(化合物76)

使用一般程序10制備：向(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71(5.5g,9.62mmol)和外消旋的2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(3.37g,10.59mmol)在二氧六環(huán)(100ml)中的攪拌溶液添加nahco3(2.021g,24.06mmol)在水(100ml)中的溶液，并將混合物脫氣。添加pdcl2(dppf)(0.352g,0.48mmol)，并將混合物加熱回流1h。使混合物冷卻，然后用水(200ml)稀釋，用acoh酸化并用ea(2x150ml)萃取。蒸發(fā)合并的有機萃取物，并將殘余物通過柱層析(acoh/ea/dcm/異己烷)純化，然后用acn再成漿，提供5.7g(87％)1-((s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸的非對映異構(gòu)體混合物。c40h50n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：682.4；實測值683.4[m+h]⁺，tr＝3.41min(方法11)。手性分析(手性方法1)顯示出>95％的單峰。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.68(s,1h),8.90(appd,j＝1.8hz,2h),8.74(appdd,j＝8.3,2.9hz,1h),8.32–8.20(m,2h),7.68(d,j＝3.9hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),6.91(appdd,j＝3.9,1.5hz,1h),6.51–6.30(m,1h),4.64(tt,j＝9.4,4.5hz,1h),4.42(t,j＝8.0hz,0.5h),4.29(dd,j＝8.7,6.1hz,0.5h),4.24–4.10(m,1h),4.07–3.98(m,1h),3.94–3.85(m,1h),3.42(ddd,j＝15.2,9.2,6.0hz,0.5h),3.31–3.27(m,0.5h),3.13–2.99(m,2h),2.53–2.24(m,3h),1.98–1.91(m,2h),1.82–1.75(m,4h),1.36–1.29(m,10h),1.23–0.78(m,12h)。

使用一般程序7、4，然后使用一般程序8，從化合物9制備化合物72。

使用一般程序7，然后使用一般程序4，從化合物9制備化合物78和80。

使用一般程序13，從化合物9制備化合物79。

依序使用一般程序8、10、7和8，從(s)-叔丁基3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸酯int-17制備化合物82。

(1s,4s)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己-1-醇

向l-selectide(7.24ml，1.0mthf溶液,7.24mmol)的攪拌溶液添加4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮(1.15g,4.83mmol)在thf(10ml)中的溶液。將所得的反應(yīng)混合物攪拌3h。用水(1ml)和etoh(4ml)淬滅反應(yīng)混合物。在攪拌5min之后，添加2mnaoh(9ml)，隨后緩慢添加30％的h2o2水溶液(4ml)。在5min之后，添加飽和na2co3水溶液(10ml)。將混合物用et2o(3x10ml)萃取，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供748mg(65％)呈白色固體的(1s,4s)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己-1-醇。

8-((1s,4s)-4-乙氧基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

在0℃，向(1s,4s)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己醇(748mg,3.11mmol)在thf(6ml)中的攪拌溶液添加氫化鈉(149mg，60％于礦物油中的分散體，3.73mmol)。將所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌10min。然后，添加碘乙烷(747μl,9.34mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。再添加氫化鈉(75mg,1.89mmol)和碘乙烷(375μl,4.69mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。添加ea(20ml)、水(5ml)和飽和nh4cl溶液(10ml)并分離各層。用ea(2x30ml)萃取水層。將合并的有機層用1mhcl(10ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供345mg(39％)呈無色油狀物的8-((1s,4s)-4-乙氧基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

(1’s,4’s)-4’-乙氧基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

向8-((1s,4s)-4-乙氧基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(345mg,1.29mmol)在丙酮(3ml)和水(1.5ml)的混合物中的攪拌溶液添加tfa(2.4ml,31.2mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌72h。將溶劑蒸發(fā)并用甲苯趕走。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供219mg(74％)呈淺黃色油狀物的(1’s,4’s)-4’-乙氧基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。分子式：c14h24o2。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ3.56–3.49(m,1h),3.44(q,j＝7.0hz,2h),2.43–2.24(m,4h),2.10–2.02(m,2h),1.92–1.85(m,2h),1.64–1.54(m,1h),1.51–1.36(m,8h),1.29–1.22(m,1h),1.19(t,j＝7.0hz,3h)。

使用一般程序37，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和(1’s,4’s)-4’-乙氧基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮制備化合物83。

(1r,4r)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己-1-醇

在0℃，向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮(1.18g,4.95mmol)在meoh(10ml)中的攪拌懸浮液添加硼氫化鈉(375mg,9.90mmol)。將所得反應(yīng)混合物攪拌3h，然后用水(50ml)淬滅。將水層用dcm(50ml)萃取，用1mhcl(10ml)酸化，然后用dcm(20ml)再萃取。將有機層合并，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在甲苯(20ml)中，加熱至60℃，然后使緩慢冷卻至室溫。將沉淀物通過過濾收集，并用己烷洗滌，提供795mg(67％)呈白色固體的(1r,4r)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己醇。

8-((1r,4r)-4-乙氧基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

在0℃，向(1r,4r)-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己醇(795mg,3.31mmol)在thf(12ml)中的攪拌溶液添加氫化鈉(159mg，60％于礦物油中的分散體，3.97mmol)。將所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌10min。然后，添加碘乙烷(794μl,9.92mmol)并將混合物在室溫攪拌過夜。添加其他的氫化鈉(80mg，60％于礦物油中的分散體，1.99mmol)和碘乙烷(400μl,4.99mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。添加ea(20ml)、水(5ml)和飽和nh4cl溶液(10ml)，并分離各層。用ea(2x30ml)萃取水層。將合并的有機層用1mhcl(10ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供546mg(58％)呈澄清無色油狀物的8-((1r,4r)-4-乙氧基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

(1’r,4’r)-4’-乙氧基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

向8-((1r,4r)-4-乙氧基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(546mg,2.03mmol)在丙酮(4ml)和水(2ml)的混合物中的攪拌溶液添加tfa(3ml,38.9mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌72h。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并與甲苯共沸。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供330mg(69％)呈無色油狀物的(1’r,4’r)-4’-乙氧基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。分子式：c14h24o2。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ3.52(q,j＝7.0hz,2h),3.19–3.13(m,1h),2.41–2.26(m,4h),2.13–2.00(m,4h),1.80–1.76(m,2h),1.52–1.40(m,3h),1.27–1.15(m,6h),1.11–0.98(m,2h)。

使用一般程序37，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和(1’r,4’r)-4’-乙氧基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮制備化合物84。

2-甲基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己-1-酮

在-78℃，向lda(4.62ml，2.0mthf/庚烷/乙苯溶液，9.23mmol)在thf(20ml)中的攪拌溶液緩慢添加含4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮(2.0g,8.39mmol)的thf(15ml)。將所得反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1h，并添加碘甲烷(0.577ml,9.23mmol)在thf(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1h，歷經(jīng)2h，升溫至室溫，并添加飽和nh4cl水溶液(40ml)。用et2o(100ml)萃取反應(yīng)混合物，并用水(100ml)和鹵水(100ml)洗滌有機層。然后，將有機物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供1.30g(58％)呈灰白色固體的2-甲基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮。

(z)-8-(3-甲基-4-亞丙基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向三苯基(丙基)溴化膦(1.17g,3.04mmol)在thf(10ml)中的攪拌溶液添加叔丁醇鉀(341mg,3.04mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h，然后逐滴添加2-甲基-4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮(590mg,2.34mmol)在thf(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物用et2o(50ml)處理并攪拌1h。將混合物過濾，用另外的et2o洗滌并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供457mg(70％)呈無色油狀物的(z)-8-(3-甲基-4-亞丙基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

8-(3-甲基-4-丙基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向8-(3-甲基-4-亞丙基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(760mg,2.73mmol)在meoh/thf(1:1,20ml)中的攪拌溶液添加10％pd/c(76mg)。將所得反應(yīng)混合物在50℃氫化。過濾混合物，并蒸發(fā)溶劑，提供769mg(99％)呈無色油狀物的8-(3-甲基-4-丙基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

向8-(3-甲基-4-丙基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(769mg,2.74mmol)在丙酮(5ml)和水(2.5ml)的混合物中的攪拌溶液添加tfa(5ml,64.9mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物添加至ea(200ml)和h2o(150ml)。分離各層。將有機層用鹵水(150ml)和飽和nahco3水溶液(150ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供580mg(89％)呈無色油狀物的3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。

3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯

在-78℃，向lda(795μl，2.0mthf/庚烷/乙苯溶液，1.59mmol)在thf(4ml)中的攪拌溶液添加含3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(289mg,1.22mmol)的thf(4ml)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30min，然后添加含1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(480mg,1.35mmol)的thf(4ml)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30min，然后在室溫攪拌1h。將飽和nahco3水溶液(20ml)添加至反應(yīng)混合物，并用ea(2x20ml)萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供270mg(59％)呈無色油狀物的3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯。

4,4,5,5-四甲基-2-(3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

向3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯(335mg,0.91mmol)在二氧六環(huán)(8ml)中的攪拌溶液添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(231mg,0.91mmol)和乙酸鉀(268mg,2.73mmol)。將所得反應(yīng)混合物在40℃加熱并脫氣。添加pdcl2(dppf)(13.31mg,0.02mmol)。歷經(jīng)3h，將反應(yīng)混合物在90℃加熱。將反應(yīng)混合物在ea(20ml)與水(20ml)之間分配。用ea(20ml)萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供165mg(51％)呈無色油狀物的4,4,5,5-四甲基-2-(3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c22h39bo2。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.44(s,1h),2.20–2.00(m,2h),1.97–1.85(m,1h),1.83–0.95(m,27h),0.93–0.65(8h)。

使用一般程序10，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和4,4,5,5-四甲基-2-(3’-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物85。

8-(4-(2-甲基亞丙基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向異丁基三苯基溴化膦(5.66g,14.18mmol)在thf(45ml)中的攪拌溶液逐滴添加叔丁醇鉀(1.591g,14.18mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h，然后分批添加4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮(2.6g,10.91mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌72h。蒸發(fā)溶劑。將殘余物用et2o(60ml)處理，并攪拌1h。將混合物過濾，用另外的et2o洗滌，并蒸發(fā)濾液。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供1.63g(51％)呈無色油狀物的8-(4-(2-甲基亞丙基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

8-(4-異丁基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向8-(4-(2-甲基亞丙基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.97g,6.37mmol)在ipa(14ml)中的攪拌溶液添加苯基硅烷(0.786ml,6.37mmol)和叔丁基過氧化氫溶液(1.74ml，5-6m癸烷溶液，9.55mmol)。將所得混合物脫氣，然后添加三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烷二酮)錳(iii)(0.385g,0.65mmol)并將混合物僅脫氣30秒。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h，并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供680mg(38％)呈白色固體的8-(4-異丁基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

向8-(4-異丁基環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(630mg,2.25mmol)在丙酮(4ml)和水(2ml)的混合物中的攪拌溶液添加三氟乙酸(3ml,38.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，并蒸發(fā)溶劑。將反應(yīng)混合物添加至ea(200ml)和h2o(150ml)，并分離各層。將有機層用鹵水(150ml)和飽和nahco3水溶液(150ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供399mg(74％)呈白色固體的4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。

4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯

在-78℃，向lda(495μl，2.0mthf/庚烷/乙苯溶液，0.99mmol)在thf(3ml)中的攪拌溶液添加4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(180mg,0.76mmol)在thf(3ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30min，然后添加n-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(359mg,0.91mmol)在thf(3ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30min，然后在室溫攪拌30min。將飽和nahco3溶液(20ml)添加至反應(yīng)混合物中，并用ea(2x20ml)萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供163mg(58％)呈無色油狀物的4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯。

2-(4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

向4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯(155mg,0.42mmol)在二氧六環(huán)(4ml)中的攪拌溶液添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(112mg,0.44mmol)和乙酸鉀(124mg,1.26mmol)。將所得反應(yīng)混合物加熱至40℃并脫氣。添加pdcl2(dppf)(6.16mg,8.41μmol)并將混合物再次脫氣，然后加熱至90℃保持3h。將反應(yīng)混合物在ea(20ml)與水(20ml)之間分配。用ea(20ml)再一次萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，產(chǎn)生78mg(51％)呈無色油狀物的2-(4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c22h39bo2。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.44(s,1h),2.16–2.04(m,2h),1.98–1.86(m,1h),1.79–0.90(m,27h),0.88–0.80(m,8h)。

使用一般程序10，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和2-(4’-異丁基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物86。

(1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

在-78℃，向lda(5.67ml，2.0mthf/庚烷/乙苯溶液，11.33mmol)在thf(20ml)中的攪拌溶液緩慢添加含反式-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(2.1g,9.44mmol)的thf(15ml)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1h，并添加碘甲烷(0.709ml,11.33mmol)在thf(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1h，歷經(jīng)2h升溫至室溫，并添加飽和nh4cl水溶液(40ml)。用et2o(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用水(100ml)和鹵水(100ml)洗滌有機層。然后，將有機物經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供1.50g(67％)呈淺黃色油狀物的(1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。分子式：c16h28o。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.47–2.35(m,1h),2.25(appt,j＝6.7hz,1h),2.20–2.06(m,1h),2.04–1.9(m,1h),1.97–1.60(m,6h),1.55–1.46(m,1h),1.40–1.23(m,3h),1.19–0.80(m,14h)。

使用一般程序37，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和(1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮制備化合物87。

8-(4-(甲氧基亞甲基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(3.74g,10.91mmol)在thf(16ml)中的攪拌溶液分批添加叔丁醇鉀(1.224g,10.91mmol)。將溶液在室溫攪拌50min，然后緩慢添加4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮(2g,8.39mmol)在thf(16ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3.5h。在真空中去除溶劑。將殘余物用et2o(44ml)處理并攪拌1h。將混合物過濾，用et2o(2x50ml)洗滌，并蒸發(fā)濾液。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供1.8g(76％)呈無色油狀物的8-(4-(甲氧基亞甲基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

8-((4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向8-(4-(甲氧基亞甲基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.8g,6.76mmol)在etoh(20ml)中的攪拌溶液添加5％鈀/活性炭(johnsonandmatthey糊劑型58,0.132g,1.24mmol)。在室溫，于3bar氫壓下，將反應(yīng)攪拌16h。將混合物通過硅藻土過濾并用etoh(150ml)沖洗。將溶劑蒸發(fā)，提供1.8g(99％)呈無色油狀物的8-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

向8-(4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.8g,6.71mmol)在丙酮(10ml)和水(5ml)的混合物中的攪拌溶液添加tfa(7.23ml,94mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)，提供1.65g(97％)呈無色油狀物的4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。

4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯

在-20℃，向二異丙胺(1.09ml,7.77mmol)在thf(10ml)中的溶液添加n-buli(3.11ml,7.77mmol)。將混合物冷卻至-78℃。緩慢添加4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(1.65g,6.47mmol)在thf(10ml)中的溶液，隨后添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(2.43g,6.80mmol)。將所得混合物在-78℃攪拌1.75h，然后在室溫攪拌16h。將飽和nahco3溶液(20ml)添加至反應(yīng)混合物，并用ea(2x30ml)萃取水層。將有機層用鹵水(30ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，提供2.31g(100％)呈橙色油狀物的4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯。

2-(4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

向4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯(4.52g,6.47mmol)在dmso(10ml)中的攪拌溶液添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(1.642g,6.47mmol)和乙酸鉀(1.904g,19.40mmol)。將所得反應(yīng)混合物升溫至40℃并脫氣。加入pdcl2dppf(0.095g,0.13mmol)，并將混合物進一步脫氣。將反應(yīng)混合物加熱至100℃保持8h，然后在室溫過夜。用et2o(4x50ml)萃取混合物。將合并的有機物用水(2x50ml)、鹵水(50ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)，提供1.70g(78％)呈橙色油狀物的2-(4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c20h35bo3。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.56(s,1h),3.30(s,3h),3.16(d,j＝6.5hz,2h),2.25–2.0(m,3h),1.85–0.81(m,26h)。

使用一般程序10，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和2-(4’-(甲氧基甲基)-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物88。

三甲基(((1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)氧基)硅烷

向外消旋的(1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(500mg,2.12mmol)在acn(20ml)中的攪拌溶液添加三乙胺(884μl,6.35mmol)、三甲基氯硅烷(403μl,3.17mmol)和碘化鈉(476mg,3.17mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。將飽和nahco3溶液(50ml)添加至反應(yīng)混合物，并用異己烷(3x50ml)萃取水層。將合并的有機層用鹵水(100ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生538mg(74％)呈黃色油狀物的外消旋的三甲基(((1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)氧基)硅烷。

(1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯

在0℃，向外消旋的三甲基(((1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)氧基)硅烷(484mg,1.41mmol)在thf(6ml)中的攪拌溶液添加甲基鋰(1147μl，1.6met2o溶液，1.84mmol)。在30min之后，添加tmeda(1065μl,7.06mmol)，隨后添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(656mg,1.84mmol)在thf(3ml)中的溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌1h，然后升溫至室溫。用飽和nahco3水溶液(30ml)淬滅反應(yīng)混合物，并用ea(2x30ml)萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供224mg(43％)呈無色油狀物的外消旋的(1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯。

4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

向外消旋的(1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯(260mg,0.71mmol)在二氧六環(huán)(5ml)中的攪拌溶液添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(179mg,0.71mmol)和乙酸鉀(208mg,2.12mmol)。將所得反應(yīng)混合物加熱至40℃并脫氣。添加pdcl2(dppf)(10.33mg,0.014mmol)，并將混合物再次脫氣，然后加熱至90℃保持3h。將反應(yīng)混合物在ea(20ml)與水(20ml)之間分配。用ea(20ml)再次萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，產(chǎn)生146mg(57％)呈白色固體的外消旋的4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c22h39bo2。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ2.28–2.19(m,1h),2.05–1.95(m,2h),1.90(s,3h),1.83–1.68(m,6h),1.35–1.21(m,14h),1.16–0.82(m,13h)。

使用一般程序10，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’s,4’rs)-3-甲基-4’-丙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物89。

1-(4-(芐氧基)苯基)-4,4-二甲基環(huán)己醇

在～60℃，向鎂(1.847g,76mmol)在thf(15ml)中的攪拌懸浮液添加碘(～20mg)。在30min之后，緩慢添加1-(芐氧基)-4-溴苯(10g,38.0mmol)在thf(45ml)中的溶液以保持邊界回流(～2h的添加)。將混合物在～60℃再攪拌2h，然后冷卻至室溫，然后進一步冷卻至-10℃，屆時添加4,4-二甲基環(huán)己酮(8.5ml,34.5mmol)在thf(15ml)中的溶液以將內(nèi)部溫度保持在-5℃至-10℃。在另外1h之后，將混合物用nh4cl(100ml)淬滅并用乙醚(2x100ml)萃取。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)，提供10.7g(100％)呈黃色油狀物的1-(4-(芐氧基)苯基)-4,4-二甲基環(huán)己醇。c21h26o2的lcms-esi(m/z)計算值：310.2；實測值293.2[m+h-h2o]⁺，tr＝2.90min(方法11)。

4’-(芐氧基)-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1’-聯(lián)苯

向1-(4-(芐氧基)苯基)-4,4-二甲基環(huán)己醇(10.7g,34.5mmol)在meoh(135ml)中的攪拌溶液添加濃hcl(15ml)。將所得反應(yīng)混合物加熱至50℃保持1h。使反應(yīng)混合物冷卻，并將產(chǎn)物通過過濾收集，用meoh洗滌，提供4.32g(39％)呈黃色固體的4’-(芐氧基)-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1’-聯(lián)苯。lcms-esi(m/z)無電離作用，tr＝3.26min(方法11)。

4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

向4’-(芐氧基)-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1,1’-聯(lián)苯(4.32g,14.77mmol)在二甲苯(55ml)中的攪拌溶液添加5％鈀/氧化鋁(粉末型325；1g)。將所得反應(yīng)混合物用氮氣和氫氣清洗，然后在100℃下，于氫氣(5bars)中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過玻璃微纖維過濾器過濾，用etoh洗滌。蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供1.55g(50％)呈無色油狀物的4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。

4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯

在-20℃，向二異丙胺(1.251ml,8.93mmol)在thf(35ml)中的攪拌溶液添加n-buli(3.57ml,8.93mmol)。將混合物冷卻至-78℃。緩慢添加含4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(1.55g,7.44mmol)的thf(35ml)，隨后添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(2.79g,7.81mmol)。將所得混合物在-78℃攪拌1h，然后在室溫攪拌16h。將飽和nahco3(80ml)溶液添加至反應(yīng)混合物，并用ea(2x120ml)萃取水層。將有機層合并，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供807mg(32％)呈無色油狀物的4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯。

2-(4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

向4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯(807mg,2.37mmol)在二氧六環(huán)(15ml)中的攪拌溶液添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(602mg,2.37mmol)和乙酸鉀(698mg,7.11mmol)。將所得反應(yīng)混合物加熱至40℃并脫氣。添加pdcl2(dppf)(34.7mg,0.047mmol)并將混合物再次脫氣，然后加熱至90℃保持4h。將反應(yīng)混合物在ea(20ml)與水(20ml)之間分配。用ea(3x20ml)萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供450mg(57％)呈黃色油狀物的2-(4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，其靜置時結(jié)晶。分子式：c20h35bo2。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.57(s,1h),2.28–1.98(m,3h),1.89–1.73(m,2h),1.59–1.45(m,3h),1.41–1.30(m,3h),1.28–0.95(m,17h),0.88(s,3h),0.85(s,3h)。

使用一般程序10，從(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸int-71和2-(4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物90。

(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)丙酸

使用一般程序8制備：用tfa(4ml)處理(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)丙酸叔丁酯(0.8g,1.5mmol)在dcm(10ml)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時至反應(yīng)完成。將溶劑蒸發(fā)，然后與甲苯(3x20ml)共蒸發(fā)以去除痕量tfa。將殘余物懸浮在乙腈(10ml)中，并過濾形成的固體。將化合物在真空中干燥過夜，提供0.46g(68％)呈半白色粉末的(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)丙酸。c20h18brn3o3s的lcms-esi(m/z)計算值：460.3；實測值462.3[m+2]⁺，tr＝2.76min(方法18)。

(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(int73)

使用一般程序7制備：在0℃，向(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)丙酸(0.43g,0.93mmol)在dmf(5ml)中的攪拌溶液添加dipea(0.6g,4.6mmol)，隨后添加氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(0.22g,1.1mmol)。向混合物添加hatu(0.88g,2.33mmol)。使反應(yīng)在0℃攪拌2h，然后升溫至室溫保持16h。然后，用飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)、水(5ml)和ea(10ml)稀釋反應(yīng)混合物。分離各層并用ea(2x10ml)萃取水層。將合并的有機層用1n鹽酸、水、鹵水洗滌，然后經(jīng)mgso4干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱層析(0-40％ea/己烷)純化，提供0.43g(76％)(s)-1-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-乙基噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯int73。c28h31brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：599.5；實測值601.3[m+2]⁺，tr＝4.22min(方法25)。

(1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯

在0℃，向二異丙胺(17.3ml,124mmol)在thf(350ml)中的攪拌溶液添加丁基鋰(41.9ml，2.7m己烷溶液于，113mmol)。在30min之后，將混合物冷卻至-78℃，并用歷經(jīng)1h添加的(1’r,4’r)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(20g,103mmol)在thf(100ml)中的溶液處理。在30min之后，歷經(jīng)1h添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(44.1g,124mmol)在thf(180ml)中的溶液。使所得混合物緩慢升溫至室溫。將反應(yīng)混合物用冰/nahco3(200/250ml)小心地淬滅，并用ea(2x300ml)萃取。將合并的有機物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。柱層析(ea/異己烷)產(chǎn)生30.7g(91％)外消旋的(1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯。

4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

在40℃，向外消旋的(1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯(30.7g,94mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(26.3g,103mmol)在二氧六環(huán)(400ml)中的攪拌溶液添加乙酸鉀(27.7g,282mmol)，并將混合物脫氣。添加pdcl2(dppf)(1.377g,1.881mmol)，并加熱至100℃保持4h。使混合物冷卻，然后用水(500ml)淬滅，并用ea(3x700ml)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。柱層析(ea/異己烷)產(chǎn)生12.1g(42％)外消旋的4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c19h33bo2。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.60–6.57(m,1h),2.36–1.96(m,3h),1.95–1.67(m,6h),1.40–0.78(m,23h)。

使用一般程序10，利用外消旋的4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，隨后使用一般程序8，從int-73制備化合物91。

使用一般程序10，利用2-(4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，然后使用一般程序8，從int-73制備化合物92。

(z)-n’-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-亞基)-4-甲苯磺酰肼

將(1’r,4’r)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(100g,470mmol)和4-甲苯磺酰肼(90g,470mmol)在etoh(1700ml)中的攪拌混合物在100℃加熱3h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將沉淀物通過過濾收集，用冷的etoh(100ml)洗滌，并在50℃的真空烘箱中干燥，提供170g(94％)呈白色固體的外消旋的(z)-n’-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-亞基)-4-甲苯磺酰肼。

2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

將外消旋的(z)-n’-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-4-亞基)-4-甲苯磺酰肼(47g,125mmol)和n1,n1,n2,n2-四甲基乙烷-1,2-二胺(381ml,2496mmol)在異己烷(400ml)中的攪拌混合物冷卻至-78℃，然后，在15min之后，用n-buli(200ml，2.5m溶液，499mmol)處理。在20min之后，移除冷卻浴。再攪拌2h之后，將混合物冷卻至-78℃，并緩慢添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(105ml,499mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌，然后升溫至室溫過夜。用nh4cl(400ml)淬滅反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在水(2.5l)與et2o(1.5l)之間分配。將有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用meoh(200ml)處理，并使用冰水浴冷卻。將形成的固體通過過濾收集，提供23.78g(59％)呈灰白色固體的外消旋的2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c20h35bo2。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.43(s,1h),2.17–2.04(m,2h),1.98–1.86(m,1h),1.84–1.65(m,6h),1.31–0.77(m,25h)。

使用一般程序10，利用外消旋的2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，隨后使用一般程序8，從int-73制備化合物93。

1-((s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯

使用一般程序10制備：向(s)-1-(2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(1.1g,1.9mmol)和外消旋的2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(0.7g,2.2mmol)在3:1的二氧六環(huán)：h2o(14ml)中的攪拌溶液添加碳酸鈉十水合物(1.1g,3.7mmol)。使用氮氣鼓泡將混合物脫氣，然后添加pdcl2(dppf)(0.14g,0.2mmol)，并將混合物在70℃加熱。在3h之后，將反應(yīng)混合物用dcm稀釋，并用鹵水洗滌。將有機層干燥(na2so4)，并通過柱層析(ea/己烷)純化，提供1.3g(99％)1-((s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯的非對映異構(gòu)體混合物。c43h54n4o5的lcms-esi(m/z)計算值：706.9；實測值707.4[m+h]⁺，tr＝5.3min(方法25)。

1-((s)-2-氨基-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯(int-74)

使用一般程序18制備。向1-((s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯的非對映異構(gòu)體混合物(100mg,0.14mmol)在ea(6ml)中的攪拌溶液添加pd/c(10mg,0.01mmol)，并向反應(yīng)通入氫氣三次。將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌36小時，然后濃縮，溶解在meoh中，通過硅藻土過濾，并再次濃縮，提供76mg(95％)1-((s)-2-氨基-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙?；?氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸叔丁酯int-74的非對映異構(gòu)體混合物。c35h48n4o3的lcms-esi(m/z)計算值：572.8；實測值573.4[m+h]+，tr＝5.02min(方法25)。

使用一般程序7，利用相應(yīng)的甲酸，隨后使用一般程序8，從int-74制備化合物94-104。

使用一般程序7，利用相應(yīng)的胺，隨后使用一般程序8，從化合物119制備化合物105-108。

(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸

使用一般程序8制備：向(s)-叔丁基2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸酯int-7(12g,23.42mmol)在dcm(210ml)中的攪拌溶液添加tfa(150ml)。在3h之后，將混合物用dcm(100ml)稀釋，并倒在冰水(500ml)上。將有機相分離，用水(2x100ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生10.7g(100％)(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸(12.16g,23.45mmol,100％收率)。c21h18brn3o4的lcms-esi(m/z)計算值：455.1；實測值456.1[m+h]⁺，tr＝6.08min(方法10)。

(s)-芐基(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯

使用一般程序7制備：向(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸(12.16g,23.45mmol)在dcm(250ml)中的攪拌溶液添加甲烷磺酰胺(22.31g,235mmol)、dmap(5.73g,46.9mmol)和diea(20.48ml,117mmol)，隨后添加edc(6.29g,32.8mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫攪拌3天，然后淬滅在冰水(200ml)中，用1mhcl(250ml)酸化，并用dcm(400ml)萃取。將有機層用0.1mhcl(3x200ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，提供10.5g(84％)(s)-芐基(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯。c22h21brn4o5s的lcms-esi(m/z)計算值：532.0；實測值533.0[m+h]⁺，tr＝2.34min(方法11)。

(s)-2-氨基-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-n-(甲基磺?；?丙酰胺

向攪拌的氫溴酸(107ml，33％的acoh溶液，591mmol)中添加(s)-芐基(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯(10.5g,19.70mmol)。在2h之后，添加乙醚(100ml)，并將沉淀物通過過濾收集，用異己烷(4x50ml)洗滌，提供9.5g(100％)為hbr鹽的(s)-2-氨基-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-n-(甲基磺?；?丙酰胺。c14h15brn4o3s的lcms-esi(m/z)計算值：398.0；實測值399.1[m+h]⁺，tr＝1.21min(方法11)。

(s)-n-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺

使用一般程序7制備：向5-(叔丁基)噻吩-2-甲酸(4.56g,23.53mmol)和diea(21.72ml,118mmol)在dmf(95ml)中的攪拌溶液分批添加hatu(8.95g,23.53mmol)。在30min之后，將黃色溶液添加至(s)-2-氨基-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-n-(甲基磺?；?丙酰胺、hbr(9.5g,19.61mmol)在dmf(190ml)中的攪拌溶液。在1.5h之后，添加冰水(190ml)。在10min之后，添加乙酸(8.97ml,157mmol)。在另外的10min之后，添加更多的水(300ml)。使混合物在室溫攪拌15min。將沉淀物通過過濾收集，相繼用水(2x100ml)、異己烷(2x100ml)、水(2x100ml)和異己烷(2x100ml)洗滌，產(chǎn)生11.1g(100％)(s)-n-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺。c23h25brn4o4s2的lcms-esi(m/z)計算值：564.1；實測值565.1[m+h]⁺，tr＝2.58min(方法11)。

5-(叔丁基)-n-((s)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物109)

使用一般程序10制備：向(s)-n-(3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)1-氧代丙-2-基)-5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺(5.25g,9.28mmol)和外消旋的2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(3.55g,11.14mmol)在二氧六環(huán)(200ml)中的攪拌溶液添加碳酸氫鈉(25.8ml，0.9m水溶液，23.21mmol)。將混合物升溫至40℃，脫氣，然后用pdcl2dppf(0.303g,0.371mmol)處理，然后加熱回流6h。使混合物冷卻，然后倒在1mhcl(200ml)上并用ea(3x200ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹵水(200ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過柱層析(acoh/ea/dcm/異己烷)純化，然后用acn再成漿。將殘余物通過反相柱層析(rpflashc18,acn/水/甲酸)進一步純化，提供4.25g(68％)5-(叔丁基)-n-((s)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)-1-(甲磺酰氨基)-1-氧代丙-2-基)噻吩-2-甲酰胺的非對映異構(gòu)體混合物。c37h48n4o4s2的lcms-esi(m/z)計算值：676.3；實測值677.3[m+h]⁺，tr＝3.39min(方法11)。手性分析(手性方法1)顯示出>95％的單峰。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),8.91(s,2h),8.70–8.68(m,1h),8.45–8.19(m,2h),7.67(d,j＝3.9hz,1h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),6.93(d,j＝3.8hz,1h),6.49–6.34(m,1h),4.75–4.69(m,1h),3.24–3.17(m,4h),3.06(dd,j＝13.6,10.8hz,1h),2.49–2.19(m,3h),2.00–1.92(m,2h),1.87–1.70(m,4h),1.38-1.29(m,11h),1.23–0.95(m,6h),0.91–0.82(m,5h)。

(s)-1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?吡咯烷-3-甲酸

制備硫酸(119ml,2228mmol)在乙酸(300ml)和水(300ml)中的溶液，并使其冷卻至室溫。將其添加至1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?吡咯烷-3-甲酸甲酯int-35(44.5g,74.3mmol)在二氧六環(huán)(500ml)中的攪拌溶液。在16h之后，將混合物倒入冰水(1l)中，并用dcm(2x1l)萃取。將合并的有機萃取物用水(2x1l)洗滌，經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。柱層析(acoh/ea/dcm/異己烷)產(chǎn)生干凈的產(chǎn)物和混合的級分。將這些混合的級分通過柱層析(acoh/ea/dcm/異己烷)進一步純化，將干凈的產(chǎn)物合并，并用acn再成漿，提供26.3g(60％)(s)-1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酰基)吡咯烷-3-甲酸。c27h29brn4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：584.1；實測值585.1[m+h]⁺，tr＝2.48min(方法11)。

(s)-1-((s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰基)吡咯烷-3-甲酸(化合物110)

使用一般程序10制備：向(s)-1-((s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙?；?吡咯烷-3-甲酸(5.7g,9.74mmol)和外消旋的2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(3.41g,10.71mmol)在二氧六環(huán)(150ml)中的攪拌溶液添加nahco3(32.5ml，0.9m水溶液，29.2mmol)，并將混合物脫氣。添加pdcl2(dppf)(0.356g,0.487mmol)，并將混合物加熱回流。在3h之后，使混合物冷卻，然后倒在冰水(75ml)和1mhcl(125ml)的混合物上。將沉淀物通過過濾收集，用水(50ml)洗滌。將固體用acn(150ml)再成漿，然后通過柱層析(acoh/thf/dcm/異己烷)純化。將產(chǎn)物再次用acn(200ml)再成漿，提供4.74g(70％)(s)-1-((s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-乙基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酰基)吡咯烷-3-甲酸的非對映異構(gòu)體混合物。c41h52n4o4s的lcms-esi(m/z)計算值：696.4；無觀察到的m/z，tr＝11.05min(方法10)。手性分析(手性方法1)顯示出>95％的單峰。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.53(s,1h),8.91(d,j＝0.8hz,2h),8.78(t,j＝8.2hz,1h),8.27(d,j＝8.0hz,2h),7.73(d,j＝3.9hz,1h),7.44(dd,j＝8.5,2.3hz,2h),6.92(dd,j＝3.9,0.9hz,1h),6.51–6.37(m,1h),5.00–4.73(m,1h),3.88–3.83(m,0.5h),3.72–3.66(m,0.5h),3.62–3.36(m,2h),3.17–2.87(m,3h),2.49–2.19(m,3h),2.13–1.69(m,8h),1.36–1.32(m,11h),1.23–0.67(m,12h)。

使用一般程序7，利用相應(yīng)的胺，隨后使用一般程序8，從化合物123制備化合物111–114和116。

使用一般程序7，從化合物123制備化合物115。

(叔丁氧羰基)-l-酪氨酸叔丁酯

向碳酸氫鈉(37.4g,445mmol)在水(1l)中的攪拌溶液添加(s)-叔丁基2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(96g,405mmol)和丙酮(850ml)。然后，歷經(jīng)2h，緩慢添加二碳酸二叔丁酯(97g,445mmol)在丙酮(220ml)中的溶液。在另外的16h之后，將混合物用水(1.7l)處理，然后用緩慢添加的acoh(30ml)在水(300ml)中的溶液處理。用ea(1l)萃取混合物，將有機物經(jīng)na2so4干燥并部分濃縮。將殘余物用異己烷(1l)再成漿。將沉淀物通過過濾收集，用異己烷(100ml)洗滌，提供128.4g(94％)(叔丁氧羰基)-l-酪氨酸叔丁酯。c18h27no5的lcms-esi(m/z)計算值：337.2；實測值360.2[m+na]⁺，tr＝5.93min(方法10)。

(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸叔丁酯

向(叔丁氧羰基)-l-酪氨酸叔丁酯(145g,429mmol)在dcm(1.5l)中的攪拌溶液添加diea(95ml,514mmol)，然后添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(7.66g,21.5mmol)。在16h之后，添加另外的1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(7.66g,21.5mmol)。在另外的3h之后，添加另外的1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(153.11g,429mmol)。在另外的20h之后，將混合物相繼用檸檬酸單水合物(105g,500mmol)在水(1.5l)中的溶液和之后的飽和碳酸氫鈉水溶液(1l)洗滌。將有機物經(jīng)na2so4干燥，并蒸發(fā)溶劑，提供過重的(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸叔丁酯，其含有苯基三氟甲磺酰亞胺(phenyltriflimide)，并將該粗制物用于下一步。c19h26f3no7s的lcms-esi(m/z)計算值：469.1；實測值492.2[m+na]⁺，tr＝2.87min(方法11)。

(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯

將(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(((三氟甲基)磺?；?氧基)苯基)丙酸叔丁酯(來自先前步驟的粗制物，假定為429mmol)、乙酸鉀(126g,1287mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(109g,429mmol)在dmso(750ml)中的攪拌混合物升溫至40℃，并脫氣。加入pdcl2dppf(6.28g,8.58mmol)，將混合物再次脫氣，然后加熱至100℃。在2.5h之后，使混合物冷卻，然后用et2o(3x750ml)萃取。將合并的有機物用水(2x600ml，然后1x1l)洗滌，經(jīng)na2so干燥，并蒸發(fā)溶劑，提供188.9g(98％)呈棕色固體的(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯，將其直接用于下一步。c24h38bno6的lcms-esi(m/z)計算值：447.3；實測值470.3[m+na]⁺，tr＝2.99min(方法11)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63–7.55(m,2h),7.25(d,j＝7.8hz,2h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),4.01(ddd,j＝9.7,8.1,5.5hz,1h),3.05–2.78(m,2h),1.36(s,9h),1.34(s,9h),1.29(s,12h)。

(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯

用含(s)-叔丁基2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙酸酯(188.9g,422mmol)和5-溴-2-碘嘧啶(120g,422mmol)的二氧六環(huán)(1.8l)處理碳酸鈉十水合物(242g,844mmol)在水(0.9l)中的攪拌溶液，將所得混合物升溫至40℃，并通過用n2鼓泡進行脫氣。加入pdcl2dppf(6.18g,8.44mmol)，并將混合物在溫和回流下加熱6h。使混合物冷卻至40℃，然后用水(1.8l)處理，并冷卻至20℃。通過過濾收集沉淀物。將反應(yīng)容器用丙酮(250ml)洗凈，并將該溶液用水(300ml)處理，提供第二批沉淀物，將其與大部分材料合并。將沉淀的固體相繼用水(2x500ml)和異己烷(2x500ml)洗滌。然后，將其在etoh(550ml)中漿化，并加熱回流30min。將懸浮液冷卻至20℃，并將沉淀物通過過濾收集，用etoh(200ml)洗滌，提供146.8g(73％)呈米黃色細粉的(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯。c22h28brn3o4的lcms-esi(m/z)計算值：477.1；實測值500.1[m+na]⁺，tr＝2.18min(方法6)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00(s,2h),8.25–8.12(m,2h),7.34(d,j＝8.2hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,1h)4.05-3.94(m,1h),3.06–2.73(m,2h),1.28(m,18h)。

(s)-2-氨基-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(int-79)

向(s)-叔丁基3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯(146.77g,307mmol)在dcm(500ml)中的攪拌溶液添加鹽酸(614ml，5-6nipa溶液，～3.1mol)。在1h之后，將產(chǎn)物通過過濾收集，用ipa(100ml)洗滌，然后用乙醚(2x100ml)洗滌，提供122.3g(96％)(s)-2-氨基-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸叔丁酯(鹽酸鹽)。c17h20brn3o2*hcl的lcms-esi(m/z)計算值：377.1；實測值378.1[m+h]⁺，tr＝2.99min(方法10)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.09(s,2h),8.61(brs,3h),8.39–8.25(m,2h),7.57–7.37(m,2h),4.21(brs,1h),3.42–3.19(m,1h),3.09(dd,j＝14.0,8.4hz,1h),1.31(s,9h)。

將產(chǎn)物溶解在chcl3/meoh中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，提供游離堿。

依序使用一般程序7、8、7、4和10，從(s)-叔丁基2-氨基-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)丙酸酯int-79制備化合物117和118。

使用一般程序10，然后使用一般程序8，從int-17制備化合物119。

8-環(huán)己基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己酮(1g,4.20mmol)在二甘醇(15ml)中的攪拌溶液添加肼(3.92ml,62.9mmol)和氫氧化鉀(2.354g,42.0mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至160℃保持16h，然后加熱至210℃保持1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用nh4cl溶液(120ml)淬滅。用ea(3x80ml)萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供728mg(77％)呈白色固體的8-環(huán)己基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮

向8-環(huán)己基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(724mg,3.23mmol)在丙酮(4ml)和水(2ml)的混合物中的攪拌溶液添加三氟乙酸(3ml,38.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4h。蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供582mg(100％)呈無色油狀物的[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮。

[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯

在-78℃，向[1,1’-二(環(huán)己)]-4-酮(622mg,3.45mmol)在thf(10ml)中的攪拌溶液添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺?；?甲烷磺酰胺(1233mg,3.45mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(3.8ml，1mthf溶液,3.80mmol)。將溶液在-78℃攪拌2h，然后在室溫攪拌72h。將飽和nahco3溶液(20ml)添加至反應(yīng)混合物中，并用ea(3x30ml)萃取水層。將有機層經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供519mg(48％)呈無色油狀物的[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯。

2-([1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

將[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基三氟甲磺酸酯(519mg,1.66mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(422mg,1.66mmol)和乙酸鉀(489mg,4.98mmol)在二氧六環(huán)(10ml)中的攪拌溶液加熱至40℃并脫氣。添加pdcl2(dppf)(24.32mg,0.033mmol)，并將混合物再次脫氣，然后加熱至90℃，保持3h。將反應(yīng)混合物在ea(20ml)與水(20ml)之間分配。用ea(20ml)再一次萃取水層。將合并的有機層經(jīng)mgso4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供100mg(20％)呈無色油狀物的2-([1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c18h31bo2。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.70(m,1h),1.43–1.27(m,2h),1.32–1.27(m,1h),1.08–0.81(m,7h),0.53–0.12(m,20h)。

從(s)-叔丁基3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸酯int-17，使用一般程序8，隨后使用一般程序10，利用2-([1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物120。

8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇

向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1g,6.40mmol)在thf(10ml)中的攪拌溶液添加(4-丙基苯基)溴化鎂(23ml，0.5mthf溶液,11.50mmol)。將反應(yīng)加熱回流5h。使混合物冷卻，然后在飽和nh4cl水溶液中淬滅并用ea(2x40ml)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。柱層析(ea/異己烷)產(chǎn)生1.38g(77％)呈白色固體的8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇。

8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯

向8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(1.38g,4.99mmol)在thf(24ml)中的攪拌溶液添加伯吉斯(burgess)試劑(2.38g,9.99mmol)。將混合物在50℃加熱3h。蒸發(fā)溶劑，并將反應(yīng)混合物在水(30ml)與dcm(50ml)之間分配。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供1.21g(93％)呈無色油狀物的8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1.21g,4.64mmol,93％收率)。

8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷

向8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1.208g,4.68mmol)在etoh(30ml)中的攪拌溶液添加鈀/碳(10％的johnsonandmatthey糊劑型39,200mg)，并將混合物在5bar下氫化4h。將混合物通過硅藻土過濾，并蒸發(fā)溶劑，提供1.18g(96％)8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。

4-(4-丙基苯基)環(huán)己酮

向8-(4-丙基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.12g,4.30mmol)在丙酮(6ml)和水(3ml)中的攪拌溶液添加tfa(4.5ml,58.4mmol)。在16h之后，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過柱層析(ea/異己烷)純化，提供產(chǎn)物和回收的原材料。將回收的原材料重新經(jīng)歷(re-submitted)上述反應(yīng)條件，并將產(chǎn)物合并，提供678mg(69％)4-(4-丙基苯基)環(huán)己酮。

4’-丙基-1,2,3,6-四氫-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基三氟甲磺酸酯

在-20℃，向二異丙胺(0.53ml,3.76mmol)在thf(15ml)中的攪拌溶液添加丁基鋰(1.5ml，2.5m己烷溶液，3.76mmol)。將混合物冷卻至-78℃，屆時緩慢添加4-(4-丙基苯基)環(huán)己酮(678mg,3.13mmol)在thf(15ml)中的溶液，隨后添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(1176mg,3.29mmol)。在1h之后，使混合物升溫至室溫。將混合物在nahco3(40ml)中淬滅，并用ea萃取(3x50ml)。將合并的有機萃取物經(jīng)mgso4干燥，并蒸發(fā)溶劑。柱層析(ea/異己烷)產(chǎn)生506mg(46％)4’-丙基-1,2,3,6-四氫-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基三氟甲磺酸酯。

4,4,5,5-四甲基-2-(4’-丙基-1,2,3,6-四氫-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷

向4’-丙基-1,2,3,6-四氫-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基三氟甲磺酸酯(506mg,1.452mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(369mg,1.452mmol)在二氧六環(huán)(8ml)中的攪拌溶液添加乙酸鉀(428mg,4.36mmol)。將混合物加熱至40℃并脫氣，然后用pdcl2(dppf)(21mg,0.029mmol)處理并加熱至90℃保持4h。使混合物冷卻，然后用水(20ml)稀釋，并用ea(4x20ml)萃取。將合并的有機萃取物經(jīng)mgso4干燥并蒸發(fā)溶劑。柱層析產(chǎn)生146mg(31％)4,4,5,5-四甲基-2-(4’-丙基-1,2,3,6-四氫-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。分子式：c21h31bo2。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.17–7.10(m,4h),6.76–6.57(m,1h),2.87–2.68(m,1h),2.61–2.54(m,2h),2.47–2.16(m,3h),1.96(ddd,j＝10.2,5.2,2.7hz,1h),1.77–1.60(m,3h),1.30–1.24(m,13h),0.96(t,j＝7.3hz,3h)。

從(s)-叔丁基3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸酯int-17，使用一般程序8，隨后使用一般程序10，利用4,4,5,5-四甲基-2-(4’-丙基-1,2,3,6-四氫-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物121。

從(s)-叔丁基3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸酯int-17，使用一般程序8，隨后使用一般程序10，利用2-(4’,4’-二甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷制備化合物122。

(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸(化合物123)

使用一般程序10制備：向(s)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸(6.13g,12.55mmol)和外消旋的4,4,5,5-四甲基-2-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(4.20g,13.81mmol)在二氧六環(huán)(100ml)中的攪拌溶液添加nahco3(3.16g,37.7mmol)在水(50ml)中的溶液。將該混合物升溫至40℃，然后脫氣，并用pdcl2dppf(0.276g,0.377mmol)處理。將混合物在溫和回流下加熱。在3h之后，使混合物冷卻，用水(100ml)和dcm(200ml)稀釋，然后用acoh酸化。分離各層，并用dcm(2x100ml)進一步萃取水層。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過柱層析(acoh/ea/thf/dcm/異己烷)純化。將產(chǎn)物用meoh再成漿，提供4.57g(62％)(s)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)-3-(4-(5-((1rs,1’r,4’rs)-4’-甲基-[1,1’-二(環(huán)己)]-3-烯-4-基)嘧啶-2-基)苯基)丙酸的非對映異構(gòu)體混合物。c35h43n3o3s的lcms-esi(m/z)計算值：585.3；無觀察到的m/z，tr＝11.12min(方法10)。手性分析(手性方法1)顯示出>95％的單峰。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.84(s,1h),8.91(s,2h),8.64(d,j＝8.3hz,1h),8.27(d,j＝8.3hz,2h),7.63(d,j＝3.9hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),6.92(d,j＝3.9hz,1h),6.44(s,1h),4.80–4.42(m,1h),3.25(dd,j＝13.9,4.5hz,1h),3.10(dd,j＝13.9,10.5hz,1h),2.55–2.51(m,2h),2.41–2.26(m,2h),2.00–1.92(m,2h),1.85–1.62(m,4h),1.39–1.28(m,11h),1.16–0.70(m,8h)。

依序使用一般程序8、7、4和步驟10中的4,4,5,5-四甲基-2-(4’-丙基-1,2,3,6-四氫-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷，從(s)-叔丁基3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)苯基)-2-(5-(叔丁基)噻吩-2-甲酰胺基)丙酸酯r-int-17制備化合物124。

使用一般程序18，從化合物76制備化合物125。

表1

代表性化合物

生物測定

測定程序

glp-1pam轉(zhuǎn)換camp測定：在固定濃度的化合物存在下，肽配體的劑量應(yīng)答。

表達glp-1r的cre-blacho-k1細胞系購自invitrogen。將細胞以5000個細胞/孔/20μl生長培養(yǎng)基(dmem-高葡萄糖,10％透析過的fbs,0.1mmneaa,25mmhepes,100u/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素,5μg/ml殺稻瘟菌素,600μg/ml潮霉素)接種至白色384孔平底板中，在37℃下于5％co2中孵育18h。用12μl測定緩沖液(hanks平衡鹽溶液,10mmhepes,0.1％bsa,ph7.4)代替生長培養(yǎng)基。在含有1.5mmibmx、12.5％dmso和50μm化合物的測定緩沖液中生成5×肽劑量應(yīng)答曲線(12-點)。肽配體為glp-1(9-36)。添加5×肽劑量應(yīng)答以及化合物混合物(3μl)，并在37℃孵育細胞30min。使用discoverxhithuntercamp試劑盒根據(jù)制造商的說明書進行camp的直接檢測，使用spectramaxm5讀板儀讀取發(fā)光。通過非線性回歸分析發(fā)光，以確定ec50和emax。包括glp-1(7-36)劑量應(yīng)答以確定最大效力。

ec20glp-1(9-36)pamcamp測定：在固定濃度的glp-1(9-36)存在下，化合物的劑量應(yīng)答。

將在生長培養(yǎng)基(dmem-高葡萄糖,10％透析過的fbs,0.1mmneaa,25mmhepes,100u/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素,5μg/ml殺稻瘟菌素,600μg/ml潮霉素)中培養(yǎng)的glp-1rcre-blacho-k1細胞用胰蛋白酶處理，并以5000個細胞/孔，懸浮置于白色384孔平底板中的12μl測定緩沖液中(hanks平衡鹽溶液,10mmhepes,0.1％bsa,ph7.4)。在含有1.5mmibmx、4％dmso的測定緩沖液中生成5×化合物劑量應(yīng)答曲線(12-點)。將glp-1(9-36)在含有1.5mmibmx和4％dmso的測定緩沖液中稀釋至4.2μm。添加5×化合物劑量應(yīng)答(3μl)，隨后添加0.5μlglp-1(9-36)，并在37℃孵育細胞30min。使用discoverxhithuntercamp試劑盒根據(jù)制造商的說明書進行camp的直接檢測，使用spectramaxm5讀板儀讀取發(fā)光。使用camp標(biāo)準(zhǔn)曲線將發(fā)光轉(zhuǎn)化為總camp，并通過非線性回歸分析數(shù)據(jù)以確定ec50和emax。

肽序列

glp-1(7-36)：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr-nh2。glp-1(9-36)：egtftsdvssylegqaakefiawlvkgr-nh2。glp-1(7-36)購自genscript。glp-1(9-36)購自biopeptideco.,inc。

glp-1活性

代表性glp-1調(diào)節(jié)劑的活性數(shù)據(jù)顯示在表2中。ec20glp-1(9-36)pam活性范圍如下表示：+表示活性<0.5μm，++表示活性為0.5至2.5μm，+++表示活性為2.5至5μm，以及++++表示活性為5至10μm。

表2

glp-1活性

可以將上述各種實施方案進行組合以提供其他實施方案。將本說明書引用的和/或申請數(shù)據(jù)單中列出的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、國外專利、國外專利申請和非專利出版物通過引用以其整體并入本文。若必要，則可采用各種專利、申請和出版物的概念修改實施方案的各方面從而提供其他實施方案?？梢愿鶕?jù)上述詳細描述對實施方案進行這些和其他改變。通常，在所附權(quán)利要求中，使用的術(shù)語不應(yīng)解釋為將權(quán)利要求限制在本說明書和權(quán)利要求中公開的具體實施方案中，但應(yīng)解釋為包括所有可能的實施方案連同這類權(quán)利要求所包含的等同物的所有范圍。因此，權(quán)利要求不受本公開的限制。